CDH15

CADHERIN, MUSCLE
M-CADHERIN; MCAD
CDHM
CDH14, FORMERLY
CDH3, FORMERLY
●Previous symbols
CDH3
CDH14
●Previous names
cadherin 15, M-cadherin (myotubule)
cadherin 15, type 1, M-cadherin (myotubule)

CDH15（M-カドヘリン）は、筋肉やその他の組織における細胞間の接着を促進するために重要な役割を果たすカドヘリンファミリーの一員です。カドヘリンは細胞表面に存在するタンパク質で、細胞間の物理的な結合と情報の伝達を可能にします。これらは、組織の構造と機能の維持に不可欠であり、細胞運動、細胞分極、および組織形成において中心的な役割を果たします。

●カドヘリンの構造
カドヘリンの構造は、細胞外ドメイン、膜貫通領域、および細胞質ドメインの3つの主要部分から構成されています。細胞外ドメインは、隣接する細胞のカドヘリンと結合することで細胞間接着を実現します。この接着はカルシウムイオンに依存しており、ホモフィリック相互作用（同じタイプのカドヘリン分子間の相互作用）を介して行われます。

●M-カドヘリンの役割
M-カドヘリンは、筋肉の発達と再生において特に重要であり、筋肉細胞同士の接着を促進することでこれらのプロセスを支援します。この機能は、筋肉組織の正常な構造と機能を維持する上で重要です。

●カドヘリンの種類
M-カドヘリンの他にも、カドヘリンファミリーには様々なタイプがあります。例えば、神経型カドヘリンは主に神経系において細胞間接着を媒介し、胎盤型カドヘリンは胎盤の形成に関与し、上皮型カドヘリン（uvomorulinとも呼ばれる）は主に上皮組織における細胞間接着を担っています。これらのカドヘリンは、それぞれが特定の組織や生理的なプロセスにおいて特有の役割を果たしています。

●まとめ
カドヘリンは、細胞間接着を介して組織の構造と機能の維持に寄与する重要な分子です。M-カドヘリンを含むカドヘリンファミリーの異なるメンバーは、様々な生物学的プロセスと組織特異的な機能において中心的な役割を果たします。これらのタンパク質の研究は、細胞生物学、発達生物学、および病態生物学における基礎的な理解を深めることに貢献しています。

Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 3 常染色体優性知的発達障害3　612580 AD　 3

Donaliesら（1991）の研究では、筋原性マウス細胞においてM-カドヘリンの同定が行われました。M-カドヘリンは、線維芽細胞では発現されず、筋芽細胞でのみ低レベルで発現していることが示されました。これは、M-カドヘリンが筋組織の発達や機能に特異的な役割を果たしていることを示唆しています。

一方、Bhallaら（2008）の研究では、ヒトの脳組織におけるCDH15（M-カドヘリンをコードする遺伝子）の転写産物の発現パターンが調査されました。全脳と小脳において2.9kbの転写産物の優勢な発現と、3.8kb、6.9kb、8.0kbの3つの大きな転写産物のかすかな発現が検出されました。しかし、後頭葉、視床、海馬を含む他の脳切片では、CDH15の発現は非常に微弱であるか検出不可能でした。

これらの研究結果は、M-カドヘリン（CDH15）が筋肉組織と脳組織の特定の領域で異なる発現パターンを持っていることを示しています。M-カドヘリンの筋芽細胞での発現は、筋組織の発達や再生におけるその潜在的な役割を示唆しており、脳におけるその特異的な発現パターンは、神経発達や機能において重要な役割を担っている可能性があります。これらの発見は、M-カドヘリンが生物学的プロセスにおいて果たす役割の理解を深めるものであり、筋組織や脳組織の研究において重要な情報を提供します。

Kaupmannらによる1992年の研究では、マウスの筋管由来のM-カドヘリンをコードするcDNAを用いて、マウスにおけるE-カドヘリン（uvomorulin; Um）の遺伝子とM-カドヘリンの遺伝子（Cdh3と記号されている）の連鎖を確認しました。これらの遺伝子はマウスの8番染色体上に位置しており、ヒトの16q染色体とのシンテニーが保存されている領域にあることが示されました。遺伝子の順序はcen–Junb–Um–Tat–(Cdh3/Aprt)と報告されています。また、ヒトのホモログであるCDH3は、ヒトとマウスの体細胞ハイブリッドの解析により16q24.1-qterにマッピングされました。

Kremmidiotisらによる1998年の研究では、体細胞ハイブリッドパネルを用いて、ヒトCDH15遺伝子を16q24.3にマッピングしました。この研究は、CDH15遺伝子の正確な位置を特定し、ヒトゲノム内でのこれらの重要な細胞接着分子遺伝子の配置に関する理解を深めました。

これらのマッピング研究は、遺伝子の位置決めと遺伝的連鎖の解明において基礎的な役割を果たし、遺伝学、細胞生物学、および疾患研究におけるさらなる調査のための重要な出発点を提供します。特に、これらのカドヘリン遺伝子の位置関係と遺伝的特性の理解は、遺伝子機能の解明や遺伝子療法の開発に役立つ可能性があります。

Donaliesらの研究によるM-カドヘリンの発見は、骨格筋細胞の分化過程におけるカドヘリンファミリーの重要な役割を示しています。M-カドヘリンは、筋管形成が誘導された後にアップレギュレートされることが観察され、これは筋肉組織の発達と再生において特異的な機能を持つことを示唆しています。

カドヘリンは細胞接着分子の一つであり、細胞間の接着を仲介し、組織の整合性と機能を維持するために重要です。M-カドヘリンは特に筋肉組織において重要であり、筋細胞間の接着を強化し、筋肉の発達、成熟、および修復に寄与します。このプロセスは、筋肉の正常な機能と運動能力を保持するために不可欠です。

M-カドヘリンのアップレギュレーションが骨格筋細胞の分化に伴うことは、筋肉組織の発達における細胞間コミュニケーションの重要性を強調しています。この遺伝子の機能的研究は、筋ジストロフィーなどの筋肉疾患の治療法開発における新たな標的を提供する可能性があります。また、筋肉組織の再生や修復メカニズムの理解を深めることができるため、再生医療や組織工学における応用にもつながる可能性があります。

カドヘリンは、細胞間接着を促進するために重要な役割を果たすカルシウム依存性の細胞間接着糖タンパク質です。これらは、特に組織の形成、維持、および修復において中心的な役割を果たします。

●カドヘリンの構造
細胞外ドメイン: これには5つのカドヘリドメインが含まれており、これらは細胞間のホモフィリック（同種間）相互作用を介して接着を促進します。このドメインはカルシウムイオンと結合し、細胞間の強固な接着を可能にします。
膜貫通領域: 細胞膜を通過し、細胞外ドメインを細胞質ドメインに接続します。
保存された細胞質ドメイン: これは細胞内のシグナル伝達や接着複合体のアンカーとして機能します。
●カドヘリンの機能
カドヘリンは、細胞膜細胞接着分子を介したカルシウム依存的な細胞間接着、カドヘリンを介した細胞間接着、および細胞間接合組織化など、複数の生物学的プロセスに関与します。これは、特に形態形成、筋形成、および末端筋細胞分化などのプロセスにおいて重要です。

●知的発達障害3との関連
この遺伝子は、常染色体優性の知的発達障害3に関与していると予測されています。これは、カドヘリンが神経系の発達と機能においても重要な役割を果たすことを示唆しています。

●筋形成における役割
特に、このカドヘリンは筋芽細胞で発現し、筋管形成細胞ではその発現が上昇します。これは、形態形成過程、特に筋形成の制御に必須であることを示しており、末端筋細胞分化の引き金となる可能性があります。

この遺伝子によってコードされるカドヘリン糖タンパク質の研究は、組織の発達と維持、特に筋組織の形成と再生における基本的なメカニズムの理解を深めるのに貢献しています。さらに、この遺伝子の変異や機能不全が特定の疾患や障害、特に知的発達障害や筋肉関連の病態にどのように関与しているかを理解することは、将来的な治療法の開発に向けた重要なステップです。

Bhallaら（2008年）による研究は、知的発達障害に関与する遺伝子の一つとしてCDH15を特定し、この分野における分子遺伝学の理解を深めるものです。CDH15は、M-カドヘリンとしても知られ、細胞間のカルシウム依存性接着を媒介するカドヘリンファミリーの一員です。この研究では、常染色体優性遺伝の知的発達障害-3（MRD3; 612580）を持つ647人の患者から、CDH15遺伝子に4つの異なるヘテロ接合体変異が同定されました。

研究の主要な発見:
CDH15遺伝子の変異: CDH15遺伝子における4つの異なるヘテロ接合体変異が特定されました。これらの変異は、知的発達障害-3（MRD3）患者の小さなサブセットで見られました。

細胞接着の低下: マウス細胞を用いたin vitro機能発現研究では、変異タンパク質のうち3つが細胞接着の低下を引き起こしたことが観察されました。これは、CDH15の正常な機能が細胞接着に不可欠であることを示しています。

精神発達障害への関与: Bhallaらは、CDH15遺伝子の変異が精神発達障害、特に知的発達障害に関与している可能性が高いと結論付けました。これらの変異は単独で、あるいは他の因子との組み合わせで、病態に寄与している可能性があります。

研究の意義:
この研究は、知的発達障害の分子遺伝学的基盤の理解に寄与します。CDH15遺伝子の変異が細胞接着能の低下を引き起こし、これが知的発達障害の一因となる可能性を示唆しています。これらの発見は、知的発達障害の診断、治療、および予防に向けた新たなアプローチの開発に貢献する可能性があります。さらに、CDH15遺伝子の変異が他の神経発達障害や精神疾患にも関与している可能性があるため、この遺伝子のさらなる研究が期待されます。

Hollnagelらによる2002年の研究は、M-カドヘリンヌルマウスの開発とその表現型に関する重要な洞察を提供しています。この研究では、M-カドヘリンが欠損しているにもかかわらず、ホモ接合体変異マウスが生存可能であり、生殖能力を有し、肉眼的な発育障害が見られないことが示されました。骨格筋組織は正常であり、筋損傷後の衛星細胞による新しい筋線維の形成能力が保持されていました。

特に注目すべきは、M-カドヘリンヌルマウスの小脳において、典型的なアドヘレンスジャンクションが存在し、N-カドヘリンの発現が野生型動物に比べて増加していたことです。これは、M-カドヘリンの欠損がN-カドヘリンの発現増加によって部分的に補われることを示唆しており、カドヘリンファミリー内の機能的補償機構が存在することを暗示しています。

Hollnagelらは、M-カドヘリンが筋肉や小脳の発生に絶対必要ではないと結論付けています。これは、M-カドヘリン以外のカドヘリン、特にN-カドヘリンが、M-カドヘリンの機能を一部代替できることを示しています。この発見は、カドヘリンファミリーのメンバー間の相互作用と補償機構に関する理解を深め、筋肉や脳の発生におけるカドヘリンの役割に関する新たな視点を提供します。

このような動物モデルは、特定の遺伝子が生物学的プロセスにおいてどのように機能するかを理解するための貴重なツールであり、遺伝子の機能的重要性や潜在的な治療標的としての可能性を評価する上で重要な役割を果たします。

この情報は、カドヘリン遺伝子の命名法に関する混乱を示しており、特にCDH15遺伝子に関連しています。ヒトとマウスにおけるカドヘリン遺伝子の表記には系統的な違いがあり、これは研究コミュニティにおいて混乱を招く可能性があります。

ヒトにおけるCDH15
ヒトでは、CDH15はM-カドヘリンをコードする遺伝子として知られています。これは、主に筋肉組織における細胞間接着を媒介するカルシウム依存性細胞接着分子です。

マウスにおけるCdh14
マウスでは、CDH15に相当する遺伝子がCdh14として表記されることがあります。このような種間での命名の違いは、遺伝的研究において一貫性を保つための注意を必要とします。

CDH15とCDH3の混同
さらに混乱を招くことがあるのは、CDH15がCDH3とも呼ばれることがある点です。しかし、CDH3は別のカドヘリンタイプ、P-カドヘリンをコードする遺伝子の正式な遺伝子記号であり、この両者を混同するべきではありません。

命名法の重要性
このような命名法の混乱は、遺伝子の機能や相互作用の研究を行う際に誤解を招く可能性があります。科学的コミュニケーションにおいては、遺伝子の正確な表記を使用することが重要であり、特に異なる種間での研究を行う際や文献を参照する際には、遺伝子の命名に関する公式のガイドラインやデータベースを確認することが推奨されます。これにより、研究結果の正確性を保ち、科学的な議論の明確性を確保することができます。

常染色体優性遺伝（3例）：Clinvarはこちら

.0001 常染色体優性知的発達障害 3
CDH15, ARG60CYS
常染色体優性遺伝の知的発達障害（MRD3; 612580）の女性において、Bhallaら（2008）は、CDH15遺伝子のヘテロ接合性178C-T転移を同定し、その結果、最初の細胞外カドヘリンエクトドメインリピート内の高度に保存された残基にarg60-cys（R60C）置換が生じた。カドヘリンを欠くマウスの細胞を用いたin vitroの機能発現研究では、R60C変異タンパク質は正常と比較して細胞間接着を80％以上低下させることが示された。

.0002 常染色体優性遺伝3型知的発達障害
CDH15, ARG92TRP
常染色体優性遺伝の知的発達障害（MRD3; 612580）の女性において、Bhallaら（2008）は、CDH15遺伝子のヘテロ接合274C-T転移を同定し、その結果、最初の細胞外カドヘリンエクトドメインリピート内の高度に保存された残基にarg92-trp（R92W）置換が生じた。この突然変異対立遺伝子は息子に遺伝し、息子は学習障害と記憶障害があった。カドヘリンを欠くマウス細胞を用いたin vitroの機能発現研究により、R92W変異体タンパク質は正常と比較して細胞間接着を80％以上低下させることが示された。

.0003 常染色体優性遺伝3型知的発達障害
CDH15, ALA122VAL
常染色体優性遺伝の知的発達障害（MRD3; 612580）の女性において、Bhallaら（2008）は、CDH15遺伝子のヘテロ接合性の365C-T転移を同定し、その結果、最初の細胞外カドヘリンエクトドメインリピート内の高度に保存された残基においてala122-to-val（A122V）置換が生じた。彼女は父親からこの変異対立遺伝子を受け継いだが、認知機能は正常であったと報告されているが、正式な臨床評価は受けていない。著者らは、不完全浸透性か、この変異型が他の因子との相互作用によってのみ症状を引き起こすかのどちらかであろうと推測した。カドヘリンを欠くマウスの細胞を用いたin vitroの機能発現研究では、A122V変異体タンパク質は、正常と比較して細胞間接着を80％以上低下させることが示された。

www.omim.org/entry/114019