CDC42

●Previous names
cell division cycle 42 (GTP-binding protein, 25kD)
cell division cycle 42 (GTP binding protein, 25kDa)
●Alias symbols
G25K
CDC42Hs
●Alias names
GTP binding protein, 25kDa

CDC42は、Rasに関連するGTP結合タンパク質で、細胞の極性確立、形態、運動性、細胞周期進行の制御、および悪性形質転換の誘導など、多様な生物学的活性に関与しています。酵母から哺乳類細胞に至るまで、CDC42は細胞内シグナル伝達経路の重要な調節因子として機能し、細胞の動的な振る舞いと応答を精密に調整します（Wuら、2000による要約）。

Takenouchi-Kosaki syndrome 武内・小崎症候群　616737 AD　 3

Shinjoらによる1990年の研究では、ヒト胎盤ライブラリーからCDC42をコードするcDNAクローンを単離しました。このクローンは、当初G(p)と命名され、G25Kとも呼ばれる低分子量GTP結合タンパク質をコードしていることが判明しました。このタンパク質の予測アミノ酸配列は、RASスーパーファミリーに属するNRAS、KRAS、HRAS、RHOタンパク質などと高度に類似しており、特に酵母のCDC42との間で80％の配列同一性を示しました。この類似性は、ヒトのCDC42が細胞分裂周期に重要な役割を果たす酵母のCDC42タンパク質と密接に関連していることを示唆しています。さらに、ヒトのCDC42は酵母のCDC42突然変異を相補する能力を持っており、これはヒトと酵母のタンパク質が機能的にも類似していることを意味します。

Munemitsuらによる1990年の研究では、G25KがCDC42遺伝子産物のヒトホモログであるというさらなる証拠が提供されました。この発見は、CDC42が細胞の形態形成、運動性、細胞周期の制御など、哺乳類細胞における重要な生物学的プロセスに関与していることを示唆しています。

MarksとKwiatkowskiによる1996年の研究では、マウスにおけるCDC42の2つのアイソフォームが同定されました。これらのアイソフォームは、alternative splicingによって1つの遺伝子から生じることが明らかにされました。一方のアイソフォームは様々な組織で発現しており、もう一方は特に脳でのみ発現していることが示されました。この発見は、CDC42が異なる組織で異なる機能を果たす可能性があることを示唆しており、その多様性と生物学的重要性をさらに強調しています。

CDC42遺伝子の構造に関する研究は、その複雑な調節機構と多様な機能を理解する上で重要な役割を果たしています。Nicoleらによる1999年の研究は、CDC42遺伝子がオルタナティブスプライシングによって生成される複数のアイソフォームをコードしており、これらが特に胎盤と脳で発現していることを明らかにしました。オルタナティブスプライシングは、単一の遺伝子から複数のmRNAバリアントを生成するプロセスであり、結果として異なるタンパク質アイソフォームが産生されることがあります。これにより、遺伝子は細胞の種類や発達段階に応じてその機能を微妙に調整することができます。

Moats-Staats and Stilesによる1995年の研究では、BB1という別の遺伝子がCDC42遺伝子の一部とオーバーラップしていることが示されました。この発見は、遺伝子の構造が予想以上に複雑であり、遺伝子間の物理的な重複が機能的な相互作用や調節メカニズムに影響を与える可能性があることを示唆しています。G25K（CDC42がコードするタンパク質の一つ）の3-プライム末端とBB1遺伝子の5-プライム末端が重なるという事実は、遺伝子発現の調節における複雑さをさらに強調しています。

これらの研究結果は、CDC42遺伝子がどのようにしてその多様な生物学的機能を達成しているか、そして細胞内での厳密な調節がどのように行われているかについての理解を深めるものです。また、遺伝子の構造的特徴がタンパク質の機能や細胞内局在にどのように影響を与えるか、さらには複数の遺伝子がどのように相互作用するかについても、新たな視点を提供しています。これらの知見は、基礎研究だけでなく、疾患の原因解明や新しい治療法の開発にも貢献する可能性があります。

MarksとKwiatkowskiによる研究では、マウスのcdc42遺伝子が4番染色体の遠位部分にマッピングされていることが示されました。この位置は、Ephb2とCappbの間にあります。この発見は、マウスの戻し交配パネルを使用したSSCP（単一鎖コンホメーション多型）解析に基づいています。さらに、これらのフランキング遺伝子のヒトホモログがヒト染色体1p36.1にマッピングされたことが、Barron-Casellaらによって報告されています。CDC42遺伝子自体は、放射線ハイブリッド解析を通じて1p36-p35領域にマッピングされたとされています。

Nicoleらによる別の研究では、4番染色体上にCDC42に似た転写物が存在することが示されましたが、この転写物はイントロンを含まず、胎盤アイソフォームに似ているため、加工された偽遺伝子である可能性が示唆されました。この発見は、遺伝子の多様性と複雑さをさらに強調しています。

さらに、NicoleらはSchwartz-Jampel症候群1型の原因としてCDC42遺伝子を除外しました。これは、特定の遺伝的疾患の原因を探る際に、特定の遺伝子が関与していないことを示すことも重要な遺伝学的研究の一部であることを示しています。これらの研究は、遺伝子のマッピングとそれが人間およびモデル生物における疾患との関係を理解する上での重要性を示しています。

Yangらによる2009年の研究は、DOCK9-CDC42複合体の結晶構造解析を通じて、CDC42の活性化機構における重要な生化学的特徴を明らかにしました。特に、この研究は、GDPからGTPへのヌクレオチド交換がどのように行われるか、そしてCDC42がどのようにして活性化されるかについての重要な洞察を提供しました。

DHR2ドメインとヌクレオチドセンサー
DOCK9のDHR2ドメイン内のα-10ヘリックスに位置するヌクレオチドセンサーは、CDC42からGDPの放出とGTP結合型のCDC42の放出に寄与します。このセンサーの機能は、GDPとGTPの結合および放出を調節し、CDC42の活性化サイクルを促進することにあります。

マグネシウムの役割
マグネシウムイオンの排除によるGDPの放出は、センサー内の保存されたバリン残基によって媒介されます。この過程は、GDP放出を促進する重要な因子であるマグネシウムの役割を示しています。さらに、ヌクレオチドを含まない複合体にGTP-マグネシウムイオンが結合する際、マグネシウムによるセンサーの変位がCdc42-GTPの放出を促します。

グアニンヌクレオチド交換因子触媒サイクル
この研究は、GDPの解離に続いてGTPが結合し、その後活性化されたGTPaseが放出されるという、完全なグアニンヌクレオチド交換因子触媒サイクルを定義しました。このプロセスは、CDC42の活性化とその下流のシグナル伝達経路の調節において中心的な役割を果たします。

Yangらの研究は、CDC42の活性化メカニズムの理解を深め、細胞の極性形成、移動、および細胞骨格の再構築など、多くの細胞プロセスにおけるその役割を解明するための基盤を提供しました。このような洞察は、がんや免疫不全症候群など、CDC42の機能不全が関与する疾患の治療に向けた新たなアプローチの開発に寄与する可能性があります。

CDC42遺伝子は、Rhoサブファミリーに属する低分子量GTPaseをコードしており、細胞の形態、遊走、エンドサイトーシス、細胞周期の進行など、さまざまな細胞機能の制御に関与するシグナル伝達経路に重要な役割を果たしています。このタンパク質は酵母のCdc42と高度に類似しており、酵母のcdc42-1変異体を相補する能力があります。また、癌遺伝子Dblの産物によって特異的にGDPの解離が触媒され、Neural Wiskott-Aldrich syndrome protein (N-WASP)との直接結合によりアクチン重合を制御し、Arp2/3複合体を活性化する可能性があります。

この遺伝子は、GBDドメイン結合活性、GTP結合活性、酵素結合活性などの機能を持ち、細胞表面受容体シグナル伝達経路、細胞成分の生合成のポジティブ制御、細胞周期プロセスの制御など、多岐にわたる生物学的プロセスに関与します。樹状突起スパイン、ミッドボディ、紡錘体など、細胞内の特定の構成要素に位置し、ゴルジ体輸送複合体の一部としても機能します。中心体との共局在も報告されており、線維肉腫、アルツハイマー病、双極性障害、膵臓がん、鼻炎など、さまざまな疾患のバイオマーカーとしての関与が示唆されています。

この遺伝子からは、選択的スプライシングにより複数の転写産物が生じ、染色体3、4、5、7、8、および20上に偽遺伝子が同定されています。これらの特性は、この遺伝子とその産物が細胞生物学および病理学において非常に重要であることを示しています。

CDC42は、細胞内の多様な生物学的プロセスを調節する重要な役割を果たすRho GTPaseファミリーの一員です。Ericksonら（1996）による研究では、CDC42が哺乳類細胞のゴルジ装置に局在しており、新しく合成されたタンパク質や脂質の細胞膜への輸送に関与する可能性があることが示されました。この発見は、CDC42の機能と細胞内での位置決めにGTP結合/GTPaseサイクルが重要であることを示唆しています。

Manserら（1994）とBrownら（1996）は、CDC42がPAK1などのタンパク質と相互作用し、これらのタンパク質の活性を調節することで細胞のシグナル伝達に関与していることを発見しました。また、Zhengら（1996）は、CDC42がFGD1タンパク質によって特異的に調節されることを示し、FGD1がCDC42のGDP-GTP交換因子として機能し、Junキナーゼやp70 S6キナーゼの活性化に関与することを明らかにしました。

CDC42はまた、WASPファミリーメンバーの活性化を介してアクチン細胞骨格の再編成を促進し、Kimら（2000）による研究では、CDC42がWASPタンパク質の自己抑制を解除し、アクチンの核形成と枝分かれを促進することが示されました。

CDC42の機能は細胞形質転換にも関連しており、Wuら（2000）は、CDC42がグアニンヌクレオチド交換因子の存在なしでGTPを結合し、細胞形質転換を引き起こすことができる変異体を同定しました。さらに、CDC42はエンドサイトーシスや抗原提示などの免疫応答にも重要な役割を果たします。Garrettら（2000）の研究では、樹状細胞のエンドサイトーシス能がCDC42の活性によって発達的に制御されていることが示されました。

Muschら(2001): Cdc42がトランスゴルジネットワーク（TGN）からのアピカルおよびベースラテラルタンパク質の輸送を異なる方法で制御し、GTPase活性の欠如はアピカルマーカーの排出を促進し、ベースラテラルタンパク質の排出を阻害することを発見しました。活性化されたCdc42は基底側タンパク質の輸送を促進し、これはアクチン細胞骨格の再編に関連していました。

Sinら（2002）: Xenopus laevisのオタマジャクシの視蓋細胞において、光刺激による視覚活動の亢進が樹状突起の成長を促進し、この過程にはRho GTPaseの活性調節が必要であることを示しました。

IrieとYamaguchi（2002）: EphB2受容体がアクチン制御タンパク質N-WASPおよびインターセクチン-1と物理的に相互作用し、Cdc42の活性化を通じてスパインの形態形成を促進することを発見しました。

Etienne-MannevilleとHall (2003): CDC42はPAR6-atypical PKC複合体を介して細胞の極性を制御し、アストロサイトの指向性移動において中心体の分極化と細胞の突出方向を制御することを示しました。

Wuら（2003）: CDC42の活性化がEGF受容体をユビキチンリガーゼCBLの負の制御から保護するメカニズムを提供することを発見しました。

Yasudaら（2004）: Cdc42とmDia3が細胞分裂中のキネトコアへの微小管の付着を制御し、正確な染色体分配に寄与していることを示しました。

Nalbantら（2004）によるバイオセンサーの開発は、生きた細胞内でのCdc42の局所的な活性化とその動態を直接観察する能力を提供しました。この技術は、細胞の伸長、収縮、および微小管依存的な活性化プロセスの理解を深めるのに役立ちます。

Nakayaら（2004）の研究は、間葉-上皮移行（MET）におけるCdc42とRac1の異なる役割を明らかにし、これらのGTPアーゼが細胞の運命決定にどのように影響を与えるかを示しました。Cdc42とRac1の活性化および阻害が細胞の上皮化に必要であることを発見し、これらの分子が細胞形態形成において特定の役割を果たしていることを示しました。

Wellsら（2006年）は、Rich1とAmotの相互作用を通じたCdc42の調節と、これがタイトジャンクションの完全性と上皮細胞の頂端極性の維持にどのように貢献するかを同定しました。これは、細胞の極性と組織の構造を理解する上で重要な洞察を提供します。

Martin-Belmonteら（2007）は、Pten、Anx2、Cdc42、およびaPKCが上皮細胞の頂端膜と管腔の形成をどのように制御するかを明らかにしました。特に、PtdIns(4,5)P2の役割とこれがアピカル膜の組織化にどのように関与しているかを示しました。

Hamannら（2007）およびKawasakiら（2007）の研究は、ASEF1とASEF2がCDC42（およびASEF2の場合はRAC1も）のGEFとして機能し、これが細胞の形態形成においてどのように役立つかを示しました。特に、ASEF2の活性化がフィロポディア形成をどのように促進するか、そしてこれが細胞の運動性にどのように寄与するかについての洞察を提供しました。

NudelとCdc42gapの相互作用: Shenらの研究では、Nudelが細胞の前縁でCdc42gapと共局在し、Cdc42の活性化を阻害することによって細胞遊走を促進することが示されました。Nudelのこの機能は、Erk1/Erk2によるリン酸化に依存しています。

パルミトイルタンパク質の同定: Kangらによるラットの神経パルミトイルプロテオームの解析では、新規パルミトイルタンパク質候補が多数同定され、その中には神経伝達物質レセプターや小胞輸送タンパク質が含まれていました。特に、脳特異的Cdc42スプライスバリアントのパルミトイル化が注目されます。

GTPaseの空間的活性化: Machacekらの研究では、RhoA、Cdc42、Rac1のGTPaseが細胞運動において異なるタイミングと位置で活性化されることが明らかにされました。これは、細胞の形態変化におけるこれらのGTPaseの役割を示しています。

Cdc42とシグナル伝達: Frankらの研究では、Cdc42がショウジョウバエの神経筋接合部におけるカルシウムチャネル活性の調節に関与していることが示されました。

Rho GTPaseの活性化と構造可塑性: Murakoshiらの研究では、ラット海馬の培養スライスで、RhoAとCdc42の活性化が長期増強に伴う構造可塑性に関与していることが示されました。

CDC42の役割: OrchardらとKeestraらの研究は、CDC42が細胞の形態や機能における重要な調節因子であることを示しています。特に、CDC42は細胞の感染症反応やシナプスの形成における重要な役割を担っています。

Wnt5aと造血幹細胞の老化: Florianらの研究では、Wnt5aのシグナル伝達が造血幹細胞の老化に関与していることが示されました。

COPI複合体とCDC42: Parkらの研究では、CDC42がゴルジ小胞の輸送と形成におけるCOPI複合体の機能に影響を与えることが明らかにされました。

これらの研究は、細胞の運動、成長、分化における分子メカニズムの理解を深めるものであり、神経科学、細胞生物学、および発生生物学の分野における今後の研究に重要な基盤を提供しています。

Takenouchi-Kosaki症候群（TKS）は、CDC42遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の病態で、巨赤芽球減少症、リンパ浮腫、発達遅延、および特徴的な顔貌を特徴とします。この症候群は、分子遺伝学の観点から重要な発見を提供しており、特定の遺伝子変異が特定の臨床症状とどのように関連しているかについての理解を深めるものです。

主な発見
Takenouchiらの研究: Takenouchiらは、TKSを有する患者二人がCDC42遺伝子に同じde novo（新規に生じた）ヘテロ接合体変異を持つことを発見しました。これは、この遺伝子変異がTKSの病因である可能性を示唆しています。

Martinelliらの研究: Martinelliらは、TKSに一致する症状を持つ13家系の15人の患者からCDC42遺伝子の9つの異なるヘテロ接合ミスセンス変異を同定しました。これらの変異は、主にde novoで発生していましたが、1家系で同じ変異を持つ複数の罹患者がいる例もありました。

病原性の評価
変異の同定: これらの変異は、全エクソーム配列決定やCDC42遺伝子の直接配列決定によって同定されました。ExAC/gnomADデータベースではこれらの変異は発見されておらず、ACMG（アメリカ臨床遺伝学会）の基準に基づいて病原性が予測されました。

分類と機能的影響: 分子モデリング、予測される機能的影響、およびin vitroでの機能的研究に基づき、これらの変異は3つの主要なグループに分類されました。この分類は、変異の病原性をさらに理解するためのものであり、すべての変異がTKSの病因であると決定されました。

まとめ
この研究は、CDC42遺伝子の特定の変異がTKSの発症に直接関連していることを示しており、遺伝子変異と特定の疾患フェノタイプとの間の関連を明確にしています。これらの発見は、TKSの診断、治療、および管理における新たなアプローチの開発に貢献する可能性があります。さらに、これらの研究は、分子遺伝学が臨床的症状とその遺伝的基盤との間の複雑な関係を解明する上でいかに重要であるかを示しています。

Martinelliらによる2018年の研究では、CDC42遺伝子の変異が3つの主要なグループに分類され、それぞれが異なる機能的影響を持つとされました。グループIの変異はスイッチIIドメインに生じ、CDC42のGTPアーゼ活性とシグナル伝達能力を阻害し、症候性血小板減少症と関連しています。グループIIの変異はヌクレオチド結合ポケットに位置し、GDP/GTPの高速サイクルを促進し、高活性GTP結合状態を好むことで、RAS症に似た発達障害と関連しているとされます。グループIIIの変異はCRIBモチーフへの結合を破壊し、ヌーナン症候群に似た軽度の表現型と関連しています。

In vitro研究により、これらの変異がCDC42のGTPase活性、エフェクターとの相互作用、細胞の分極と増殖への影響を含む様々な機能にどのように影響を与えるかが示されました。特に、グループIの変異はパートナータンパク質との相互作用に欠陥を、グループIIの変異は過活動性を、グループIIIの変異はエフェクターとの結合に異常を示しました。創傷治癒アッセイでは、変異が細胞の機能に与える影響がさらに明らかにされました。

この研究は、CDC42遺伝子の変異が血小板減少症、発達障害、ヌーナン症候群など様々な疾患や表現型にどのように関連しているかを理解する上で重要な洞察を提供します。また、CDC42が細胞の行動やシグナル伝達経路において果たす役割と、その変異が細胞機能に与える広範な影響についての理解を深めるものです。全体として、CDC42は発生過程において重要な役割を担っており、その変異は多様な臨床的表現型を引き起こす可能性があることが示されました。

CDC42遺伝子の動物モデルを通じた研究は、この遺伝子が発生、細胞分化、組織形成など、さまざまな生物学的プロセスにおいて極めて重要な役割を果たしていることを示しています。

Wuらによる2006年の研究では、マウスでCdc42を構成的にノックアウトすると、着床前後に死滅すると報告されています。これは、Cdc42が胚発生の初期段階で必須であることを示しています。さらに、彼らはケラチノサイト特異的にCdc42を欠失させたマウスを用いて、毛包の形成と成長におけるCdc42の役割を探求しました。これらの変異マウスは、毛の形成障害と成長遅滞を示し、成長後期にはすべての毛が失われることが観察されました。この研究は、Cdc42がβ-カテニンのターンオーバーを調節し、これが毛包前駆細胞の終末分化に必要であることを示唆しています。

Chenらによる2006年の研究では、マウスの終脳神経前駆細胞でCdc42の標的欠失が行われ、Cdc42が終脳神経上皮の頂端-基底極性の確立に必須であること、そしてこれが大脳半球の拡大と分岐に必要であることが明らかにされました。これは、Cdc42が脳の発達と構造形成において重要な役割を担っていることを示しています。

Pleinesらによる2010年の研究では、Cdc42をコンディショナルノックアウトしたマウスが軽度の血小板減少症と血小板サイズの増大を示すことが発見されました。この結果は、Cdc42が血小板の形成と機能にも重要であることを示しています。

これらの研究は、CDC42が細胞の極性の確立、組織形成、発生過程における重要な調節因子であることを強調しています。CDC42の機能不全は、さまざまな組織の発達異常や疾患の原因となる可能性があり、これらの動物モデルは、CDC42の生物学的役割を理解し、関連する疾患の治療法を開発するための基礎を提供しています。

アレリック症候群（6例）：

.0001 武内小崎症候群
CDC42, TYR64CYS (SCV000577577.2)
血縁関係のない女性2人（1人は日系イラン人、もう1人は日本人）において、大血小板減少、発達遅延、特徴的な顔貌の症候性症候群（TKS; 616737）を呈し、Takenouchiら（2015）およびTakenouchiら（2016）は、ヘテロ接合性のc.191 CDC42遺伝子のエクソン3にc.191A-G転移（c.191A-G, NM_001039802）があり、コドン64にチロシンからシスチンへの置換（Y64C）が生じた。この変異はサンガー配列決定により両患者で確認され、両親では同定されなかった。

TKSを発症した15歳の女児（患者LR17-420）において、Martinelliら（2018）はCDC42遺伝子にde novoのヘテロ接合性Y64C変異を同定した。全エクソームシークエンシングによって発見されたこの変異は、ExAC/gnomADデータベースでは発見されず、病原性に関するACMG基準を満たした。

.0002 武内小崎症候群
CDC42, ARG66GLY (SCV000244118.3)
血縁関係のない 武内小崎症候群（TKS; 616737）の2人の患者（LR14-352とPCGC 1-04248）において、Martinelliら（2018）は、CDC42遺伝子のエクソン3におけるde novoのヘテロ接合性のc.196A-G転移（c.196A-G, NM_001791.3）を同定し、その結果、スイッチIIドメインの保存残基においてarg66からgly（R66G）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見されたが、ExAC/gnomADデータベースでは発見されず、ACMGの病原性の基準を満たした。

.0003 武内小崎症候群
CDC42, CYS81PHE (SCV000589746.1)
血縁関係のない両親から生まれた竹之内小崎症候群（TKS; 616737）の4歳の男児（LR17-032）において、Martinelliら（2018年）は、CDC42遺伝子のエクソン3に、β-4ドメインの保存残基にcys81からphe（C81F）への置換をもたらすde novoのヘテロ接合性のc.242G-T転座（c.242G-T, NM_001791.3）を同定した。この変異は全ゲノム配列決定により発見されたが、ExAC/gnomADデータベースでは発見されず、ACMGの病原性の基準を満たした。

.0004 武内小崎症候群
CDC42, SER83Pro (SCV000678255)
体外受精で妊娠した竹之内小崎症候群（TKS; 616737）の男児（LR10-046）において、Martinelliら（2018年）は、CDC42遺伝子のエクソン3にde novoのヘテロ接合性のc.247T-C転移（c.247T-C, NM_001791.3）を同定し、その結果、β-4ドメインにser83からpro（S83P）への置換が生じた。この変異は全エクソーム配列決定により発見されたが、ExAC/gnomADデータベースでは発見されず、ACMGの病原性の基準を満たした。

.0005 武内小崎症候群
CDC42, ILE21THR (SCV000572034.2)
竹之内小崎症候群（TKS; 616737）の患者（LR16-483）において、Martinelliら（2018年）は、CDC42遺伝子のエクソン1にde novoのヘテロ接合性のc.62T-C転移（c.62T-C, NM_001791.3）を同定し、その結果、α-1ドメインの保存残基でile21からthr（I21T）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見されたが、ExAC/gnomADデータベースでは発見されず、ACMGの病原性の基準を満たした。

.0006 武内小崎症候群
CDC42, GLU171LYS (SCV000678257)
竹之内小崎症候群（TKS; 616737）の家族（30153家系）の3人において、Martinelliら（2018年）は、CDC42遺伝子のエクソン5にヘテロ接合性のc.511G-A転移（c.511G-A, NM_001791.3）を同定し、その結果、CBRドメインの保存残基でglu171からlys（E171K）への置換が生じた。同様の疾患を有する非血縁の患者（M060721）は、de novoの状態でこの変異を有していた。この変異はCDC42の転写産物バリアント1とアイソフォーム1にのみ影響した。この変異はExAC/gnomADデータベースでは発見されず、病原性のACMG基準を満たした。

www.omim.org/entry/116952