CHRNA4

Acetylcholine receptor, neuronal nicotonic, alpha-4 subunit
ACHA4_HUMAN
BFNC
Cholinergic receptor, neuronal nicotinic, alpha polypeptide 4
cholinergic receptor, nicotinic alpha 4
cholinergic receptor, nicotinic, alpha 4
cholinergic receptor, nicotinic, alpha 4 (neuronal)
cholinergic receptor, nicotinic, alpha 4 subunit
cholinergic receptor, nicotinic, alpha polypeptide 4
EBN
EBN1
FLJ95812
NACHR
NACHRA4
NACRA4
neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha-4 subunit

CHRNA4遺伝子は、脳や他の組織において重要な役割を果たす神経性ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）のα4サブユニットをコードする遺伝子です。これらの受容体は、脳内で広く分布しており、ニューロン間の化学シグナル伝達に不可欠なイオンチャネルとして機能します。nAChRは、アセチルコリンという神経伝達物質、またはタバコに含まれるニコチンによって活性化されると、イオンチャネルが開き、カルシウム、ナトリウム、カリウムなどのイオンが細胞膜を通過できるようになります。このプロセスは、神経細胞の興奮状態を変化させ、さまざまな神経伝達経路を調節することによって、脳の様々な機能を支配しています。

特に、脳内で最も一般的なnAChRタンパク質は、2つのα4サブユニットと3つのβ2サブユニットから構成されています。この特定のサブユニットの組み合わせは、nAChRタンパク質の特性を決定し、それがどのように機能するか、どのような影響を脳に与えるかを定義します。CHRNA4遺伝子によってコードされるα4サブユニットは、これらの受容体の機能と薬理学的特性において中心的な役割を果たします。

nAChRチャネルは、睡眠と覚醒のサイクル、疲労感、不安、注意集中能力、痛覚、そして記憶形成といった幅広い脳機能に関与しています。これらのチャネルは出生前の段階から活性化しており、脳の初期発達においても重要な役割を果たしていることが示唆されています。そのため、nAChRチャネルの活性や機能を調節する薬剤は、禁煙補助から統合失調症、アルツハイマー病、疼痛など、様々な症状や疾患の治療において有望な研究対象となっています。

CHRNA4遺伝子の変異は、これらの受容体の機能異常につながり、睡眠障害、認知障害、依存症などの神経精神医学的疾患のリスクを高める可能性があります。したがって、CHRNA4遺伝子とそれがコードするα4サブユニットの研究は、これらの疾患の理解を深め、新たな治療法の開発につながる可能性を秘めています。

ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、神経伝達物質であるアセチルコリンによって活性化されるリガンドゲート型イオンチャネルのスーパーファミリーに属しています。これらの受容体は、中枢神経系と末梢神経系の両方で見られ、神経伝達の高速なシグナル伝達に重要な役割を果たしています。

nAChRは、α（アルファ）、β（ベータ）、γ（ガンマ）、δ（デルタ）、およびε（イプシロン）などの異なるサブユニットから構成されるヘテロペンタマー、すなわち5つのサブユニットからなる複合体で構成されています。これらのサブユニットは、特定の構成によって受容体の特性、アセチルコリンに対する感受性、イオンの選択性などが決定されます。例えば、筋肉型nAChRはα1、β1、γ（またはε）、およびδサブユニットから構成され、神経型nAChRはさまざまなαサブユニットとβサブユニットの組み合わせから構成されます。

nAChRの活性化によってチャネルが開くと、ナトリウムイオン（Na+）が細胞内に流入し、カリウムイオン（K+）が細胞外に流出することで細胞膜の脱分極が起こります。この脱分極によって、筋肉の収縮や神経細胞の興奮などの生理的応答が引き起こされます。

nAChRは、ニコチンやミュスカリンなどの外因性物質にも反応し、これらの物質がアセチルコリンのアゴニスト（受容体を活性化する物質）またはアンタゴニスト（受容体の活性を阻害する物質）として機能することがあります。この特性により、nAChRは多くの薬理学的研究の対象となっており、たばこ依存症の治療やアルツハイマー病などの神経変性疾患の潜在的な治療標的として注目されています。

ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、神経伝達物質であるアセチルコリンによって活性化されるリガンドゲート型イオンチャネルの重要なクラスを形成しています。nAChRは中枢神経系および末梢神経系において重要な役割を果たし、シナプスでの高速なシグナル伝達に寄与しています。

nAChRの構造
nAChRは5つのサブユニットが集まって形成されるペンタメリック（5量体）構造をしています。これらのサブユニットは相同性があり、リガンド結合部位を形成し、イオンチャネルの開閉を調節します。サブユニットの組み合わせによって、nAChRの特性が異なり、筋肉型と神経型のnAChRが存在します。

筋肉型nAChR: 主に骨格筋の神経筋接合部に存在し、運動神経からのシグナルを筋収縮に変換します。筋肉型nAChRはα1サブユニットを含みます。

神経型nAChR: 中枢および末梢神経系に広く分布しており、様々な神経伝達機能に関与しています。神経型nAChRには複数のサブタイプがあり、サブユニットの異なる組み合わせによって形成されます。

サブユニットの分類
αサブユニット: アセチルコリン結合部位を持ち、隣接する一対のシステイン残基を特徴とします。このシステイン対は、アセチルコリンの結合および受容体の活性化に重要な役割を果たします。

βサブユニット: αサブユニットと共にnAChRを形成しますが、アセチルコリン結合部位を持たないものがβサブユニットとして分類されます。

構造的特徴
Elliottらによると、nAChRのサブユニットは以下の構造的特徴を持ちます。

保存されたN-末端細胞外ドメイン: リガンド結合部位を含みます。
3つの保存された膜貫通ドメイン: イオンチャネルの一部を形成し、イオンの透過性を調節します。
可変細胞質ループ: サブユニット間で異なり、受容体の細胞内調節に関与する可能性があります。
4番目の保存された膜貫通ドメイン: イオンチャネルの構造に貢献します。
短いC-末端細胞外領域: 受容体の細胞外側での機能や細胞間相互作用に関与する可能性があります。
nAChRの研究は、ニコチン依存症、アルツハイマー病、その他の神経系疾患の理解と治療に役立つ可能性があります。これらの受容体の詳細な構造と機能の解明は、新たな薬剤の開発や神経伝達の調節メカニズムの理解に貢献するでしょう。

{Nicotine addiction, susceptibility to} 　ニコチン依存症感受性　188890 3　

Epilepsy, nocturnal frontal lobe, 1 　夜間前頭葉てんかん1　　600513 AD　 3

Monteggiaら（1995）による研究は、α-4神経細胞ニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットの全長cDNA配列のクローニングに成功しました。この研究で得られたアミノ酸配列は、ラットでの配列と89%の類似性を持っていることが明らかにされ、配列の大部分の違いが細胞質ドメインに集中していることが示されました。この発見は、種間でのこの受容体サブユニットの高い保存性を示しており、その機能的重要性を強調しています。

続いて、Elliottら（1996）によってもα-4遺伝子のクローニングが行われました。これらの研究は、ニコチン性アセチルコリン受容体のα-4サブユニットの遺伝的および分子生物学的基盤を解明する上での重要な進歩を示しています。これらの受容体サブユニットの正確な配列と構造の理解は、受容体の機能的役割を深く理解するための基礎を提供し、ニコチン依存症、神経疾患、および認知機能障害など、様々な状態の研究に応用される可能性があります。

このように、クローニングと遺伝子の発現解析を通じて、科学者たちはニコチン性アセチルコリン受容体の個々のサブユニットがどのように神経系の機能に寄与しているか、またこれらがどのように様々な薬理学的エージェントに反応するかについての洞察を得ることができます。これらの知見は、神経科学と薬理学の分野における新たな治療法の開発に貢献することが期待されています。

Steinleinら（1996）は、CHRNA4遺伝子が約17kbのゲノムDNA上に6つのエクソンから成り立っていると報告しています。

以下の研究は、ヒト神経細胞ニコチン性アセチルコリン受容体のα4サブユニット（CHRNA4）遺伝子の染色体上の正確な位置をマッピングすることに成功しました。CHRNA4遺伝子は、シナプスでの高速シグナル伝達に重要な役割を果たすリガンドゲート型イオンチャネル、特にニコチン性アセチルコリン受容体の構成要素です。

研究の主要な発見:
ヒト20番染色体へのマッピング: Anand and Lindstrom (1992)およびPilzら（1992）による研究では、体細胞ハイブリッドDNAのゲノムサザンブロット解析を通じて、CHRNA4遺伝子がヒトの20番染色体に位置していることが明らかにされました。これは、ハムスターとヒト、ヒトとネズミの体細胞ハイブリッドを用いた解析によるものです。

マウス2番染色体への対応: 対応する遺伝子はマウスでは2番染色体に位置しています。これは、Bessisら（1990）による研究で明らかにされました。

蛍光in situハイブリダイゼーションによる精密マッピング: Steinleinら（1994）による蛍光in situハイブリダイゼーション解析により、CHRNA4が染色体20q13.2-q13.3上に、D20S24とD20S20の間に位置していることが特定されました。この2つのマーカーは約160kb離れています。

EBN1とEEGV1への関連性の示唆: Steinleinらの研究は、CHRNA4の位置が良性新生児家族性けいれん（EBN1）または脳波変動パターン1（EEGV1）の候補遺伝子である可能性を示唆しています。これは、CHRNA4遺伝子の変異がこれらの神経系疾患の発症に関与していることを意味する可能性があります。

結論:
CHRNA4遺伝子のマッピングは、ニコチン性アセチルコリン受容体の機能と、それが関与する神経系疾患についての理解を深める上で重要な一歩です。特に、この遺伝子が関与する可能性がある神経系疾患の研究において、この情報は価値があります。これらの発見は、将来の研究でのさらなる解析や治療戦略の開発に向けた基盤を提供します。

Xiuら（2009）は、脳アセチルコリン受容体α-4（CHRNA4）-β-2（CHRNB2）において、ニコチンに対する高い親和性が受容体の特定の芳香族アミノ酸TrpBに対する強い陽イオン-π相互作用の結果であることを示しました。この相互作用の欠如が筋肉型アセチルコリン受容体におけるニコチンに対する低親和性の主な原因であり、神経型レセプターでは筋肉型に比べてニコチンからTrpBへの水素結合が増強されていることを発見しました。Walshら（2018）は、クライオ電子顕微鏡を用いて、α-4-β-2ニコチン性アセチルコリン受容体の2つの異なる化学量論の構造を明らかにし、サブユニット集合の原理と受容体の特徴的な生物物理学的・薬理学的特性の構造的基盤を解明しました。

Monteggiaら（1995）の研究では、α-4とβ-2（CHRNB2）の神経性ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）サブユニットがHEK293細胞にトランスフェクションされた際に、シトシンに対して予想される高い親和性を持つ結合部位が形成されることが見出されました。これは、これらのサブユニットが組み合わさることで、特定のリガンドに高い特異性を持つ受容体の形成に寄与することを示しています。

Elliottら（1996）の研究では、ヒトα-4サブユニットが、ヒトβ-2またはβ-4（CHRNB4）サブユニットと組み合わされてXenopus卵母細胞で発現されると、機能的なレセプターが形成されることが示されました。これにより、α-4サブユニットが他のβサブユニットと相互作用し、多様な機能を持つニコチン受容体の形成に重要な役割を果たすことが明らかになりました。

Champtiauxら（2003）によるマウス線条体抽出物の免疫沈降分析は、3つの主要なタイプのヘテロマーnAChR（α-4/β-2、α-6/β-2、α-4/α-6/β-2）を同定しました。特にα-6/β-2nAChRはドーパミン神経終末に存在し、α-コノトキシンMIIによる阻害の直接的な標的であることが示されました。α-6/β-2およびα-4/β-2 nAChRの組み合わせは、ニコチン投与による神経末端でのドーパミン放出を内因性コリン作動性によって調節することが示されました。また、α4/β2nAChRはドーパミンニューロンソーマ上のnAChRの大部分を占め、ニコチンによる強化効果に寄与していることが示唆されました。

これらの研究結果は、nAChRサブユニットの組み合わせがニコチン受容体の機能的特性を決定し、神経伝達物質の放出、特にドーパミン系において重要な役割を果たしていることを示しています。これは、ニコチン依存症やその他の神経系疾患の理解と治療において重要な意味を持ちます。

夜間前頭葉てんかん1

Steinleinらの1995年の研究は、常染色体優性夜間前頭葉てんかん1（ENFL1; 600513）とニコチン性アセチルコリン受容体α4サブユニット（CHRNA4）遺伝子の関連性に光を当てました。この研究で特定されたミスセンス変異S252Fは、CHRNA4遺伝子の機能に影響を与え、夜間前頭葉てんかんの発症に関与することが示されました。

夜間前頭葉てんかんとは
夜間前頭葉てんかんは、主に睡眠中に発作が発生する特徴的なてんかんの一形態です。発作は通常短く、しばしば夜間に繰り返し発生します。この状態は遺伝的要因によって影響を受けることが知られており、特定の家族内で世代を超えて発症することがあります。

CHRNA4遺伝子との関連
CHRNA4遺伝子は、ニコチン性アセチルコリン受容体のα4サブユニットをコードしており、これは神経系におけるシナプス伝達において重要な役割を果たします。Steinleinらの研究は、この遺伝子の特定のミスセンス変異が夜間前頭葉てんかんの発症に直接的に関連していることを示しました。

分子遺伝学的発見の意義
夜間前頭葉てんかんの原因: CHRNA4遺伝子の変異が特定されたことで、夜間前頭葉てんかんの分子的基盤に関する重要な洞察が得られました。これにより、疾患の診断、予防、および治療戦略の開発に向けた新たな道が開かれました。
遺伝子発現の役割: CHRNA4が前頭皮質の全層で発現していることは、この遺伝子が脳の特定領域での機能的重要性を強調しています。夜間前頭葉てんかんの病態生理において中心的な役割を果たしている可能性があります。
疾患の多様性: CHRNA4遺伝子の変異が夜間前頭葉てんかんの症例の一部にしか見られないことから、この病態には他の遺伝子変異や環境要因も関与している可能性が示唆されます。これは、てんかんの複雑さと多様性を反映しています。
結論
Steinleinらによる研究は、夜間前頭葉てんかんと特定の遺伝子変異の関連を明らかにすることで、神経科学と遺伝学の分野における重要な貢献をしました。この発見は、てんかんの理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた基盤を築くものです。

他の疾患との関連

ニコチン中毒は、タバコ使用の主な原因であり、ニコチンの感知に関与する遺伝子、特にCHRNA4（α4サブユニットをコードする遺伝子）とCHRNB2（β2サブユニットをコードする遺伝子）は、ニコチン依存症の脆弱性に対する重要な候補です。Fengら（2004）の研究では、ニコチン依存症との関連でCHRNA4とCHRNB2遺伝子の複数の一塩基多型（SNP）が検討され、CHRNA4遺伝子のエクソン5に位置する2つのSNPがニコチン依存症に対する予防効果と有意に関連していることが明らかにされました。さらに、特定のCHRNA4ハプロタイプがニコチン中毒への予防効果と有意に関連していることが示されました。

Liら（2005）の研究では、ヨーロッパ系アメリカ人とアフリカ系アメリカ人の家族を対象にCHRNA4内の6つのSNPをニコチン依存症（ND）との関連で解析しました。この研究では、特定のSNPがニコチン依存症のスコアや喫煙量と有意に関連しており、特にアフリカ系アメリカ人女性のサンプルでは、特定のハプロタイプがニコチン依存症と有意な関連を持つことがボンフェローニ補正後に示されました。

これらの研究結果は、ニコチン依存症の発症においてCHRNA4遺伝子が重要な役割を果たしていることを示しています。さらに、これらの遺伝子の変異がニコチン中毒のリスクや保護効果にどのように影響を及ぼすかを理解することは、依存症の予防や治療戦略の開発に貢献する可能性があります。また、CHRNA4遺伝子の変異が心理学的特性、特に危害回避とも関連している可能性があり、これはニコチン依存症の行動的側面や治療への応答に影響を与えるかもしれません。これらの遺伝子の研究は、ニコチン依存症の理解を深めるだけでなく、依存症に対するより効果的な介入方法の開発につながることが期待されます。

良性家族性新生児てんかん発作1（BFNS1; 121200）は、新生児期に特異的なてんかん発作を示す遺伝性疾患であり、多くの場合、生後数か月以内に自然に消失します。この状態は、KCNQ2遺伝子（602235）の変異によって引き起こされることが知られています。KCNQ2遺伝子は、神経細胞の興奮性を調節するカリウムチャネルのサブユニットをコードしており、この遺伝子の変異は神経細胞の過剰な興奮を引き起こし、てんかん発作を誘発します。

Singhら（1998）による研究では、KCNQ2遺伝子の変異がBFNS1の原因であることが示されました。この発見は、良性家族性新生児てんかん発作の分子基盤を理解する上で重要な一歩となりました。また、てんかん発作の治療や管理において、遺伝的要因を考慮することの重要性を浮き彫りにしました。

CHRNA4遺伝子は、ニコチン受容体のα4サブユニットをコードする遺伝子であり、主に中枢神経系で発現しています。この遺伝子の変異は、特定の種類のてんかんやニコチン依存症と関連していることが示されています。Beckらによる研究では、CHRNA4遺伝子に推定される変異が示されましたが、この文脈では具体的な研究結果や詳細については触れられていません。

KCNQ2遺伝子の変異によるBFNS1の発見は、遺伝性てんかん発作の原因を特定し、将来的にはより効果的な治療法の開発につながる可能性があります。また、てんかん発作の原因となる遺伝子の理解を深めることで、疾患の早期診断や個別化医療への道が開かれることが期待されます。

Marubioら（1999）による研究は、神経細胞ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）のα-4サブユニットとβ-2サブユニットの役割を探るために、特定のサブユニットを欠損させたマウスモデルを用いました。これらのモデルを使用して、ニコチンによる抗侵害受容作用におけるこれらのサブユニットの重要性を実証し、ニコチン応答性の神経回路に新たな光を当てました。

Yangら（2003）の研究では、てんかん発作の遺伝的背景を探るために、突然変異マウスを用いたスクリーニングが行われました。彼らは、特定の遺伝子欠損がてんかん発作の感受性を高めることを発見し、これがてんかんの新たな治療標的を提供する可能性があります。

Tapperら（2004）の研究では、α-4ニコチン性サブユニットに特定の変異を導入したマウスモデルを通じて、ニコチン依存の分子メカニズムが明らかにされました。この研究は、ニコチンによる報酬、耐性、および感作の神経生物学的基盤を理解する上で重要なステップです。

Klaassenら（2006）による研究は、夜間前頭葉てんかん（ADNFLE）のモデルとして、特定のChrna4遺伝子変異を持つマウスを用いました。この研究は、てんかん発作のメカニズムと、ニコチンがこれにどのように影響を及ぼすかについての理解を深めるものです。

これらの研究は、特定の遺伝子変異が神経系の機能にどのように影響を与えるか、そしてこれがニコチン依存、疼痛応答、およびてんかん発作の発生にどのように関与するかについての貴重な洞察を提供しています。動物モデルは、これらの複雑な神経生物学的プロセスを解明するための強力なツールであり、将来の治療戦略の開発に向けた基礎を築いています。

ALLELIC VARIANTS ( 6 つの選択された例)：Clinvarはこちら

.0001 データベースから削除

.0002 1型夜間前頭葉てんかん
Chrna4、SER252PHE
Phillipsら(1995)により報告された常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ENFL1; 600513)を持つオーストラリアの大血統の罹患者において、Steinleinら(1995)は一本鎖立体構造解析を用いてCHRNA4遺伝子のエクソン5におけるC-to-T転移を同定し、その結果、膜貫通ドメイン2(M2)の6番目のアミノ酸位置にSER248-to-Phe(SER248PHE)置換が生じ、レセプター機能が低下した。番号付けはTorpedo californica Chrna4の配列に基づいている。Saenzら(1999)は、ヒトの配列のコドン252がTorpedoのコドン248と相同であることに注目し、この変異をser252 to phe (S252F)と呼んだ。

Formanら(1996)は、このCHRNA4変異に伴うてんかん発症の別の機序を示唆した。Formanら(1995)に述べられているマウスの筋肉α1ニコチン受容体(100690)の研究から、Formanら(1996)は、CHRNA4の変異が受容体の過活動を引き起こし、それがてんかん活動につながるのではないかと推測した。

Saenzら(1999)は、夜間前頭葉てんかんを有するスペインの大家族の11人の罹患者において、S252F変異を同定した。Saenzら(1999)は、臨床的特徴がSteinleinら(1995)が報告したものと類似していることを指摘した。この同じ残基がS252L変異（118504.0004）で影響を受けている。

Fediら（2008）は、PETスキャンを用いて、常染色体優性夜間前頭葉てんかんとS252L変異を有する12人の対照群と比較して、線条体D1受容体（DRD1；126449）の結合が、特に右側被蓋において低下していることを観察した。D1受容体結合の減少は、ドーパミンの細胞外レベルの上昇による受容体のダウンレギュレーションを表していると推測された。ドパミン放出の増加は、nAChRがドパミン放出を制御していることから、変異型CHRNA4サブユニットを持つnAChRの機能獲得に起因すると考えられる。

.0003 てんかん、夜間前頭葉、1型
ChrNA4、3-bp ins、776gct
常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ENFL1; 600513)のノルウェー人家族において、Steinleinら(1997)は、M2ドメインのC末端をコードするCHRNA4遺伝子の領域に、ヌクレオチド位置776に3bp(GCT)の挿入を同定した。変異型CHRNA4サブユニットで再構成されたレセプターの生理学的研究により、この挿入はレセプターの機能を妨げないが、アセチルコリンに対する見かけ上の親和性を増加させることが明らかになった。さらに、この変異受容体は、細胞レベルでは機能喪失に相当すると思われるカルシウム透過性の有意な低下を示した。

.0004 てんかん、夜間前頭葉、1型
CHRNA4, SER252LEU
常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ENFL1; 600513)の日本人家族において、Hiroseら(1999)はCHRNA4遺伝子のエクソン5に755C-T転移を同定し、ser252からleuへの置換(S252L)を引き起こした。この変異は健康なボランティアの200の対立遺伝子には認められなかった。アミノ酸配列の解析に基づき、Hiroseら（1999）は、セリンからロイシンへの変化がチャネルの機能をかなり損なうことを示唆した。

3世代9人がENFL1に罹患した韓国人家族において、Choら（2003）はS252L変異を同定した。Choら(2003)は、この韓国人家族の臨床的表現型が、Hiroseら(1999)が同じ変異を持つ日本人家族で報告したものと類似していることに注目した。共通の特徴として、精神発達障害と薬剤耐性があった。

この同じ残基はS252F変異（118504.0002）でも影響を受けている。

ハプロタイプ解析により、Hwangら（2011）は、Hiroseら（1999）とChoら（2003）によって同定された共通の変異（Hwangら（2011）はser284-to-leu（S284L）と呼んでいる）が共通の創始者から生じたものではなく、むしろ独立して生じたものであることを突き止めた。この変異はCpG超変異部位と関連していた。

0.0005 ニコチン中毒に対する保護
CHRNA4, EX5, C-T (rs1044396)
Fengら（2004）は、CHRNA4遺伝子のエクソン5における一塩基多型rs1044396が、ニコチン中毒に対する保護効果（188890）と有意に関連していることを見出した。CからTへの転移は同義（ser-ser）である。変異型T対立遺伝子は保護対立遺伝子である。

0.0006 ニコチン中毒、予防効果
CHRNA4, EX5, G-A (rs1044397)
Fengら（2004）は、CHRNA4遺伝子のエクソン5における一塩基多型、rs1044397がニコチン中毒に対する防御効果と有意に関連していることを見出した（188890）。GからAへの転移は同義である（ala-ala）。変異型A対立遺伝子は保護対立遺伝子である。

www.omim.org/entry/118504