CHRNG

acetylcholine gamma muscle receptor subunit
acetylcholine receptor subunit gamma
acetylcholine receptor, muscle, gamma subunit
ACHG_HUMAN
ACHRG
cholinergic gamma nicotinic receptor
cholinergic receptor, nicotinic gamma
cholinergic receptor, nicotinic, gamma
cholinergic receptor, nicotinic, gamma (muscle)
cholinergic receptor, nicotinic, gamma polypeptide

CHRNG遺伝子は、アセチルコリン受容体（AChR）のγ（ガンマ）サブユニットをコードしています。AChRは、骨格筋細胞の膜上に存在し、神経細胞から筋肉細胞へのシグナル伝達に重要な役割を担っており、これによって運動が可能となります。AChRタンパク質は、α、β、γ（胎児期のみ）、δ、およびε（成体期）という5つの異なるサブユニットから構成されており、それぞれが異なる遺伝子によってコードされています。

これらのサブユニットは、細胞内の小胞体というタンパク質のプロセシングと輸送を担う細胞構造体でAChRタンパク質に組み立てられ、その後細胞膜へと輸送されます。γサブユニットを含むAChRは胎児期に特有であり、妊娠約33週目にγサブユニットがCHRNE遺伝子によってコードされるεサブユニットに置き換わることで、成体のAChRが形成されます。この置き換えは、神経筋接合部の成熟と機能の変化に伴うもので、成体期の筋肉の適切な機能にはεサブユニットを含むAChRが必要です。

この過程は、神経筋接合部の発達と成熟において重要な役割を果たし、遺伝子の発現の変化が筋肉の応答性の変化に直接関連しています。したがって、CHRNG遺伝子およびCHRNE遺伝子の研究は、神経筋疾患の理解や治療法の開発において重要な意味を持ちます。

哺乳類の骨格筋細胞には、アセチルコリン受容体（AChR）の2種類が存在します。成熟型AChRは神経支配された成体の筋肉で主に見られ、胚性型AChRは胎児期の筋肉や脱神経された筋肉に存在します。これらのAChRは、5つのサブユニットからなる糖タンパク質複合体で、その構成において胚性型と成熟型の主な違いはγサブユニットとεサブユニットの存在にあります。

胚性型AChRはγサブユニットを含みますが、成熟型AChRではこのγサブユニットがεサブユニットに置き換わります。このεサブユニットは、成熟型AChRに特有のアイソフォームで、神経筋接合部の成熟と機能の変化に伴って出現します。この切り替えは、ARIA（アセチルコリン受容体誘導活性）によって媒介されることが知られています。ARIAは、神経成長因子の一種であり、神経筋接合部の発達において重要な役割を果たします。

この切り替えプロセスは、神経筋接合部の正常な発達と機能維持に必須であり、AChRの胚性型から成熟型への移行は、筋肉の応答性の変化を反映しています。したがって、AChRの研究は、神経筋疾患の診断や治療において重要な基盤となります。CHRNA1遺伝子（100690）についての詳細な背景情報も、AChRの理解において重要です。

Escobar syndrome　エスコバル症候群（翼状片症候群） 265000 AR　3　

Multiple pterygium syndrome, lethal type　致死型多発性翼状片症候群 253290 AR　3　

Michalkらによる2008年の研究は、マウス胚におけるアセチルコリン受容体（AChR）サブユニットと受容体関連タンパク質の発現パターンを詳細に解析しました。この研究では、AChRのサブユニットであるChrna1、Chrnb1、Chrnd、Chrng、および受容体関連タンパク質Rapsnの発現を、筋肉の発達前および発達中の様々な時期（胚発生日E10.5、E11.5、E12.5、E14.5）にわたって追跡しました。加えて、筋発達が進んだ四肢切片（E15.5）での発現も調査しました。

研究の結果、これらのAChRサブユニットとRapsnは、筋肉の発達が始まる前の非常に早い時期（E10.5）から体節で発現していることが示されました。E11.5になると、これらのタンパク質の発現は発達中の上肢で始まり、E12.5ではさらに発達中の筋肉塊へと進行します。E14.5においては、発現は体幹、頚部、四肢、横隔膜にわたる筋原線維に対応する領域で見られました。特に、皮下筋層だけでなく、胸筋組織の頸部リンパ嚢付近での強い発現が検出されました。

この研究は、AChRサブユニットとRapsnの発現が、マウス胚における筋肉の発達の非常に早い段階から始まり、筋肉の発達と共に特定の領域へと進行することを明らかにしました。これらの知見は、神経筋接合部の発達過程におけるAChRの役割と、筋肉発達におけるその時空間的な調節に関する重要な洞察を提供します。

ガンマサブユニット（CHRNG）およびデルタサブユニット（CHRND）の遺伝子のマッピングに関する研究は、これらの遺伝子が遺伝的に連鎖しており、染色体2q上に位置している可能性を示しています。

ガンマサブユニットのマッピング
研究者: Shibaharaら(1985), Cohen-Haguenauerら(1989)
遺伝子: CHRNG
位置: ヒトの染色体2q32-qter
方法: マウスcDNAを用いたヒトとネズミの体細胞ハイブリッドのマッピング、染色体転座t(X;2)(p22;q32.1)の使用
デルタサブユニットのマッピング
研究者: Shibaharaら(1985)
遺伝子: CHRND
位置: 染色体2q上、ガンマサブユニット（CHRNG）との密接な連鎖が示唆される
マウスモデルのマッピング
研究者: Schurrら(1990)
遺伝子: Acrg（ガンマサブユニット相当）
位置: マウス1番染色体の近位にVil、遠位にCol6a3の間
これらのマッピング研究は、アセチルコリン受容体サブユニットの遺伝子が密接に連鎖していること、および特定の染色体領域に位置していることを示しています。ヒトでは染色体2qに、マウスでは1番染色体にガンマおよびデルタサブユニットがマッピングされています。これらの情報は、アセチルコリン受容体の構造と機能の解明、および関連する遺伝的疾患の研究に重要な基礎を提供します。

一過性の新生児重症筋無力症は、重症筋無力症の母親から生まれた乳児の約20%に見られ、症状は出生後数時間以内に現れ、2～3週間後に消失する。この状態の重症度は軽度の筋緊張低下から補助人工呼吸が必要な呼吸困難まで多様で、まれに多発性関節拘縮、水腫、胎動減少などの出生前発症を伴うことがある。新生児の重症筋無力症発生と抗AChR抗体の高値との間には明確な相関があり、特にガンマサブユニットを含むAChRの胚型に対する自己抗体が病因において重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。しかし、最も重篤な胎生期傷害を伴った症例では、抗成人型AChR抗体に対する抗胚型AChR抗体の比率は高くなかったことから、この疾患の病態メカニズムは複雑であることが示されている。

分子遺伝学に関して、Hoffmannら（2006年）とMorganら（2006年）は、CHRNG遺伝子の変異が、Escobar症候群（EVMPS; 265000）および致死型多発性翼状片症候群（LMPS; 253290）を引き起こすことを示しました。これらは、過剰な翼状片（pterygia）、先天性拘縮（arthrogryposis）、側彎を特徴とする常染色体劣性遺伝の先天性多発性翼状片症候群です。先天性拘縮は、胎児運動の低下によって引き起こされる可能性があります。CHRNG遺伝子はアセチルコリン受容体（AChR）のγサブユニットをコードしており、妊娠33週目までに発現し、その後εサブユニットに置き換わり、成体AChRが形成されます。胎児期のAChRは、筋肉と軸索の一次的な出会いの確立に役立ちます。ガンマサブユニットは、神経筋シグナル伝達だけでなく、神経筋器官の形成にも重要です。

Vogtら（2012年）は、非致死性および致死性多発性翼状片症候群の家系において、CHRNG変異を同定しました。変異はコードエクソンの直接塩基配列決定により発見され、CHRNG変異を有する患者の大部分（87.5%）は翼状片を有しており、中枢神経系の異常は認められませんでした。変異のスペクトルはEVMPSとLMPSの血統で類似しており、同じCHRNG変異を持つ異なる家系で両方の表現型が観察されました。

Carrera-Garciaら（2019年）は、Escobar変種の多発性翼状片症候群の患者を報告し、遺伝的変異を分析しました。彼らが同定した変異は以前に報告されたものであり、最も多くみられた変異はc.459dupAとR239Cでした。変異はタンパク質の細胞外ドメインに位置することが最も多く、表現型の重症度とは相関しないようでした。

これらの研究は、CHRNG遺伝子の変異が多発性翼状片症候群の発症に重要な役割を果たしていることを示しており、遺伝子変異の特定が診断と治療戦略の策定に役立つ可能性を示唆しています。

アレリック症候群（9例）：Clinvarはこちら

.0001 エスコバール症候群
CHRNG, GLN18TER
Rajabら(2005)により報告されたエスコバール症候群(EVMPS; 265000)の家系の罹患者において、Hoffmannら(2006)はCHRNG遺伝子のエクソン1のヌクレオチド13にCからTへの転移を検出し、ガンマAChRサブユニットのコドン18(Q18X)にglnからterへの置換を引き起こした。

.0002 エスコバール症候群
多発性翼状片症候群、致死型、含む
CHRNG, ARG217CYS
Hoffmannら(2006)は、レバノンおよびトルコの血縁関係のない2家系のエスコバル症候群(EVMPS; 265000)および致死型多発性翼状片症候群(LMPS; 253290)の罹患者において、CHRNG遺伝子のエクソン7に715C-T転移のホモ接合性を見いだした。レバノン人家族では、1人は生後13日で死亡したが、もう1人は7歳で生存していた。トルコ人家族の罹患者は死産であった。各家族に流産の家族歴があった。

Carrera-Garciaら（2019）によりレビューされたEVMPS患者64人（新たに同定された患者7人と既報の患者57人を含む）のうち、2番目に多く同定された変異はR217Cであり、トルコ、レバノン、スペイン、中国の患者7人に認められた。

.0003 エスコバル症候群
Chrng、9-bp重複
Hoffmannら(2006)は、エスコバール症候群(EVMPS; 265000)を発症したドイツの非血縁者家族における2人の罹患した兄弟姉妹において、CHRNG遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合性を同定した。すなわち、エクソン4における9bpの重複(300dup9)により3アミノ酸の重複(78dup3)が生じ、1408C-T転移によりarg448からterへの置換(R448X; 100730.0004)が生じた。

.0004 エスコバル症候群
Chrng、arg448ter
Hoffmannら(2006)がエスコバール症候群(265000)の2兄妹に複合ヘテロ接合状態で発見したCHRNG遺伝子のarg448-to-ter(R448X)変異については、100730.0003を参照。

.0005 エスコバル症候群
多発性翼状片症候群、致死型、含む
CHRNG, 320T-G, VAL107GLY
エスコバル症候群(EVMPS; 265000)と多発性翼状片症候群の致死型(LMPS; 253290)の両方を持つアラブ人の大家族において、Morganら(2006)はCHRNG遺伝子の320T-G(val107→gly, V107G)というホモ接合性のミスセンス変異を検出した。val107残基は他の6種のCHRNGタンパク質に保存されている。

.0006 エスコバル症候群
CHRNG, ARG46TER
2人の姉妹がEscobar variant of multiple pterygium syndrome (EVMPS; 265000)に罹患していたパキスタンの血族において、Morganら(2006)はCHRNG遺伝子にホモ接合性の136C-T転移を見いだし、arg46からterへの置換(R46X)をもたらした。

.0007 致死型多発性翼状片症候群
エスコバール症候群を含む
CHRNG, 2-bp 欠失, 753ct
Morganら(2006)は、両親の血縁関係にあるトルコ人家族において、致死型の多発性翼状片症候群(LMPS; 253290)がCHRNG遺伝子のエクソン7における欠失変異、753_754delCT(Pro251ProfsTer46)によって引き起こされることを証明した。

Seoら(2015)によるEscobar症候群(EVMPS; 265000)患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったCHRNG遺伝子の2bp欠失については、100730.0009を参照。

.0008 致死型多発性翼状片症候群
エスコバール症候群、含む
chrng、1-bp dup、459a
Vogtら（2012）は、致死性多発性翼状片症候群（LMPS；253290）および非致死性エスコバール症候群（EVMPS；265000）の非血縁3家系の罹患者において、CHRNG遺伝子のエクソン5における1-bp重複（459dupA）を同定した。4家系はこの変異をホモ接合で有していたが、2家系は別のCHRNG変異との複合ヘテロ接合で有していた。3家族のハプロタイプ解析では、共通のハプロタイプはみられず、これは変異のホットスポットであることを示唆している。

Carrera-Garciaら（2019）がレビューしたEVMPS患者64人（新たに同定された患者7人と既報の患者57人を含む）のうち、最も多く同定された変異はc.459depAで、フレームシフトと早期終止（Val154SerfsTer24）をもたらし、北米、欧州、マグレブ出身の患者8人に認められた。

.0009 エスコバル症候群
Chrng、Pro143Arg
エスコバール症候群（EVMPS; 265000）の韓国人2家系の患者3人において、Seoら（2015）はCHRNG遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：細胞外ドメインの高度に保存された残基でpro143-arg（P143R）置換をもたらすC-to-G転位と、第2膜貫通ドメインの後でフレームシフトと早期終結（Pro251fsTer45; 100730.0007）をもたらす2bp欠失である。この変異は全ゲノム塩基配列決定により発見され、サンガー塩基配列決定により確認されたが、DNAが得られた家族のうち1家族でこの疾患と分離し、1000 Genomes ProjectやExome Variant Serverデータベースでは発見されなかった。P143R変異体は、韓国人対照群では対立遺伝子頻度0.1％（対立遺伝子1,142個に1個）で認められた。この変異体の機能研究は行われなかった。

www.omim.org/entry/100730