CEP57

centrosomal protein 57kDa
centrosomal protein of 57 kDa isoform a
centrosomal protein of 57 kDa isoform b
centrosomal protein of 57 kDa isoform c
FGF2-interacting protein
KIAA0092
MVA2
PIG8
proliferation-inducing protein 8
testis-specific protein 57
translokin
TSP57

CEP57遺伝子によってコードされるタンパク質は、中心体(セントロソーム)に局在し、微小管の安定化に関わる重要な役割を担っています。Snape et al. (2011)によると、このタンパク質は微小管の構造と機能をサポートするトランスロキンとして機能します。微小管の安定化は、細胞分裂や細胞の形状維持、細胞内輸送といった細胞の基本的なプロセスに不可欠です。

トランスロキンは、細胞内で特定のタンパク質やその他の分子を一つの場所から別の場所へ輸送する際に関与するタンパク質や複合体の一種です。このプロセスは、細胞内での物質の正確な配置と機能の実現に不可欠であり、細胞の健康と生存に重要な役割を果たします。トランスロキンは、細胞膜、ミトコンドリア、核膜など、細胞内の異なる膜を介して分子を輸送する際に特に重要です。

例えば、ミトコンドリアへのタンパク質輸送では、特定のトランスロケーター複合体がタンパク質をミトコンドリア内膜を通過させるために必要です。また、核膜を通過する際には、核膜の孔を通じてタンパク質やRNA分子が輸送される際にトランスロキンが関与します。

CEP57タンパク質がトランスロキンとして機能することにより、微小管の安定化に関与し、さらには線維芽細胞成長因子2（FGF2）のような特定のシグナル分子の輸送やその活性の調節にも関与することが示唆されています。これは、細胞内の正確なタンパク質の配置と機能の維持に寄与し、細胞の生理的プロセスを支える重要なメカニズムの一つです。

CEP57は基本的な線維芽細胞増殖因子（FGF2; 134920）と結合する能力を持ち、Bossard et al. (2003)によれば、FGF2の核内移行とその分裂促進活性を仲介します。FGF2は細胞成長、分化、および修復プロセスにおいて重要な役割を果たすため、CEP57によるその活性の調節は、細胞の機能と生理にとって重要な意味を持ちます。これらの相互作用は、細胞の成長調節メカニズムの理解を深め、がんやその他の疾患に関連する細胞分裂の異常に対する治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

CEP57遺伝子は、セントロソームに位置するCEP57タンパク質をコードしています。セントロソームは、細胞分裂と微小管の組織化に重要な役割を果たす細胞内の構造です。微小管は細胞の形状維持、細胞分裂プロセスのサポート、および細胞内物質の輸送に不可欠な構造体です。CEP57タンパク質は、特に紡錘状微小管の組織化と安定性に影響を与え、これは細胞分裂時に染色体を細胞の反対側へ引っ張る役割を持ちます。

さらに、CEP57は線維芽細胞成長因子2（FGF2）などの特定の分子の微小管を介した輸送にも関与しています。FGF2は細胞成長と組織の発達を促進するシグナル伝達分子であり、その輸送は細胞機能とシグナル伝達の観点から重要です。したがって、CEP57タンパク質は細胞の構造的整合性、分裂、および細胞シグナリングの調節において中心的な役割を果たしています。その正確な機能と機序は完全には解明されていませんが、細胞の生物学的プロセスにおけるその重要性は明らかです。

Mosaic variegated aneuploidy syndrome 2 　多彩異数性モザイク症候群2　614114 AR　3　

トランスロキンのクローニングと発現（Nagaseら、1995; Bossardら、2003）
Nagaseら（1995）: 未熟骨髄細胞株のcDNAライブラリーから、サイズ分画によって得られたクローンの配列決定を通じてトランスロキン（KIAA0092）がクローニングされました。この推定474アミノ酸のタンパク質には膜貫通ドメインが含まれており、平滑筋ミオシン（MYH11）と約17％の同一性があります。ノーザンブロット分析では、すべての調べた組織と細胞株で発現が検出されました。

Bossardら（2003）: 酵母2-ハイブリッドスクリーニングを用いて、FGF2の18-kDアイソフォームをベイトとして胎盤cDNAライブラリーからトランスロキンがクローニングされました。この推定500アミノ酸のタンパク質は、マウスおよびウシのホモログと約88％の配列同一性を持ち、すべての調べた組織で3.2kbの転写産物が検出されました。RT-PCRとウェスタンブロット分析により、すべての細胞株で発現が検出され、細胞質に局在し微小管と重なる分布を示しました。

CEP57タンパク質の構造（Snapeら、2011）
CEP57タンパク質は、柔軟なリンカー領域で接続された2つのα-らせんコイルドコイルドメインから構成されていることが二次構造予測から示唆されました。N末端のコイルドコイルドメインは、CEP57の中心体への局在とタンパク質の多量体化に必要な領域にあります。C末端のコイルドコイルドメインは、微小管の核形成、束ね、セントロソーム内のバスケット状構造への固定に必要です。
これらの研究は、トランスロキンとCEP57タンパク質の基本的な生物学的機能と細胞内での役割に光を当てています。トランスロキンの広範な組織での発現は、その基本的な生理的役割を示唆しており、CEP57タンパク質の構造と機能は、細胞分裂とセントロソームの機能において重要な役割を果たしていることを示しています。これらの知見は、細胞の構造と機能の理解を深める上で重要な寄与をしています。

Nagaseらによる1995年の研究では、ヒトとネズミのハイブリッド細胞株を解析することで、トランスロキン遺伝子がヒトの11番染色体に位置していることが明らかにされました。この手法は、特定の遺伝子の染色体上の位置を同定するために用いられ、遺伝子の機能や疾患との関連を解明する上で重要な情報を提供します。

このテキストは、遺伝子機能の研究に関する報告で、特にトランスロキンとFGF2（線維芽細胞成長因子2）間の相互作用に焦点を当てています。Bossardらによる2003年の研究成果をまとめると、以下のようになります。

実験手法: 研究者たちは、組換えタンパク質を用いた酵母2ハイブリッドアッセイとELISA（酵素結合免疫吸着試験）を使用して、トランスロキンとFGF2の相互作用を調査しました。

主要な発見:
トランスロキンはFGF2の18kD型と特異的に相互作用し、24kD型とは最小限の相互作用を示しました。FGF1や他のFGFファミリーメンバーとは相互作用しませんでした。
外因的に添加されたFGF2は、トランスロキンを導入したマウス線維芽細胞でトランスロキンと共沈しました。
FGF1-FGF2キメラを用いることで、FGF2内のトランスロキンと結合するのに必要な2つの領域が同定されました。
この相互作用を阻害する変異は、FGF2の核内移行と細胞増殖促進能力を阻害しましたが、ウシ大動脈内皮細胞におけるいくつかのFGF2シグナル伝達経路には影響しませんでした。
RNA干渉によるトランスロキンの発現阻害は、FGF2の細胞内トランスロケーションを減少させました。

この研究は、細胞内シグナル伝達経路におけるトランスロキンとFGF2の相互作用の重要性を示しています。特に、FGF2の細胞内動態と機能に対するトランスロキンの役割が強調されています。これは、FGF2が細胞増殖や組織修復において果たす重要な役割を考えると、生物学的および医学的に重要な発見です。また、この相互作用が特定のシグナル伝達経路に影響を与えずにFGF2の特定の機能を制御することは、細胞機能の調節における分子間相互作用の複雑さを示しています。

Snapeらによる2011年の研究では、エクソーム配列決定を用いて、成長遅滞を有するメキシコ人の兄弟である2人の患者において、CEP57遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（607951.0001と607951.0002）が同定されました。これらの患者は、常染色体劣性遺伝のモザイク異数性異数性2（MVA2; 614114）と診断されています。

Garcia-Castilloらによる2008年の研究も参照されていますが、具体的な内容についてはこのテキストでは詳しく触れられていません。

その後の研究で、BUB1B遺伝子に変異のないMVAを持つ13家系18人の患者を対象に分子解析が行われ、CEP57遺伝子にホモ接合性の切断型変異（607951.0003、607951.0004）を持つ2人の無関係の患者が新たに同定されました。

同定された変異はすべて、機能喪失をもたらすと予測されています。

これらの所見から、異数性素因（異常な染色体数を引き起こす遺伝的要因）におけるCEP57遺伝子の原因的役割が確認されました。

研究で観察された4人の患者には、悪性腫瘍は報告されていません。

この情報は、特定の遺伝子変異が特定の病態にどのように関連しているかを理解する上で重要です。CEP57遺伝子の変異が異数性素因の原因となり得ること、そしてこれが成長遅滞などの特定の臨床的表現型と関連している可能性が示されています。

Azizらによる2018年の研究では、Cep57遺伝子の特定のフレームシフト変異（915_925dup11、607951.0002）を持つホモ接合体のノックインマウスモデルが作製されました。この研究は、Cep57遺伝子の変異が生物に与える影響を明らかにするためのものです。ホモ接合体変異マウスは胎内での死亡率が高く、生き残った個体もヘテロ接合体や野生型のマウスに比べて体格が小さく、生まれたばかりの時点で尾が短く、巻き毛であり、哺乳不能で生後24時間以内に死亡しました。

組織学的な評価からは、ホモ接合体変異マウスの脊椎骨の未発達とFgf2（線維芽細胞成長因子2）の欠損が明らかになり、Fgfシグナリングの不足が示唆されました。さらに、これらのマウスでは、中心体の成熟欠陥、中心体の異常増幅、異常な紡錘体形成、高い染色体不分離率が観察されました。これは、細胞分裂の過程における重大な異常を示しており、全体的に高い異数性率とセントロソーム増幅の増加と相関していました。

ヘテロ接合体変異マウスは形態学的に野生型と明確な違いはなかったものの、Cep57タンパク質レベルの低下が観察され、Cep57の不全が異数体化およびがんの発生リスクを高める可能性が示唆されました。この研究は、Cep57遺伝子の機能とその変異が細胞分裂メカニズムとがんの発生に与える影響についての理解を深める貴重な洞察を提供します。

アレリック・ヴァリアント（3例）：ClinVar はこちら

.0001モザイク異数性症候群2
cep57, 2-bp del, 520ga
モザイク異数性異数性症候群-2(MVA2; 614114)の2人のメキシコ人の兄弟姉妹において、Snapeら(2011)はCEP57遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン5の2bp欠失(520delGA)とエクソン9の11bp重複(915_925dup11; 607951.0002)。この患者はもともとGarcia-Castilloら（2008年）によって報告された。患者には発育不良と軽度の顔貌異常がみられたが、発育は正常で、脳や主要臓器に異常はなく、悪性腫瘍の所見もなかった。培養リンパ球では、メタフェースの全染色体対を含む異数体が約50％、構造的染色体異常が約15％の細胞に認められた。女児にのみ約14％の染色体早期分離が認められ、両親の染色体は正常であった。エクソーム配列決定により変異が同定された。

.0002 モザイク異数性症候群2
cep57, 11-bp dup, nt915
Laneら（2002）によって報告されたモザイク異数性症候群-2（MVA2；614114）の男児において、Snapeら（2011）はCEP57遺伝子のエクソン9（915_925dup11）にホモ接合性の11-bp重複を同定した。彼は、成長ホルモン欠乏による発育不良、軽度の精神発達障害、無症候性の小さな心室中隔欠損と軽度の大動脈弁下狭窄、聴覚障害、甲状腺機能低下症、根尖短縮症、軽度の異形性を有していた。15歳で睡眠時無呼吸症候群で死亡した。メタフェースでのリンパ球培養では、24％の超2倍体染色体補完が認められ、染色体切断は認められなかった。

Snapeら(2011)はまた、MVA2を有する2人のメキシコ人兄妹において、2bp欠失(607951.0001)との複合ヘテロ接合でこの変異を同定した。

Pinsonら（2014）は、MVAを有する4歳のモロッコ人女児において、この変異のホモ接合性を同定した。彼女の罹患していない近親の両親は、この変異に対してヘテロ接合体であった。

.0003 モザイク異数性症候群2
cep57, arg81ter
モザイク異数性異数性症候群-2(MVA2; 614114)の白人両親から生まれた男性乳児において、Snapeら(2011)はCEP57遺伝子のエクソン3にホモ接合性の241C-T転移を同定し、arg81からterへの置換(R81X)を生じた。罹患していない両親はそれぞれこの変異に対してヘテロ接合体であった。男児は低出生体重、発育遅延、軽度の異形性（主に側頭骨隆起と短い口蓋裂を持つ深い眼）を有していた。心房中隔欠損症、房室中隔欠損症、大動脈瘤、肺葉の異常、十二指腸閉鎖症、上肢の軽度の根茎性短縮症、第5指の臨床内反足を含むいくつかの先天性欠損を有していた。発達遅滞には筋緊張低下があった。3週齢で手術関連合併症により死亡。細胞遺伝学的解析では、約35％の細胞にランダムな異数性が認められ、染色分体早期分離は認められなかった。

www.omim.org/entry/607951