CHM

choroideremia
choroideremia (Rab escort protein 1)
DXS540
FLJ38564
GGTA
HSD-32
MGC102710
RAE1_HUMAN
REP-1
REP-1, Rab escort protein 1
TCD

CHM遺伝子は、REP1（Rab Escort Protein 1）をコードしており、これはRabタンパク質のプレニル化に関与する酵素であるRabゲラニルゲラニル転移酵素の一部です。REP1はRabタンパク質のシステイン残基に炭素数20のイソプレノイド基を結合させ、これによりRabタンパク質が細胞膜への局在や機能を適切に果たすことができるようになります。このプレニル化プロセスは、細胞内の小胞輸送の制御に不可欠であり、Rabタンパク質がその機能を遂行するためには、REP1による適切な修飾が必要です。

タンパク質のプレニル化は、特定のタンパク質にプレニル基（イソプレノイド基、一般にはファルネシルまたはゲラニルゲラニル基）が結合する翻訳後修飾の一種です。このプロセスは、タンパク質が細胞膜に結合しやすくなるようにするために重要であり、細胞内シグナリングや小胞輸送などのプロセスにおいて中心的な役割を果たします。
プレニル化されるタンパク質の多くは、細胞の成長、分化、生存に関与する重要なシグナル伝達経路の一部であり、その活性や局在を調節するためにプレニル化が必要です。例えば、Rasタンパク質やRabタンパク質などがプレニル化を受けます。これらのタンパク質は細胞内のさまざまな場所への適切な配送と固定にプレニル化を必要とし、その機能を適切に発揮するためには細胞膜へのアンカリングが不可欠です。
プレニル化は、特定の酵素によって触媒され、タンパク質のカルボキシル末端のシステイン残基にプレニル基が共有結合で結合します。この修飾により、タンパク質は脂質二重層に埋め込まれることが容易になり、細胞膜との相互作用が促進されます。このプロセスは、細胞の応答性や環境適応能力に対して重要な役割を果たしています。

CHM遺伝子は、Rabエスコートタンパク質-1（REP-1）の産生に関与しており、細胞内で広範囲に活性を示しています。REP-1は、細胞内輸送において重要な役割を果たすRabタンパク質の一群と結合するエスコートタンパク質です。REP-1はRabタンパク質に化学的修飾を施し、それを細胞の特定のオルガネラの膜に誘導します。膜に固定されたRabタンパク質は、細胞内でのタンパク質やオルガネラの運搬を指示し、細胞の機能と構造の維持に寄与します。Rabタンパク質がその役割を終えると、REP-1によって膜から解放され、再び新たなRabタンパク質と結合し、このプロセスを繰り返します。このシステムは細胞内物質の正確な輸送と分布を可能にし、細胞の健全な機能に不可欠です。

CHM遺伝子の変異は、コロイデレミア（Choroideremia）と呼ばれる遺伝性の網膜変性疾患を引き起こすことが知られています。コロイデレミアは、網膜、脈絡膜、および極板の進行性変性によって特徴づけられ、夜盲、視野の狭窄、最終的には完全な失明につながる可能性があります。REP1の機能不全は、Rabタンパク質の正常なプレニル化とその後の細胞内輸送プロセスの障害を引き起こし、結果として網膜細胞の変性に寄与します。

Choroideremia コロイデレミア（脈絡膜血症）　303100 XL　3　

Nussbaumら(1987)は、48,XXXX DNAを使用し、脈絡膜ジストロフィー(TCD)の家族から得た過剰なDNAと競合させることで、フェノールを用いて再結合を促進し、CHM（脈絡膜血症）関連配列が欠失している可能性のあるDNAクローンライブラリーを作成。このライブラリーから得た83の配列のうち2つが特定の家系で欠失していることを発見し、CHM遺伝子座の微小欠失を証明した。Cremersらは、絨毛血症に関連する複数の欠失とX/13転座を研究し、染色体ウォーキングとジャンピングを用いてTCD遺伝子座を特定し、関連するDNAマーカーを同定。これらのマーカーを使用して、45kbのゲノムDNAセグメントを単離し、ヒト網膜ライブラリーから関連するcDNAクローンを単離し、316アミノ酸のポリペプチドをコードする約4.5kbのコンセンサスcDNAを同定。Van Bokhovenらは、CHM遺伝子の完全なオープンリーディングフレームを単離し、653アミノ酸のタンパク質をコードしていることを明らかにした。

CHM遺伝子には15個のエクソンが含まれており、さらに5-プライム非コード領域に対応するエクソンが存在する可能性があります。

Rakら(2004)による研究は、細胞内輸送におけるRABタンパク質の機能的役割とその調節機構についての理解を深めるものです。RAB7は、細胞のエンドソームからリソソームへの輸送など、多くの細胞内輸送プロセスにおいて重要な役割を果たします。REP1（RABエスコートタンパク質1）は、RABタンパク質の前駆体を細胞膜に運搬し、そこでの適切な局在と機能を助けるために必要なタンパク質です。

この研究によって明らかにされたRAB7とREP1の相互作用メカニズムは、RABタンパク質の機能調節における分子的基盤を示しています。特に、RAB7がREP1と結合する際に利用する拡張されたインターフェースと、RABタンパク質のC末端を調節するためにREP1分子のC末端が果たす役割は、RABタンパク質が細胞内でどのように正確に調節されるかを理解する上で重要です。

細胞内輸送プロセスの精密な調節は、細胞の健康と機能にとって不可欠であり、このプロセスの障害は多くの疾患、特に遺伝性疾患や神経変性疾患の原因となり得ます。したがって、RABタンパク質とREP1のようなエスコートタンパク質との相互作用の詳細な理解は、これらの疾患の治療法の開発に向けた新たなアプローチを提供する可能性があります。このような構造的洞察は、特定のタンパク質相互作用を標的とした小分子化合物やペプチドの設計に役立ち、治療薬の開発において重要なステップとなるでしょう。

Seabraらによる研究は、RABゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（RAB GGTase）の生物学的役割と、その欠損が絨毛血症（Choroideremia, CHM）という疾患にどのように関連しているかについての重要な洞察を提供しています。RAB GGTaseは、RABタンパク質のポストトランスレーショナル修飾に必要な酵素であり、細胞内輸送とシグナル伝達に重要な役割を果たしています。

RAB GGTaseの機能
酵素の構造: RAB GGTaseは、A（αサブユニット）とB（βサブユニット）の2つのコンポーネントからなるホロ酵素で構成されています。このホロ酵素は、RAB3AやRAB1AといったGTP結合タンパク質にゲラニルゲラニル基を付加することで、これらのタンパク質の膜への固定化を促進します。
遺伝子の欠損と絨毛血症: RAB GGTaseのA成分の活性が欠損していると絨毛血症が引き起こされる可能性があります。絨毛血症は、視覚障害を特徴とするX連鎖遺伝性の疾患です。Seabraらは、絨毛血症患者のリンパ芽細胞で、RAB GGTaseのA成分の活性が著しく低下していることを発見しました。
RAB GGTaseと絨毛血症の関係
RAB GGTaseの欠損: RAB GGTaseのA成分の欠損は、特にシナプス小胞タンパク質RAB3Aの基質とした場合に顕著であり、これは絨毛血症において重要な機能障害を示唆しています。これは、シナプス小胞の正常な機能にRAB3Aの適切な修飾が不可欠であることを意味しています。
A蛋白質遺伝子の多重性: 複数のコンポーネントAタンパク質の存在が示唆されており、絨毛血症ではそのうちの1つが欠損しています。A蛋白質の多重性と機能的冗長性にもかかわらず、特定の臓器におけるA蛋白質の欠損は、その臓器特有の変性疾患を引き起こす可能性があります。
結論
この研究は、RAB GGTaseのA成分の活性の欠損が絨毛血症の発症にどのように関与しているかについての重要な情報を提供しており、RABタンパク質の修飾が細胞機能において極めて重要であることを示しています。また、絨毛血症の病態生理に対する理解を深め、将来の治療戦略の開発に貢献する可能性があります

X不活性化

X不活性化は、哺乳類の雌で見られる遺伝的機構であり、二つあるX染色体のうち一つが無作為に選ばれて大部分が非活性化されることで、X染色体上の遺伝子の過剰発現を防ぎます。このプロセスは複雑で、全てのX連鎖遺伝子が不活性化の対象となるわけではありません。CarrelとWillardの研究では、CHM遺伝子が不活性化X染色体からも発現していることを示し、この遺伝子が不活性化を免れることを示す最初の例の一つとなりました。また、この研究は、X不活性化が個体間で一貫性があるという従来の考えに挑戦し、遺伝子が不活性化を免れるかどうかは、個体や細胞によって異なる可能性があることを示唆しました。

さらに、van den HurkらとSkuseらの研究は、認知機能に影響を与える可能性のあるX連鎖インプリンティング遺伝子座の存在を示唆しました。Naumovaらの研究からは、X連鎖遺伝子座での非メンデル性の遺伝比率の歪みが観察され、これがエピジェネティックな制御による可能性があることが示されました。

Carrelらの1999年の研究は、X染色体の不活性化プロセスが予想よりもはるかに複雑であることを示し、X染色体上の遺伝子発現の染色体制御において重要な役割を果たします。この研究は、特にX短腕にマップされた遺伝子が不活性化を免れやすいことを示し、X不活性化プロセスにおける遺伝的またはエピジェネティックな要因の影響を浮き彫りにしました。

これらの研究は、X不活性化がどのようにして遺伝的多様性と個体差に寄与するか、また疾患の発症と進行にどのように影響を与えるかについての理解を深めるものです。X不活性化プロセスにおける遺伝子の特異的な挙動は、特定の疾患の診断や治療において重要な意味を持つ可能性があり、将来の遺伝学および医学研究における重要な研究領域となっています。

Cremersら（1990）は、脈絡膜ジストロフィー（脈絡膜血症）患者とXq21バンドを含むバランス転座を有する女性患者において、CHM遺伝子のオープンリーディングフレームが部分的に欠失または破壊されていることを発見しました。これらの所見は、CHMにおけるこの遺伝子の原因的役割を強く示唆しています。様々なサイズの欠失が観察されました。

Van den Hurkら（1992）は、絨毛血症患者におけるCHM遺伝子の異なる点突然変異を検出し、それぞれがオープンリーディングフレームに終止コドンを導入し、異なる切断蛋白産物を予測しました。

Sankilaら（1992）は、フィンランドのラップランド北東部の大血統の絨毛血症患者において、CHM遺伝子のスプライス部位変異を同定しました。この変異は、フィンランドの4つの血統のいずれにおいても絨毛血症を引き起こさないという点でユニークでした。

Schwartzら（1993）は、デンマークの絨毛血症家族において、様々なタイプの変異を同定しました。これには、欠失、スプライス部位変異、ナンセンス変異が含まれていました。

Pascalら（1993）は、フランスの絨毛血症家族において、他の地域の患者にも見られた4bpの欠失を同定しました。これは、TGTTが複製中のスリップによる欠失のマイナーホットスポットである可能性を示唆しています。

Van Bokhovenら（1994）は、スウェーデンとデンマークの絨毛血症家族において、CHM遺伝子の変異を同定しました。これらの変異はすべて、早発停止コドンの導入をもたらしました。

Van den Hurkら（1997）は、絨毛血症患者におけるREP1遺伝子の異なるサイズの欠失を発見しました。さらに、22人の患者で小さな突然変異が同定されました。

McTaggartら（2002年）は、CHM患者の突然変異解析において、様々なタイプの変異を発見しました。変異は遺伝子全体に認められました。

Van den Hurkら（2003年）は、CHM患者の突然変異解析において、21の異なるCHM遺伝子欠損を同定しました。これには、部分欠失や挿入などが含まれていました。

Espositoら（2011）は、絨毛血症を有するイタリア人患者のスクリーニングにより、多くの患者でCHM遺伝子の変異を同定しました。変異は主にナンセンス変異またはフレームシフト変異でした。

Liら（2014）は、網膜色素変性症患者の全ゲノム配列決定により、CHM変異を同定しました。これらの変異はすべて切断または機能喪失でした。

c.1584_1587delTGTT
c.1609+2dupT
c.1131_1133dupATA
c.877C>T
c.703-1G>C
c.715C>T
c.1609+2T>A
c.1520A>G
c.1144G>T
c.1138C>T
c.1019C>A
c.820-2A>G
c.808C>T
c.799C>T
c.757C>T

ALELIC VARIANTS ( 11の選択された例)：Clinvarはこちら

.0001 コロイデレミア、サラ型
CHM、IVS13DS、INS T、+2
Sankilaら(1992)は、世界の絨毛血症患者の5分の1を占めるフィンランドのラップランド北東部の大規模なSalla血統におけるコロイデレミア(303100)の原因である点突然変異について述べた。研究者らは、この突然変異が、他のフィンランドのどの血統においてもコロイデレミアの原因になっていないという点で、ユニークであることを示した。変異は一本鎖コンフォメーション多型（SSCP）分析によって検出され、その後関連するDNAセグメントの塩基配列が決定された。シークエンシングの結果、エクソンC下流のイントロンのスプライスドナー部位にTが挿入され、AGgtaagの正常配列がAGgttaagに変化していた。この変異によりMseIの新しい制限部位が作られ、スクリーニングが可能になった。CHM遺伝子は主に網膜、脈絡膜、網膜色素上皮で発現しているが、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によりリンパ芽細胞でも低レベルの転写が認められる。この非合法な転写は、転写物をスクリーニングし分析する便利な手段を提供する。著者らがCHM*SAL変異と呼ぶ患者からのリンパ芽球由来mRNAは、2つの異常スプライシングされたmRNAを示し、正常な転写産物は認められなかった。

van Bokhovenら（1994）が発表したCHMの配列によると、この変異はイントロン13の1639+2insTと呼ばれている。

.0002 コロイデレミア
CHM, SER116TER
PCR-SSCP分析と直接DNA配列決定を用いて、van den Hurkら(1992)は5人のコロイデレミア(CHM; 303100)患者においてCHM遺伝子の異なる点突然変異を検出し、その特徴を明らかにした。患者2084はエクソンB3のコドン116にTCCからTGAへの変化があり、セリンコドンがストップコドンに変化していた（S116X）。エクソンB3のコドン116と117はTCC（ser）とAGG（arg）である。この場合の突然変異はCCをGに置き換えたもので、コドン116と117はTGA（ストップ）とGGGになった。Van den Hurkら(1997)はこの変異をエクソン11のヌクレオチド1388と1389におけるCCからGへの変化と呼び、その結果ser453からter(S453X)になった。

.0003 コロイデレミア
CHM, SER158TER
PCR-SSCP分析と直接DNA配列決定を用いて、van den Hurkら(1992)は5人のコロイデレミア(CHM; 303100)患者においてCHM遺伝子の異なる点突然変異を検出し、その特徴を明らかにした。患者17.1は、エクソンB4において、158位のセリン（TCA）を停止コドン（TAA）に変換するC-A変換を有していた（S158X）。Van den Hurkら(1997)はこの変異をエクソン12における1514C-A転位と呼んでおり、その結果ser495からterへの置換(S495X)が生じている。

.0004 コロイデレミア
CHM, GLU154TER
PCR-SSCP分析と直接DNA配列決定を用いて、van den Hurkら(1992)は5人のコロイデレミア(CHM; 303100)患者においてCHM遺伝子の異なる点突然変異を検出し、その特徴を明らかにした。患者2.1では、コドン154がグルタミン酸（GAG）からストップ（TAG）に変化するGからTへのトランスバージョン（E154X）を有していた。Van den Hurkら(1997)は、この変異をエクソン12における1501G-T転位と呼び、その結果、ser495からter(S495X)への置換が生じた。

.0005 コロイデレミア
chm、1-bp遅延、gga146ga、fs159ter
PCR-SSCP分析と直接DNA配列決定を用いて、van den Hurkら(1992)は5人のコロイデレミア(CHM; 303100)患者においてCHM遺伝子の異なる突然変異を検出し、その特徴を明らかにした。患者1.2はエクソンB4に1bpの欠失（G）を有し、146位でグリシン（GGA）をグルタミン酸（GAA）に変換し、コドン159で早期終止を伴うフレームシフトを引き起こした。Van den Hurkら(1997)はこの変異をエクソン12の1476delAと呼び、フレームシフトをもたらした。

.0006 コロイデレミア
chm、4bpの欠損、1584tgtt
PCR-SSCP分析と直接DNA配列決定を用いて、van den Hurkら(1992)は5人のコロイデレミア(CHM; 303100)患者においてCHM遺伝子の異なる突然変異を検出し、その特徴を明らかにした。患者2086はエクソン’C’に4bpの欠失（delTGTT）を有し、コドン198での早期終止が予測されるフレームシフトを引き起こした。Van den Hurkら(1997)はこの変異をエクソン13の1614_1617delTGTTと呼んでいる。

デンマークのコロイデレミア患者において、Schwartzら(1993)はCHM遺伝子のエクソン’C’に同じ4bpの欠失を同定した。この欠失はvan den Hurkら(1992)がドイツのコロイデレミア家系で発見した欠失と同じであることに注目し、Schwartzら(1993)は、TGTT配列が正常な配列位置に重複していることから、複製時にスリップしやすい突然変異のホットスポットを示している可能性を示唆した。

Pascalら(1993)は、コロイデレミアに罹患した男性3人、保因者の女性5人、罹患していない男性1人からなる3世代のフランス人家族において、CHM遺伝子の5つのエクソンを解析し、同じ4bpの欠失を同定した。

網膜色素変性症（268000参照）と診断された21歳の中国人男性において、Liら（2014）は、CHM遺伝子のエクソン13にc.1584_1587delTGTTと命名された再発性の4-bp欠失を同定した。眼底画像を検討したところ、コロイデレミアと一致する変化が認められた。この患者には罹患した母方の叔父がいた。発端者の義務的保因者である母親の検査では、夜盲症を伴わない正常な視力であったが、黄斑部に多数の黄色結晶様斑点と中周縁部に不規則な斑状色素沈着が認められた。網膜電図検査では、桿体反応は正常で、錐体反応は軽度低下していた。

.0007 コロイデレミア
CHM, CYS162TER
デンマークのコロイデレミア（CHM；303100）患者において、Schwartzら（1993）は、CHM遺伝子のC-A転位のヘテロ接合性を同定し、その結果、cys162からterへの置換（C162X）が生じた。

.0008 コロイデレミア
CHM, ARG294TER
デンマークとスウェーデンのコロイデレミア(CHM; 303100)の15家族の患者の突然変異スクリーニングにおいて、van Bokhovenら(1994)は主に欠失か挿入を発見した。しかし、4つの一塩基置換があり、そのうち2つはミスセンス変異、2つはスプライスエラーであった。ミスセンス変異の1つ（患者LN）はヌクレオチド907のCからTへの転移で、arg294が終止コドンに変化していた。

.0009 コロイデレミア
CHM, CYS500TER
コロイデレミア(CHM; 303100)の患者TNにおいて、van Bokhovenら(1994)はCHM遺伝子のヌクレオチド1527にCからAへの転移を見つけ、終止コドンがcys500に置換された。

.0010 コロイデレミア
CHM, L1 INS
コロイデレミア(CHM; 303100)の男性において、van den Hurkら(2003)はCHM遺伝子のコード領域に完全長のL1レトロトランスポゾンが挿入されたことを本疾患の変異基盤と同定した。エクソン6のサイズは約6kb増加した。L1エレメントは逆向きに挿入された。L1エレメントは逆向きに挿入され、その両側には標的部位の14bpの完全な重複があった。スプライシングに対するL1挿入の影響の研究では、エクソン5とエクソン8に由来するプライマーを用いたRT-PCRによってRNAを調べた。得られた断片の塩基配列を決定したところ、エクソン5からエクソン7への直接スプライシングが確認された。CHM mRNAからエクソン6が欠失したことにより、読み枠が維持され、アミノ酸235-273を欠くタンパク質産物が予測された。

.0011 コロイデレミア
CHM, HIS507ARG
コロイデレミア(CHM; 303100)の21歳のイタリア人男性において、Espositoら(2011)はCHM遺伝子のエクソン13における1520A-Gの転移を同定し、その結果、his507からargへの置換(H507R)が生じた。この変異は家系内で疾患と完全に分離し、200の対照対立遺伝子には見られなかった。一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞のウェスタンブロットから、野生型タンパク質が変異体よりも高レベルで発現していることが示された。免疫沈降研究により、変異体はRGGTase（RABGGTB, 179080を参照）と相互作用できないため、REP1の必須活性の完全な喪失と関連していることが示された。この患者の視力は両側とも20/30であり、黄斑周囲に暗点を伴う同心円状の視野欠損がみられた。眼底検査では、黄斑と視神経を除いた広範な脈絡膜萎縮がみられ、網膜電図検査では暗点b波が消失していた。

www.omim.org/entry/300390