CDK13

●Previous symbols
CDC2L5
●Previous names
cell division cycle 2-like 5 (cholinesterase-related cell division controller)
●Alias symbols
CHED
CDC2L
KIAA1791

CDK13（サイクリン依存性キナーゼ13）は、細胞の遺伝子制御プロセスに関与するタンパク質です。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリーの一員として、CDK13は細胞周期の進行、RNA転写の調節、細胞分化など、細胞の基本的な機能を調節する重要な役割を果たしています。特に、CDK13はサイクリンK（CCNK）と結合して複合体を形成し、この複合体は転写の調節において中心的な役割を担っているとされています。

CDK13とCCNKの複合体は、RNAポリメラーゼII（Pol II）の活性化に関与し、遺伝子の転写を促進します。RNAポリメラーゼIIは、mRNA（メッセンジャーRNA）、一部のsnRNA（小さな核RNA）、および一部のmiRNA（マイクロRNA）の転写に必要な酵素であり、これらのRNA分子は遺伝子発現の調節に重要な役割を果たします。CDK13/CCNK複合体は、特定の転写因子や他の調節タンパク質と相互作用し、遺伝子発現の精密な調節に寄与します。

CDK13の機能不全や異常は、発達障害や疾患の原因となる可能性があります。例えば、CDK13に関連する変異は、特定の遺伝的症候群や発達遅延の原因となることが知られています。このような変異は、遺伝子の正常な転写調節プロセスを妨げ、細胞機能の障害につながる可能性があります。

Blazekらによる研究は、CDK13とCCNK複合体が遺伝子制御においてどのように機能するかについての理解を深め、これらの分子が細胞の正常な機能にどのように貢献しているか、また疾患の文脈でどのような役割を果たすかについての洞察を提供しています。これらの知見は、将来的に遺伝子発現関連の疾患の治療法の開発に寄与する可能性があります。

Congenital heart defects, dysmorphic facial features, and intellectual developmental disorder　先天性心疾患・ 顔異形および知的発達障害 617360 AD　 3

Lapidot-Lifsonらによる1992年の研究は、分子生物学における重要な発見の一つです。この研究では、膠芽腫（一種の脳腫瘍）由来のcDNAライブラリーから、酵母のcdc2キナーゼに関連する新たなタンパク質をコードする遺伝子がクローニングされました。cdc2キナーゼは、細胞周期の進行において中心的な役割を果たす重要な酵素であり、細胞の分裂を調節します。

この新たに同定されたタンパク質は、予測された418アミノ酸から成り、コリンエステラーゼ関連細胞分裂制御因子（CHED）と命名されました。CHEDタンパク質は、ヒトのCDC2、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）のCdc28、分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）のCdc2といった、細胞分裂に関与する他の既知のタンパク質と34〜42％の配列同一性を持っています。この配列同一性は、CHEDが細胞周期制御において機能的に重要である可能性を示唆しています。

ノーザンブロット解析を通じて、CHEDタンパク質がコードされるmRNAは、いくつかの胎児組織や腫瘍細胞株で2.2〜2.3kbのサイズで発現していることが明らかになりました。この発現パターンは、CHEDが発生初期や腫瘍形成において重要な役割を果たしている可能性を示しています。

この研究は、細胞分裂制御メカニズムの理解を深める上での重要な進歩を表しています。また、CHEDや類似のタンパク質が細胞周期制御においてどのように機能するかのさらなる研究は、がんなどの細胞増殖関連疾患の治療に応用される可能性があります。

Gross（2012）による研究では、CDK13の配列（GenBank AJ297709）とゲノム配列（GRCh37）のアラインメントを基に、CDK13遺伝子が染色体7p14.1にマッピングされたことが報告されています。この研究は、CDK13遺伝子の位置を特定するためにゲノム配列のアラインメントを使用し、遺伝子の正確な位置を染色体上で特定することに成功しました。GRCh37は、ヒトゲノムの参照配列のバージョンの一つであり、遺伝子研究において重要なリソースとなっています。CDK13はサイクリン依存性キナーゼの一つであり、細胞周期の調節に関与していることが知られています。このような研究は、遺伝子の機能や疾患との関連を理解する上で重要な基礎となります。

このテキストは、遺伝子機能に関する研究成果の概要を提供しています。研究は遺伝子発現の調節、特定のシグナル伝達経路とその遺伝子が発生、疾患、特にがんの発生にどのように関与しているかを理解することを目的としています。

Lapidot-Lifsonら（1992）
研究の焦点: CHEDとBCHE遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた発現低下がマウス骨髄培養における巨核球発生に与える影響。
結果: CHEDの発現低下は巨核球の発生を選択的に阻害したが、他の造血経路には影響を与えなかった。これは、CHEDとBCHEが造血経路においてコリン作動性シグナルに反応する相互に関連した成分であることを示唆する。
Blazekら（2011）
研究の焦点: CYCKがCDK12およびCDK13と相互作用し、これが遺伝子の発現と細胞周期チェックポイントにどのように影響するか。
結果: CYCK-CDK12およびCYCK-CDK13複合体は遺伝子制御において独自の機能を持ち、CYCKまたはCDK12をノックダウンすると、長鎖複合体遺伝子の発現変化とDNA損傷および細胞周期チェックポイントの誘導が観察された。
Inscoら（2023）
研究の焦点: CDK13の遺伝子変異がメラノーマの進行にどのように関与するか。
結果: CDK13の特定の変異はキナーゼ活性の消失とドミナントネガティブ活性を引き起こし、これががんの発生と関連している。変異CDK13の発現は、早期終端RNA（ptRNA）の蓄積につながり、これは核エクソソームによる分解の失敗と関連していた。ptRNAの蓄積はがん化に関与する。
これらの研究は、遺伝子の発現調節、シグナル伝達、および特定の遺伝子変異が細胞の機能に及ぼす影響についての理解を深めることに貢献しています。また、これらの知見は、特定の疾患、特にがんの発生メカニズムを理解し、新しい治療標的を同定する上での重要な基盤となります。

このテキストは、CDK13遺伝子の変異とそれが引き起こす先天性心欠損、異形顔貌、知的発達障害（CHDFIDD; 617360）に関する分子遺伝学的研究について述べています。研究では、異なる研究グループによる2つの異なる調査が参照されています。

Sifrimら（2016）の研究: 血縁関係のない7人の小児において、CDK13遺伝子にヘテロ接合性のミスセンス変異を同定しました。これらの変異のうち6つはde novo（新規に発生）であることが確認され、1つは母親からは遺伝していないことが分かりました。特に4人の患者は同じ変異（N842S）を持っており、これらの変異はすべてプロテインキナーゼドメインに存在し、ATP結合、マグネシウムイオンの結合、サイクリンKとの相互作用に重大な影響を及ぼすと予測されました。この変異は、症候性先天性心疾患を持つ小児を対象としたエクソームシークエンシングの研究から特定されました。

Hamiltonら（2018年）の研究: さらに9人の非血縁患者において、CDK13遺伝子のde novoヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異は、主にミスセンス置換であり、高度に保存された残基に影響を与え、プロテインキナーゼドメイン内で発生しました。これらの変異はgnomADデータベースには記載されておらず、結合や構造の変化を引き起こし、触媒活性の著しい損失につながる可能性が高いと示されました。変異体は、サイクリンKとの相互作用においてドミナントネガティブ効果をもたらす可能性があると仮定されましたが、in vitroでの機能発現研究は行われていません。

これらの研究は、CDK13遺伝子の変異がCHDFIDDの原因であることを強く示唆しており、特に心疾患や発達障害のある小児における新規変異の同定に重要な意味を持っています。変異の分子メカニズムとそれが細胞機能に与える影響の理解は、将来的にこの病気の治療法の開発につながる可能性があります。

アレリック・ヴァリアント（6例）：ClinVar はこちら

.0001 先天性心疾患、異形顔貌、知的発達障害
CDK13, ASN842SER
Sifrimら（2016）は、先天性心欠損、顔面異形、および知的発達障害（CHDFIDD; 617360）を有する血縁関係のない3人の小児において、CDK13遺伝子のデノボヘテロ接合性c.2525A-G転移（c.2525A-G, NM_031267.3）を同定し、その結果、高度に保存されたプロテインキナーゼドメインにおいてasn842-to-ser（N842S）置換が生じた。この障害を有する4人目の患者もこのヘテロ接合型変異体を持っていた：父親のDNAは入手できなかったが、母親はこの変異体を持っていなかった。

Hamiltonら（2018年）は、CHDFIDD患者（患者11）においてde novoのヘテロ接合性N842S変異を同定した。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われていないが、分子モデリングにより、この変異体はドミナントネガティブ効果を伴う触媒機能の変化をもたらすと予測された。

.0002 先天性心疾患、異形顔貌、知的発達障害
cdk13, gly717arg
先天性心欠損、異形顔貌、および知的発達障害を有する7.8歳の男児（CHDFIDD; 617360）において、Sifrimら（2016）は、CDK13遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性c.2149G-A転移（c.2149G-A, NM_031267.3）を同定し、高度に保存されたプロテインキナーゼドメインにおけるgly717-to-arg（G717R）置換をもたらした。

Hamiltonら（2018年）は、CHDFIDD患者（患者3）においてde novoのヘテロ接合性G717R変異を同定した。この患者は変異がモザイクであった。この変異体の機能研究は行われなかったが、分子モデリングにより、この変異体はドミナントネガティブ効果を伴う触媒機能の変化をもたらすと予測された。

.0003 先天性心疾患、顔貌異常、知的発達障害
cdk13, gly714arg
先天性心疾患、顔貌異常、および知的発達障害を有する5歳の女児（CHDFIDD; 617360）において、Sifrimら（2016）は、CDK13遺伝子のde novo heterozygous c.2140G-C transversion（c.2140G-C, NM_031267.3）を同定し、その結果、高度に保存されたプロテインキナーゼドメインにおいて、gly714からarg（G714R）への置換が生じた。

.0004 先天性心疾患、顔貌異常、知的発達障害
CDK13, ARG751GLN
先天性心欠損、顔面異形、および知的発達障害（CHDFIDD；617360）を有する12歳の女児において、Sifrimら（2016）は、CDK13遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性c.2252G-A転移（c.2252G-A、NM_031267.3）を同定し、その結果、高度に保存されたプロテインキナーゼドメインにおいてarg751からgln（R751Q）への置換が生じた。

.0005 先天性心疾患、顔貌異常、知的発達障害
CDK13, ASN842ASP
先天性心欠損、異形性顔貌、および知的発達障害（CHDFIDD；617360）を有する10歳の女児（患者12）において、Hamiltonら（2018年）は、CDK13遺伝子のde novoヘテロ接合体変異を同定し、その結果、プロテインキナーゼドメインの高度に保存された残基においてasn842からasp（N842D）への置換が生じた。この変異はエクソーム配列決定により発見された。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われていないが、分子モデリングにより、この変異体はドミナントネガティブ効果を伴う触媒機能の変化をもたらすと予測された。

.0006 先天性心疾患、異形顔貌、知的発達障害
CDK13, VAL874LEU
先天性心欠損、異形性顔貌、および知的発達障害（CHDFIDD；617360）を有する8歳の女児（患者14）において、Hamiltonら（2018年）は、CDK13遺伝子のde novoヘテロ接合性変異を同定し、その結果、プロテインキナーゼドメイン内の活性化ループの高度に保存された残基においてval874からleu（V874L）への置換が生じた。この変異はエクソーム配列決定により発見された。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われていないが、分子モデリングにより、この変異体はドミナントネガティブ効果を伴う触媒機能の変化をもたらすと予測された。

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