CERKL

●Previous symbols
RP26
●Previous names
retinitis pigmentosa 26 (autosomal recessive)
ceramide kinase-like

セラミドキナーゼは、セラミドというスフィンゴ脂質の代謝産物をセラミド-1-リン酸に変換する酵素です。この変換によって生成されるセラミド-1-リン酸は、細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）と生存に影響を及ぼす重要なメディエーターとして機能します。セラミド代謝は、特に神経細胞膜などスフィンゴ脂質を豊富に含む細胞膜の構造と機能を維持するために不可欠なプロセスです。このプロセスは、細胞の生存能力と正常な機能を支えるための基本的なメカニズムの一つとして認識されています。

Retinitis pigmentosa 26 網膜色素変性症26　608380 AR　3　

Tusonらによる2004年の研究では、網膜色素変性症26（RP26; 608380）遺伝子座に関連する遺伝子CERKLのクローニングと発現について報告されています。この遺伝子は、データベースの解析、網膜cDNAライブラリーのスクリーニング、および網膜cDNAを用いたPCR技術を通じて同定され、全長cDNAが得られました。予測される532アミノ酸から成るタンパク質は、セラミドキナーゼ（CERK; 610307）と29％の同一性を持ちます。これは、両タンパク質が一定の構造的および機能的類似性を持つことを示唆していますが、CERKLが独自の役割を持つ可能性も示唆しています。

ノーザンブロット分析を通じて、CERKLの発現は、CERKが見られるような高発現や広範囲にわたる発現パターンとは異なり、検査された数種類のヒト組織の2つのパネルでは検出されませんでした。これは、CERKLが特定の組織でのみ、または低レベルで発現していることを示唆しています。RT-PCR解析では、CERKLの発現は網膜、腎臓、肺、膵臓で中程度であり、脳、胎盤、肝臓では低かったことが明らかになりました。また、胎児組織では肺、腎臓、脳での発現が検出されました。

さらに、マウス眼球切片を用いたin situハイブリダイゼーションの結果、CERKLは主に網膜神経節細胞層で発現しており、内核細胞層と視細胞層でもわずかなシグナルが検出されました。この局在は、CERKLが網膜の特定の細胞タイプで特有の機能を果たしている可能性を示唆しています。

この研究は、網膜色素変性症と関連する遺伝子の理解を深める重要な一歩であり、将来的にはこの情報が疾患のより良い診断、予防、治療に役立つことが期待されます。CERKLの機能と網膜色素変性症との関係をさらに解明することが、研究の次の段階となるでしょう。

Tusonらによる2004年の研究での発見は、遺伝子構造の理解における重要な進展を示しています。彼らが研究したCERKL遺伝子は、13のエクソンから構成されていることが明らかにされました。エクソンは、遺伝子のコーディング領域であり、タンパク質の合成に直接関与する情報を含んでいます。遺伝子内のエクソンとイントロン（非コーディング領域）の配置は、その遺伝子がどのように発現し、そのタンパク質がどのように機能するかに大きな影響を及ぼします。

CERKL遺伝子に関するこの発見は、特に視覚障害や網膜変性疾患の研究において重要です。CERKL遺伝子は、網膜の健康と機能に必要なタンパク質をコードすることが示唆されており、この遺伝子の変異は特定の視覚障害の原因となる可能性があります。遺伝子のエクソン構造を理解することは、遺伝子がどのように機能し、変異がどのように疾患を引き起こす可能性があるかを解明する上で不可欠です。

このような研究は、遺伝子治療やターゲットとなる治療法の開発に向けた基礎を築きます。例えば、特定のエクソンに変異が集中している場合、それらの領域を標的とした治療戦略が有効になる可能性があります。また、遺伝子の全体的な構造を理解することは、遺伝子発現を調節する新しい方法を開発するための洞察を提供することができます。

TusonらによるCERKL遺伝子の構造解析は、遺伝子の機能と疾患との関連を理解するための重要なステップであり、将来的にはこれらの知見が新たな治療法や診断法につながることが期待されます。

Tusonらによる2004年の研究とGrossによる2013年の研究は、CERKL遺伝子の位置に関する貴重な情報を提供しています。これらの研究は、CERKL遺伝子が人間のゲノム内でどこに位置しているかを特定することで、視覚障害や他の遺伝的疾患の研究において重要な進歩を示しています。

Tusonらの研究では、CERKL遺伝子が染色体2q31.2-q32.3に位置しているとマッピングされました。これは、ITGA4遺伝子とNEUROD1遺伝子の間の領域であると特定されています。一方、Grossの研究では、より精密なマッピングが行われ、CERKL遺伝子が染色体2q31.3に位置すると特定されました。これは、GenBankのCERKL配列（AY357073）とヒトゲノム参照配列（GRCh37）のアラインメントに基づいています。

これらの研究によるCERKL遺伝子のマッピングは、この遺伝子が関与する可能性のある病態生理学的プロセスや、特定の遺伝的疾患との関連を理解する上での出発点となります。CERKL遺伝子は、特に視覚系の発達と機能において重要な役割を果たすと考えられており、この遺伝子の変異は視覚障害を引き起こす可能性があります。

このような詳細なゲノムマッピングにより、研究者は特定の遺伝子がどのように機能し、どのように変異が疾患に影響を与えるかをよりよく理解することができます。さらに、これは将来の治療法の開発に向けた基礎研究となり得ます。例えば、遺伝子治療や分子標的治療法の開発において、特定遺伝子の正確な位置情報は、治療ターゲットを特定し、治療戦略を計画する上で極めて重要です。

分子遺伝学の進展は、遺伝性疾患の原因となる遺伝子変異を特定し、これらの変異が疾患の発症にどのように関与するかを理解する上で重要な役割を果たしています。Tusonら（2004年）とNishiguchiら（2013年）の研究は、網膜色素変性症（RP）に関連するCERKL遺伝子の変異を特定し、この変異が疾患の発症にどのように寄与するかを探る上で貴重な洞察を提供しています。

CERKL遺伝子と網膜色素変性症
CERKL遺伝子は、網膜色素変性症の発症に関与する複数の遺伝子のうちの一つです。Tusonらによる研究は、RP26家系の全患者においてCERKL遺伝子のエクソン5にホモ接合性のナンセンス変異が存在することを示しました。さらに、彼らはスペイン人血統の無関係な患者においても同じ変異を同定し、この変異が疾患の発症に重要な役割を果たしていることを示唆しました。

変異の影響
Tusonらは、CERKL欠損がシグナル伝達スフィンゴ脂質代謝産物の相対レベルを変化させ、これが視細胞や他の網膜細胞のアポトーシス（細胞死）刺激に対する感受性を高める可能性があることを示唆しました。このメカニズムは、網膜細胞の損失と視力の低下につながり、RPの典型的な症状を引き起こすと考えられます。

多民族的背景の患者における変異
Nishiguchiらの研究は、異なる民族的背景を持つRP患者において全ゲノム塩基配列決定を行い、CERKL遺伝子のナンセンス変異とフレームシフト変異の複合ヘテロ接合体であるヨーロッパ系混血の患者2人を同定しました。これらの変異は、北米人や日本人の対照群では認められなかったことから、特定の人口集団におけるRPの遺伝的背景の多様性を浮き彫りにしています。

まとめ
これらの研究は、網膜色素変性症の分子遺伝学的基盤を明らかにし、特定の遺伝子変異が疾患の発症にどのように関与するかを理解する上で重要な貢献をしています。遺伝子変異の特定は、診断、予防、および治療法の開発に向けた基盤を提供し、将来的には網膜色素変性症を含む遺伝性疾患の管理を改善することが期待されます。

アレリック・バリアント（4例）：Clinvarはこちら

.0001 網膜色素変性症 26
セルクル, アルグ257ter
Tusonら(2004)は、常染色体劣性網膜色素変性症(RP26; 608380)の血縁関係のないスペイン人2家系において、CERKL遺伝子のエクソン5におけるホモ接合性のCからTへの転移を同定し、arg257からterへの置換(R257X)をもたらした。この変異は、予測される触媒ドメイン内でタンパク質を早期に終結させた。

Nishiguchiら（2013）は、多様な民族的背景を持つ血縁関係のない16人のRP患者を対象に全ゲノム塩基配列決定を行い、R257X変異とCERKL遺伝子の1bp欠失（420delT; 608381.0002）の複合ヘテロ接合体であり、早期終結をもたらすフレームシフト（Leu140fs）を引き起こすと予測されるヨーロッパ系混血の男性を同定した。罹患した2人の姉妹もこの変異の複合ヘテロ接合体であったが、罹患していない母親はフレームシフト変異のヘテロ接合体であった。北米人95人、日本人95人の対照群ではどちらの突然変異も認められなかった。

.0002 網膜色素変性症 26
セルクル、1-bp欠失、420t
Nishiguchiら（2013）による網膜色素変性症（RP26; 608380）患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCERKL遺伝子の1-bp欠失（420delT）については、608381.0001を参照。

.0003 網膜色素変性症26
CERKL, LYS200TER
網膜色素変性症(RP26; 608380)のヨーロッパ系混血男性において、Nishiguchiら(2013)は、CERKL遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：c.598A-T転座はlys200からterへの置換(K200X)をもたらし、1bp欠失(780delT; 608381.0004)は、早期終結をもたらすフレームシフト(Thr260fs)を引き起こすと予測された。彼の罹患した兄弟もまたこの突然変異の複合ヘテロ接合体であったが、彼の罹患していない両親はそれぞれ1つの突然変異のヘテロ接合体であり、北米人95人および日本人95人の対照ではどちらも認められなかった。

.0004 網膜色素変性症 26
セルクル、1-bp欠失、780t
Nishiguchiら(2013)による網膜色素変性症(RP26; 608380)の兄弟姉妹に複合ヘテロ接合状態で認められたCERKL遺伝子の1-bp欠失(780delT)についての考察は、608381.0003を参照のこと。

www.omim.org/entry/608381