CDKL5

●Previous symbols
STK9
●Previous names
serine/threonine kinase 9
cyclin-dependent kinase-like 5
●Alias symbols
EIEE2
CFAP247

CDKL5遺伝子は、脳の発達と機能において重要な役割を果たすタンパク質をコードする遺伝子です。このタンパク質は、全身の細胞や組織で見られますが、特に脳内での活性が高いことが知られています。CDKL5タンパク質には、機能や発現場所が異なる5つのアイソフォームが存在し、これらの多様性はタンパク質が担う機能の広がりを示唆しています。

CDKL5タンパク質は、神経細胞の形成や成長、移動、細胞分裂に不可欠であり、神経細胞間の化学シグナルの伝達にも関わっています。これはシナプス結合の形成や維持に影響を与え、正常な脳機能の基盤を形成します。

キナーゼとしての役割を持ち、他のタンパク質の活性を調節することで、CDKL5は脳内のシグナル伝達経路における重要な調節因子として機能します。このタンパク質が標的とする可能性のあるMeCP2タンパク質は、神経細胞の機能や神経シナプスの維持にとって極めて重要です。MeCP2はレット症候群と密接に関連しており、CDKL5タンパク質との相互作用は、このような神経発達障害の理解に寄与する可能性があります。

しかし、CDKL5タンパク質が標的とする他のタンパク質については、まだ完全には明らかにされていません。この遺伝子やタンパク質に関するさらなる研究は、神経発達障害のメカニズムの理解を深め、将来的な治療法の開発につながる可能性があります。CDKL5遺伝子の変異は、CDKL5欠乏症として知られる特定の神経発達障害を引き起こすことがあり、この状態はしばしば重度の知的障害、発作、および運動の問題を特徴とします。

Developmental and epileptic encephalopathy 2 発達性およびてんかん性脳症2　　300672 XLD　3　

自閉症スペクトラムASDとの関係

CDKL5遺伝子は、特定の症候群を持つ人の一部が自閉症を発症する症候性自閉症と同定されている。特に、CDKL5遺伝子のまれな変異がレット症候群と関連していることがわかっている。また、CDKL5遺伝子の変異は、てんかんやアンジェルマン症候群にも認められている。

Montiniら（1998年）の研究では、Xp22領域における転写マッピングを通じて、セリン-スレオニンタンパク質キナーゼに相同性を持つ遺伝子産物をコードするエクソンが発見されました。これに基づき、彼らはSTK9と名付けられた対応するcDNAをヒトの成人組織cDNAライブラリーからクローニングしました。STK9のcDNAは、使用される開始メチオニンに依存して、1,022または1,030アミノ酸の異なる長さのタンパク質産物をコードすると予測されました。ノーザンブロット解析により、精巣でのみ発現する3.5kbの転写産物と、様々な組織で発現する9.5kb以上の転写産物が検出されました。

Kalscheuerら（2003年）は、STK9 RNAの異なるアイソフォームに関する研究を行いました。彼らによると、エクソン1aと1bを含むアイソフォームIIは、ヒト胎児の脳と精巣で非常に低いレベルで転写されるが、リンパ芽球系細胞株では転写されないことが示されました。一方、エクソン1を含むアイソフォームIは、ヒト線維芽細胞とリンパ芽球系細胞株を含む広範な細胞で発現されています。

Fichouら（2011年）は、ヒト線維芽細胞全RNAからのRT-PCRを用いて、代替エクソンであるエクソン16bを含むCDKL5スプライスバリアントを単離しました。エクソン16bによって導入される41アミノ酸は、1,030アミノ酸のCDKL5タンパク質のC末端半分にインフレームで挿入され、1,071アミノ酸のタンパク質産物が推定されました。系統解析は、24種の脊椎動物中17種で挿入領域の95%以上の配列類似性があることを明らかにしました。RT-PCRによるマウス組織の解析では、エクソン16bを欠くCdkl5変異体は特定の脳領域や骨格筋で高発現するが、肝臓では発現しないパターンが示されました。

Rademacherら（2011年）は、マウス脳RNAのRT-PCR解析を通じて、エクソン16と17の間にエクソン16aと呼ばれる追加のエクソンを同定しました。このエクソンは、Fichouらによって同定されたものと同一で、41アミノ酸をコードします。エクソン16aを含むCDKL5変異体は、ヒト成人および胎児の脳で認められ、組織限定的なalternative splicingが示唆されました。

Williamsonら（2012年）は、イントロン18を含みイントロン18で終結するCDKL5の新たなスプライスバリアントを同定しました。このバリアントは、以前に同定された全長タンパク質と比較してC末端が異なり、推定960アミノ酸のタンパク質で、N末端のキナーゼドメインを含むことが示されました。さらに、彼らはこのスプライスバリアントがヒトのすべての組織と細胞株で発現しており、特に脳と精巣での発現が高いことを報告しました。

これらの研究は、CDKL5遺伝子とそのタンパク質産物の複雑な調節メカニズムと多様性を示しており、神経発達障害におけるその役割の理解に貢献しています。

Montiniらによる1998年の研究では、STK9遺伝子が20のコーディングエクソンから構成されていることが発見されました。この遺伝子は、マーカーDXS8000とXLRS1遺伝子（300839）の近傍に位置しています。

2003年にKalscheuerらによって行われた研究では、STK9遺伝子が少なくとも23のエクソンを含むと決定されました。この中で最初の3つのエクソン（1、1a、1b）は非翻訳領域であり、2つの転写開始点を表している可能性が示唆されています。

Fichouらによる2011年の研究では、CDKL5遺伝子に16bと呼ばれる追加のコーディングエクソンが同定されました。

これらの研究結果は、CDKL5遺伝子が複雑な遺伝子構造を持ち、その調節が多様な機能を持つことを示唆しています。この遺伝子は、特定の遺伝的障害や疾患、特にCDKL5欠乏症候群と関連しており、発達遅延、けいれん、自閉症スペクトラム障害の特徴を持つ複雑な神経発達障害を引き起こすことが知られています。遺伝子構造の詳細な理解は、これらの症状の分子基盤の理解と将来の治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

このテキストは、STK9遺伝子の染色体上の位置を同定した遺伝学的マッピングの努力について述べています。

International Radiation Hybrid Mapping Consortium
活動内容: STK9遺伝子をX染色体上にマッピングしました。これは放射線ハイブリッドマッピングという技術を使用して、遺伝子の物理的な位置を特定する作業の一環です。
マッピング結果: STK9遺伝子はSGC35640として登録され、X染色体に位置していることが特定されました。

Montiniら（1998年）による研究
研究の焦点: Xp22領域における転写マッピングを通じてSTK9遺伝子を同定しました。転写マッピングは、特定の染色体領域内で活性な遺伝子を特定するために使用される方法です。
成果: STK9遺伝子がXp22領域に存在することを同定しました。これは、遺伝子の正確な位置を特定する重要なステップであり、特にX染色体上にある遺伝子についての理解を深めるのに役立ちます。

このようなマッピング作業は、特定の遺伝子の機能や、関連する疾患との関係を理解するための基礎を築きます。STK9遺伝子がX染色体、特にXp22領域にマッピングされたことは、この遺伝子に関連する遺伝性疾患の診断や研究において重要な情報を提供します。例えば、X染色体に位置する遺伝子は性連鎖遺伝疾患に関与する可能性があるため、この情報は臨床遺伝学における重要な手がかりとなり得ます。

CDKL5遺伝子産物は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼで、ATP結合活性とプロテインキナーゼ活性を有し、化学的シナプス伝達、繊毛形成、シナプス後の組織の調節に関与するタンパク質です。この遺伝子は、線毛先端、微小管組織化中心、核形質に存在し、特にグルタミン酸作動性シナプスで活性化されることが示されています。この遺伝子の変異は、レット症候群、発達性およびてんかん性脳症、知的障害、視覚てんかんなど、複数の神経発達障害に関与しています。

この説明から、この遺伝子がコードするタンパク質が、細胞内で多様な生物学的プロセスに重要な役割を果たし、神経系の発達と機能維持に必須であることがわかります。また、この遺伝子の変異がX連鎖性小児けいれん症候群（ISSX）、X連鎖性ウエスト症候群、レット症候群（RTT）など、特定の遺伝性疾患の発生に寄与する可能性があることも示されています。

さらに、複数の転写スプライスバリアントが存在することが指摘されており、これはタンパク質の多様性と機能の広がりを示唆しています。このような遺伝子とタンパク質の研究は、神経発達障害のメカニズムを理解し、新たな治療法の開発に繋がる可能性があります。

Mariら（2005）による研究では、マウスの脳におけるCDKL5の発現が神経成熟とシナプス形成においてMeCP2の発現と重なることが示されました。GSTプルダウンアッセイ、共イムノ沈降、免疫ブロッティングを通じて、MeCP2とCDKL5がin vivoおよびin vitroで相互作用することが確認されました。CDKL5はキナーゼ活性を持ち、MeCP2のリン酸化を仲介するとともに自己リン酸化する能力を有しているため、CDKL5とMeCP2が同じ分子経路に属している可能性が示唆されました。

Linら（2005年）の研究では、CDKL5が118kDのタンパク質として、すべての組織に広く分布しており、特に脳、胸腺、精巣で高レベルに発現していることが明らかになりました。胚の全層染色により、CDKL5がユビキタスに存在することが示され、細胞内では主に核に局在していることが確認されました。C末端ドメインを除去することによるCDKL5の発現の増加と自己リン酸化活性の増強、および核周辺への局在化から、C末端がCDKL5の機能を制御している可能性が示されました。MECP2との結合にもかかわらず、Linらの研究はMariらが報告したCDKL5によるMECP2のリン酸化が免疫沈降物中の非特異的キナーゼに起因することを示唆しましたが、CDKL5によるMECP2の機能制御を否定するものではありません。

Ricciardiら（2009）の研究では、CDKL5がNIH3T3細胞、HeLa細胞、マウスの初代海馬ニューロンにおいて特定の核病巣である核のスペックルに局在することが報告されました。CDKL5の過剰発現が核のスペックルの分解を引き起こし、この現象はCDKL5のキナーゼ活性に厳密に依存していることが示されました。逆に、CDKL5のダウンレギュレーションは核スペックルの形態に影響を与え、異常に大きく不均一なスペックルをもたらしました。この現象はCDKL5変異患者から単離された一次成体線維芽細胞でも観察されました。これにより、CDKL5がスプライシング制御タンパク質のリン酸化状態を制御し、スプライシング因子の動態を通じてプレmRNAプロセシングに間接的に関与している可能性があると仮定されました。

Williamsonら（2012）による研究では、HEK293細胞で発現させたエピトープタグ付きタンパク質を用いたin vitroキナーゼアッセイを通じて、CDKL5（115）とCDKL5（107）がMECP2をリン酸化し、自己リン酸化することが発見されました。CDKL5（115）のキナーゼ活性はCDKL5（107）の約2倍であることが確認されました。また、両アイソフォームが核と細胞質間をシャトルし、輸送タンパク質CRM1を介して核から出ていくことが明らかにされました。CDKL5（107）はCDKL5（115）よりも有意に安定であり、プロテアソーム阻害はCDKL5（115）の安定性を増加させましたが、CDKL5（107）の安定性には影響を与えませんでした。

Van Eschらによる2007年の研究は、特定の遺伝子変異が複数の重篤な症状を引き起こす可能性があることを示しています。この研究で報告された男性乳児は、染色体Xp22.2-Xp22.13の2.8-MB範囲にあるヘミ接合性のde novo微小欠失を持っており、この欠失はCDKL5およびNHS遺伝子を含んでいました。この遺伝的変異は、重度の脳症、先天性白内障、ファロー四徴症、小眼球症、難治性ミオクロニー発作、筋緊張低下など、多様な臨床的特徴に関連していました。これらの症状は、DEE2（発達性およびてんかん性脳症2）およびNance-Horan症候群と一致しています。

CDKL5（サイクリン依存性キナーゼ様5）遺伝子は、特に女児において重度の発作性脳症および発達遅滞を引き起こすことが知られています。NHS（Nance-Horan症候群）遺伝子の変異は、先天性白内障、顔面異常、歯の異常、そしてしばしば知的障害を特徴とするNance-Horan症候群と関連しています。

このケースは、単一の遺伝的イベントが複数の遺伝子に影響を与え、それによって多様な疾患フェノタイプを引き起こすことができることを示しています。また、特定の疾患の診断と治療において、遺伝子変異の全体的な影響を考慮することの重要性を強調しています。このような複雑なケースは、臨床遺伝学における精密医療のアプローチを採用することの必要性を示唆しており、患者ごとに個別化された治療戦略が必要であることを強調しています。

Kalscheuerら（2003年）は、発達性およびてんかん性脳症（DEE2; 300672）と診断された2人の重症の女児を報告しました。これらの女児は小児けいれん症候群と診断されましたが、それぞれがSTK9（後にCDKL5として知られるようになる）遺伝子を破壊するデノボのバランスのとれたX常染色体転座、t(X;7)(p22.3;p15)とt(X;6)(p22.3;q14)に関連していることが分かりました。これらの発見から、STK9/CDKL5遺伝子がX不活性化の影響を受け、患者ではこのタンパク質が機能的に欠如していることが示されました。

Weavingら（2004年）とTaoら（2004年）は、DEE2を持つ家系の患者からCDKL5遺伝子の変異を同定しました。これらの変異は非定型レット症候群のいくつかの症状と関連しており、Taoらの研究では全て女児が対象でした。Weavingらの研究では、双子の女児とその重篤な症状を持つ兄が含まれており、彼は16歳で呼吸不全により死亡しました。これらの研究は、CDKL5とMECP2遺伝子の変異が重なる表現型スペクトルを持つことから、これらが共通の病態過程に関与する可能性を示唆しました。

Linら（2005年）は、CDKL5変異体のキナーゼ活性の喪失を示し、BienvenuとChelly（2006年）は、非定型レット症候群の表現型に関連するCDKL5の2つの変異を報告しました。これらの研究は、CDKL5遺伝子変異が神経発達障害における重要な役割を果たしていることを示しています。

Liら（2007年）は、MECP2に変異のないレット症候群と診断された16人の中国人患者からCDKL5遺伝子のエクソン5に1つの症候性変異を検出しました。この発見は、CDKL5遺伝子変異が広範な地域と人口にわたってレット症候群の原因となることを示唆しています。

Archerら（2006年）は、73人の患者のCDKL5解析を行い、生後6ヵ月以内にてんかん発作を発症した49人の患者群から7つの病因と思われる変異を発見しました。これらの患者には発達遅滞の初期症状がみられ、自閉症的特徴と触覚過敏がよく観察されましたが、Rett様特徴は限定的でした。これらの研究は、CDKL5遺伝子変異が女性患者における小児けいれんや初期のてんかん発作、およびその後の難治性てんかん発作障害の重要な原因であることを示唆しています。

Eliaらによる2008年の研究では、重度の脳症と早期発症の難治性発作を有するイタリア人男児3人から、CDKL5遺伝子に3つの異なる変異が同定されました。これらの発見は、CDKL5遺伝子の変異が特定の神経発達障害の原因である可能性を示唆しています。

Erezらによる2009年の研究では、早期発症てんかん発作を有する女児3人におけるCDKL5遺伝子のエクソン1から4に関与する異なるサイズの微小欠失が同定されました。これらの欠失がAlu反復エレメントに挟まれていることから、非同型相同組換えやマイクロホモロジーに基づくメカニズムによって生じた可能性があるとされています。この所見は、CDKL5遺伝子の解析においてエクソンをターゲットとしたアレイCGH解析の重要性を強調しています。

Nemosらによる2009年の研究では、早期発症てんかん発作患者177人のコホートから、CDKL5遺伝子に9種類のde novo変異が同定されました。これらの変異は女児11人に見られ、変異型ミスセンス蛋白が核に適切に局在することが確認されましたが、症候性の女児でCDKL5変異を持つものはいませんでした。

Rademacherらによる2011年の研究では、Rett症候群や非定型Rett症候群と臨床診断された女性患者345例中5例から、CDKL5遺伝子の5つの症候性変異が同定されましたが、新たに同定されたエクソン16aに変異は見られませんでした。

Bartnikらによる2011年の研究では、発達遅延と医学的に難治性のてんかん発作を有する患者3人から、CDKL5遺伝子のモザイク状のエクソン欠失が同定されました。これらのモザイク変化は、アレイCGHで解析された12,000人の患者で検出されたCDKL5のエクソン部分に関与する欠失の60％に相当します。

これらの研究は、CDKL5遺伝子の変異が早期発症てんかん発作や難治性てんかん、さらにはRett症候群といった複数の神経発達障害と強く関連していることを示しています。また、CDKL5遺伝子の遺伝的解析にはエクソン指向のアプローチが有効であり、さらなる研究がこれらの疾患の理解と治療法の開発に貢献することが期待されます。

このテキストは、CDKL5遺伝子変異とその表現型の相関に関する研究成果を要約しています。CDKL5遺伝子は神経発達障害の一種であるレット症候群およびアンジェルマン様症候群と関連していることが示されています。

研究概要
対象者: 古典的または非典型的レット症候群患者93人とアンジェルマン/アンジェルマン様症候群患者17人。
主な発見: この集団からCDKL5遺伝子の7つの異なる変異が同定され、そのうち6人がレット症候群患者、1人がアンジェルマン様症候群患者であった。
変異の種類: ミスセンス変異2個、スプライシング変異2個、インフレーム欠失1個、ナンセンス変異1個、挿入1個。
表現型: ほとんどの女児が生後2年以内に進行性の小頭症、重度の知的障害、手の不自由さ、筋緊張低下、アイコンタクトの欠如、発語や歩行の欠如を示した。てんかん発作は生後2週間以内に出現したが、反応性は様々であった。

特筆すべき事項
Angelman様症候群: 2bpの挿入によって生じた変異を持つ患者は、アンジェルマン様症候群に一致する特徴を示し、この変異は運動能力に比較的優れていたが、発語の欠如や重度の発達遅滞など、重度の表現型を示した。
変異の影響: 変異のうち4つは予測されるN末端の触媒ドメインに影響を及ぼし、このドメインはCDKL5の機能にとって重要であることを示唆しています。
表現型の範囲: ナンセンス変異の保因者は、他の種類の変異を持つ患者と比較して表現型が軽い傾向があることが示されました。

この研究は、CDKL5遺伝子変異がレット症候群やアンジェルマン様症候群といった神経発達障害の様々な表現型にどのように関連しているかを理解する上で重要です。変異の種類や位置によって病態の重症度が異なる可能性があり、これは診断、管理、および患者の予後を理解する上で貴重な情報を提供します。

Wangら（2012）の研究では、男性Cdkl5 -/yマウスと女性Cdkl5 +/-マウスが生存可能であり、繁殖能力を持ち、外見、成長、脳全体の形態が正常であることが明らかにされました。しかし、Cdkl5 -/yのオスマウスは多動、運動、学習、記憶、社会性の障害を示し、不安が軽減していました。これらのマウスでは、プロテインキナーゼAとAktの基質のリン酸化が減少し、AktとMtorのシグナル伝達が阻害されていることが観察されました。この研究は、CDKL5が神経シグナル伝達カスケードの調整において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

Della Salaら（2016）の研究では、Cdkl5 -/yマウスがシナプス密度の減少、長期増強の維持不全、自発的興奮性シナプス後電流の頻度減少を示したことが報告されました。Cdkl5 -/yの樹状突起スパインが安定化しなかったのは、シナプスPsd95の蓄積が減少したためと考えられます。IGF1の皮下投与は、発育中および成体のCdkl5 -/y マウスにおけるPsd95発現の欠損を回復させ、スパインの密度とターンオーバーを正常化しました。

Lo Martireら（2017）の研究では、Cdkl5ノックアウトマウスが野生型マウスに比べて高い睡眠時無呼吸の発生を示したことが発見されました。

Mazziottiら（2017）の研究では、Cdkl5 -/y 男性およびCdkl5 +/-女性マウスが生後27日目までに視覚障害を発症することが観察されました。これらの欠損には、光誘導皮質反応の振幅の減少、コントラスト反応の異常、視力障害が含まれていました。

Terzicら（2021）の研究では、生殖細胞系列のCdkl5ノックアウトマウスで以前に見られた障害と同様に、6週齢の男性マウスでCdkl5を発達後にノックアウトすると、運動能力、社交性、学習、記憶、聴覚誘発事象関連電位に障害が生じることが示されました。また、Cre-lox組み換え法によってCdkl5欠損マウスのCdkl5発現を回復させると、不安や多動に関連する行動が改善することも発見されました。これらの結果は、CDKL5が神経機能の発達と成体の両方に必要であることを示し、症状発現後の疾患治療の可能性を示唆しています。

アレリックバリアント（14の選択された例）：ClinVar はこちら

.0001 発達性およびてんかん性脳症 2
CDKL5、1-bp欠失、183t
X連鎖性の発達性およびてんかん性脳症-2（DEE2; 300672）を有する家系（1家系）の2人の罹患した一卵性双生児の女児と1人の罹患した兄弟において、Weavingら（2004）は、CDKL5遺伝子のエクソン5に1-bpの欠失（183delT）を同定した。双生児の1人は生後9週で小児けいれんを発症し、弟は新生児期に発症し、両者とも混合発作を発症した。もう一人の双子は自閉症と診断されたが、19歳の時点ではてんかん発作はなかった。兄は16歳で死亡した。

.0002 発達性およびてんかん性脳症2
CDKL5, IVSAS13, G-A, -1
発達性およびてんかん性脳症(DEE2; 300672)を有する28歳の女性(家族2)において、Weavingら(2004)は、CDKL5遺伝子のイントロン13にGからAへの転移を同定し、スプライス部位の変異をもたらした。この患者は生後約6週で重度のけいれんを発症し、小児期に難治性のてんかん発作を発症した。この変異を持つ異母姉はレット症候群と診断された。彼女はてんかん発作を起こさなかった。

.0003 発達性およびてんかん性脳症2
cdkl5, cys152phe
発達性およびてんかん性脳症（DEE2; 300672）を有する5歳の女児（家族1）において、Taoら（2004）は、CDKL5遺伝子のエクソン7にde novo c.455G-T転座を同定し、cys152-to-phe（C152F）置換を生じた。てんかん発作の発症は5週齢であった。

.0004 発達性およびてんかん性脳症2
cdkl5, arg175ser
発達性およびてんかん性脳症(DEE2; 300672)の女性一卵性双生児において、Taoら(2004)はCDKL5遺伝子のエクソン8にde novo c.525A-T転座を同定し、arg175-to-ser(R175S)置換をもたらした。表現型は、生後2週から6週の乳児けいれんの発症、重度の精神運動遅延、定型的な手の動き、気分変動、過呼吸のエピソードなどであった。双生児の1人は生後、てんかん発作を発症した。

.0005 発達性およびてんかん性脳症 2
Cdkl5、4-bp遅延、166Gaa
発達性およびてんかん性脳症（DEE2; 300672）を有する9歳の女児において、Scalaら（2005）は、CDKL5遺伝子のエクソン5に4bpの欠失（c.166_169delGAAA）を同定し、その結果、74位の停止コドンが触媒ドメインを中断し、顕著に切断された非機能性タンパク質をもたらした。生後1.5ヵ月でてんかん発作を発症し、後天性小頭症、手指失行、全身性筋緊張低下、定型的手指運動などのレット症候群の特徴がみられた。

.0006 発達性およびてんかん性脳症2
cdkl5, 2-bp del, 2636ct
発達性およびてんかん性脳症(DEE2; 300672)を有する8歳の女児(患者2)において、Scalaら(2005)はCDKL5遺伝子のエクソン18に2bpの欠失(c.2636_2637delCT)を同定した。患者は生後10日でてんかん発作を発症した。

.0007 発達性およびてんかん性脳症2
CDKL5, Gln834ter
発達性およびてんかん性脳症(DEE2; 300672)を有する3歳の女児において、Nectouxら(2006)は、CDKL5遺伝子のエクソン18にヘテロ接合性のde novo 2500C-T転移を同定し、gln834からterへの置換(Q834X)をもたらした。さらなる分子生物学的解析の結果、母体由来であることが示され、母体の生殖細胞系列変異が示唆された。RT-PCR分析では異常なmRNA転写物は検出されず、変異転写物はナンセンス媒介崩壊を受けたことが示唆された。この児は重篤な表現型を示し、生後10日目にてんかん発作を起こし、発語がなく、歩行ができなかった。

.0008 発達性およびてんかん性脳症 2
CDKL5, IVS6AS, G-T, -1
X連鎖性小児けいれん症候群（DEE2; 300672）と診断された2歳の女児（患者2）において、Archerら（2006）は、エクソン7スキップをもたらすと予測されるCDKL5遺伝子のスプライス部位変異（IVS6-1G-T）を同定した。てんかん発作の発症は生後10日目であった。

.0009 発達性およびてんかん性脳症2
CDKL5, ALA40VAL
Rosas-Vargasら（2008）は、発達性およびてんかん性脳症（DEE2; 300672）を有する血縁関係のない2人の女児において、CDKL5遺伝子のエクソン4におけるc.119C-T転移を同定し、その結果、高度に保存された残基においてala40からval（A40V）への置換が生じた。In vitroでの機能発現解析から、変異タンパク質は細胞質に局在を誤り、核には到達しないことが示された。発症は、1人の患者では生後1ヵ月、もう1人の患者では生後6週であった。

Nemosら（2009）は、非血縁のDEE2女児2人にde novo A40V変異を同定した。てんかん発作の発現はそれぞれ4週齢と6週齢であったが、1例は難治性のてんかん発作とてんかん性脳症を伴うより重篤な表現型を示した。Rosas-Vargasら（2008）のin vitro所見とは対照的に、Nemosら（2009）は、変異型A40Vタンパク質が患者のリンパ芽球由来のリンパ芽球様細胞株において核に正しく局在することを見出したが、特に細胞周期のG0/G1段階においてタンパク質レベルのダウンレギュレーションを伴っていた。Nemosら（2009）は、自分たちの研究がよりin vivoモデルに近いことを強調し、CDKL5の局在は組織依存的であることを示唆した。

.0010 発達性およびてんかん性脳症 2
CDKL5, ILE72THR
発達性およびてんかん性脳症(DEE2; 300672)の5歳の女児において、Salettiら(2009)は、CDKL5遺伝子のエクソン5にde novo c.215T-C転移を同定し、触媒ドメイン内の保存残基にile72からthr(I72T)への置換をもたらした。彼女は重度の精神発達障害、小頭症、びまん性筋緊張低下、反射亢進、言語障害、生後2ヵ月からの多数の難治性発作、定型的な手の動きを有していた。5歳3ヵ月で、身長の急速な伸び、性ホルモンの増加、思春期の発症と一致する超音波による子宮と卵巣の変化など、思春期早発症の徴候がみられた。Salettiら(2009)は、思春期早発症がCDKL5突然変異に関連して報告されたことはないと述べている。

.0011 発達性およびてんかん性脳症 2
CDKL5, THR288ILE
発達性およびてんかん性脳症(DEE2; 300672)を有する9歳のイタリア人男児(患者2)において、Eliaら(2008)は、CDKL5遺伝子におけるde novo hemizygous c.863C-T転移を同定し、その結果、タンパク質の触媒ドメインに影響を及ぼすと予測されるthr288-to-ile(T288I)置換が生じた。患者は生後8ヵ月から精神運動後退を示し、てんかん発作の発現と同時であった。言語障害、運動失調、難治性発作の進行がみられた。

.0012 発達性およびてんかん性脳症2
Cdkl5、Cys291TYR
発達性およびてんかん性脳症（DEE2; 300672）を有する3歳のイタリア人男児（患者3）において、Eliaら（2008）は、CDKL5遺伝子におけるde novo hemizygous c.872G-A転移を同定し、その結果、タンパク質の触媒ドメインに影響を及ぼすと予測されるcys291-to-tyr（C291Y）置換が生じた。生後2ヵ月でてんかん発作を発症し、高い額の傾斜、低眼瞼症、鼻甲介、広い鼻梁、高い口蓋垂、大きな前方耳などの軽度の異形性を認めた。後に重度の精神発達障害と難治性てんかんを示した。

.0013 発達性およびてんかん性脳症2
CDKL5, 2-BP DUP, 903GA
発達性およびてんかん性脳症(DEE2; 300672)を有する6歳の女児(患者5)において、Russoら(2009)はCDKL5遺伝子のエクソン11にヘテロ接合性の2bp重複(c.903_904dupGA)を同定し、N末端の触媒ドメイン(Leu302Aspfs49ter)のすぐ下流でフレームシフトと早期終結をもたらすと予測した。著者らは、その表現型がアンジェルマン様症候群と一致することを指摘した。てんかん発作は生後3週から始まった。発語がなく、重度の発達遅滞、運動失調性歩行、運動過多行動、興奮しやすい性格で、手を上にあげてバタバタしていた。小頭症、難治性のてんかん発作、多頭症、口が大きく、歯が広く散らばっており、進行性の前突症であった。また、自閉症であったが、CDKL5遺伝子変異を持つ他の女児に比べ、運動能力は比較的優れていた。この所見はCDKL5突然変異に関連する表現型を広げた。

.0014 発達性およびてんかん性脳症 2
CDKL5, arg178pro
発達性およびてんかん性脳症(DEE2; 300672)の女児(患者8)において、Nemosら(2009)は、CDKL5遺伝子のエクソン8において、arg178-pro(R178P)置換をもたらすde novo heterozygous c.533G-C転座(c.533G-C, NM_003159.2)を同定した。変異蛋白質は、患者のリンパ芽球由来のリンパ芽球様細胞株では核に正しく局在していたが、特に細胞周期のG0/G1段階での蛋白質レベルのダウンレギュレーションを伴っていた。患者は生後4ヵ月でてんかん発作を発症した。

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