CD96遺伝子 | 遺伝子情報

CD96 molecule
T-cell activation antigen, increased late expression
TACTILE
T-cell surface protein tactile

CD96（CD96抗原）は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通型糖タンパク質をコードする遺伝子です。このタンパク質は、T細胞の活性化後に発現が増加することから、当初「T-cell activation, increased late expression」（TACTILE）と命名されました。

CD96遺伝子によってコードされるタンパク質は569アミノ酸から構成され、シグナルペプチド、細胞外領域、膜貫通ドメイン、45アミノ酸の細胞質ドメインを持ちます。細胞外領域には15個のN結合型糖鎖付加部位と、セリン、トレオニン、プロリンに富む132残基の領域があり、この領域はO結合型糖鎖修飾の特徴を持ちます。

CD96は主にT細胞とナチュラルキラー（NK）細胞に発現し、細胞接着と免疫応答において重要な役割を果たします。特に、ポリオウイルス受容体（PVR/CD155）との相互作用を通じて、NK細胞の標的細胞への接着を促進し、細胞毒性を調節します。

CD96遺伝子は約120kbにわたって15個のエクソンから構成されています。この遺伝子の変異は、C症候群（Opitz三角頭蓋症候群）の原因となることが知られており、細胞接着と成長に関わる機能の障害が病態の背景にあると考えられています。

1992年、Wangらによる研究で、T細胞の活性化に関連する新しいタンパク質としてCD96が発見されました。T細胞cDNAライブラリーを特異的ポリクローナル抗血清でスクリーニングし、さらに追加のcDNAライブラリーをプローブすることで、CD96をコードするcDNAが単離されました。

配列解析により、CD96タンパク質は免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであることが予測されました。免疫沈降および免疫ブロット解析により、組み換え型と天然型の両方のCD96タンパク質が、還元条件下で160kDのタンパク質として発現することが示されました。

ノーザンブロット解析により、CD96タンパク質を発現する細胞株において、主要な4.4kbと軽微な2.4kbのCD96転写産物の発現が確認されました。この発現パターンは、T細胞活性化における時間依存的な遺伝子発現制御の重要性を示唆しています。

後の研究（Kaname et al., 2007）により、CD96遺伝子は成人の肺、脾臓、胸腺で強く発現し、脊髄、腎臓、気管、消化器系組織、前立腺、胎盤、骨、胎児脳、肝臓で中程度の発現を示すことが明らかになりました。

Kanameら（2007年）の研究により、CD96遺伝子は染色体3q13.13に位置することが明らかになりました。この発見は、転座ブレークポイントをカバーするBAC/コスミドコンティグの解析により達成されました。

現在の精密なゲノム座標では、CD96遺伝子は3q13.13-q13.2領域に位置し、GRCh38リファレンスゲノムでは3:111,542,197-111,665,996の範囲に存在します。この遺伝子は約123kbのゲノム領域にわたって存在し、15個のエクソンから構成されています。

この染色体位置の決定は、CD96変異に関連する疾患の遺伝的解析において重要な基盤となっています。特に、C症候群患者で見つかった転座ブレークポイントの詳細な構造解析により、CD96遺伝子の機能的重要性が明確に示されました。

CD96タンパク質の生化学的特徴に関する重要な知見は、複数の研究によって明らかにされています。

Wangら（1992年）の研究では、CD96タンパク質が569アミノ酸から構成される免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであることが示されました。このタンパク質は、シグナルペプチド、15個のN結合型糖鎖付加部位を持つ細胞外領域、セリン・トレオニン・プロリンに富む132残基の領域（O結合型糖鎖修飾の特徴）、膜貫通ドメイン、45アミノ酸の細胞質ドメインから構成されています。

免疫沈降および免疫ブロット解析により、組み換え型と天然型の両方のCD96タンパク質が、還元条件下で160kDのタンパク質として発現することが確認されました。この分子量は、広範な糖鎖修飾によるものと考えられています。

Fuchsら（2004年）の重要な研究では、CD96がポリオウイルス受容体（PVR/CD155）を認識することが実証されました。この相互作用により、NK細胞は標的細胞への接着が促進され、活性化されたNK細胞の細胞毒性が刺激されます。さらに、CD96は標的細胞からのPVRの獲得を媒介することも明らかになりました。

Kanameら（2007年）の研究では、ヒト線維肉腫細胞にCD96を発現させると、このタンパク質が細胞質と細胞表面の細胞接着部位に局在することが示されました。この局在パターンは、CD96が細胞接着において直接的な役割を果たしていることを示唆しています。

CD96は、免疫応答と細胞接着において複数の重要な機能を担っています。

T細胞とNK細胞の活性化

Wangら（1992年）のフローサイトメトリー解析により、末梢T細胞とNK細胞の活性化後にCD96の発現が増加することが示されました。一方、B細胞では活性化後のみ低レベルの発現が認められます。この発現パターンは、CD96がT細胞とNK細胞の機能において特に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

NK細胞の細胞毒性制御

Fuchsら（2004年）の研究により、CD96がポリオウイルス受容体（PVR/CD155）との相互作用を通じてNK細胞の機能を調節することが明らかになりました。CD96は、NK細胞の標的細胞への接着を促進し、活性化されたNK細胞の細胞毒性を刺激します。また、標的細胞からのPVRの獲得も媒介し、NK細胞の監視機能に寄与します。

細胞接着と成長制御

Kanameら（2007年）の研究では、CD96が細胞質と細胞接着部位に局在し、細胞接着と成長において重要な役割を果たすことが示されました。CD96変異により、細胞の接着能力と成長活性が失われることから、この遺伝子が正常な細胞機能の維持に不可欠であることが明らかになっています。

発生過程での役割

マウス胚（受精後10日）での発現解析により、CD96が前脳と前頭部組織、心臓ゼリー、内皮細胞、咽頭、血球において発現することが確認されています。この発現パターンは、CD96が胚発生過程において組織形成と細胞分化に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

これらの機能により、CD96は免疫監視、細胞接着、発生過程の制御など、多様な生物学的プロセスにおいて中心的な役割を担っています。

C症候群

C症候群（Opitz三角頭蓋症候群）は、三角頭蓋とそれに関連する異常を特徴とする先天性疾患で、特異的な顔貌、精神運動発達遅延、皮膚の冗長性、関節と四肢の異常、内臓異常などを呈します。

Kanameら（2007年）は、de novo平衡転座46,XY t(3;18)(q13.13;q12.1)を持つC症候群患者において、CD96遺伝子が転座により中断されていることを発見しました。ブレークポイントの精密な構造解析により、転座がCD96遺伝子のエクソン5で遺伝子を破壊し、CD96タンパク質の早期終止または発現消失を引き起こしていることが明らかになりました。

半定量的RT-PCR解析により、この患者のB細胞におけるCD96発現は正常レベルの45.8%まで減少していることが確認されました。興味深いことに、染色体18のブレークポイントには遺伝子は検出されず、CD96遺伝子のハプロ不全が病態の原因であることが示唆されました。

さらに、Kanameらは染色体構造が正常なC症候群重症型患者9人の変異解析を行い、1人の患者でCD96遺伝子エクソン6にミスセンス変異T280Mを同定しました。この患者は、Osakiら（2006年）により最初に報告された症例でした。

T280M変異を持つ患者の臨床症状は比較的重篤で、三角頭蓋、縫合線の隆起を伴う狭い前額、鼻の近くの小さな血管腫、薄い上唇、長い人中、深い溝を持つ高いアーチ状口蓋、低位耳介、短頸、停留精巣、心室心筋の異常、軽度の視神経萎縮、脳梁の低形成などが認められました。

このミスセンス変異は、420人の健常な日本人個体では見つからず、病的変異であることが示唆されました。機能解析により、T280M変異を持つCD96タンパク質を発現する細胞では、in vitroでの接着能力と成長活性が失われることが確認されました。

これらの発見により、CD96変異が細胞接着と成長を阻害することでC症候群の一つの病型を引き起こすことが明らかになりました。

CD96遺伝子の変異と臨床症状の関連性については、現在までに限定的な症例での解析が行われています。

転座によるCD96遺伝子の中断を持つ患者では、典型的なC症候群の表現型が認められました。この患者ではCD96の発現が正常の約46%まで減少しており、ハプロ不全が病態の主要な機序であることが示唆されています。

一方、T280Mミスセンス変異を持つ患者では、より重篤な臨床症状が観察されました。この患者の症状には、三角頭蓋、特徴的な顔貌（狭い前額、薄い上唇、長い人中、高いアーチ状口蓋）、低位耳介、短頸、泌尿生殖器異常（停留精巣）、心血管異常（心室心筋の異常）、神経系異常（軽度の視神経萎縮、脳梁の低形成）が含まれていました。

機能解析により、T280M変異を持つCD96タンパク質では細胞接着と成長活性が完全に失われることが示されています。これは、特定のアミノ酸変化が単なる発現量の減少以上に、タンパク質の機能に重篤な影響を与える可能性があることを示唆しています。

現在のところ、CD96変異によるC症候群の報告例は限定的ですが、遺伝子の完全な機能消失（転座による中断）と部分的機能障害（ミスセンス変異）の両方が類似の表現型を引き起こすことから、CD96の正常な機能が発生過程において極めて重要であることが明らかになっています。

今後、より多くの症例の蓄積により、CD96変異の種類と重症度、臨床症状の範囲との詳細な関連性が明らかになることが期待されます。

Kanameら（2007年）の研究により、CD96遺伝子の詳細な構造が明らかになりました。

CD96遺伝子は15個のエクソンから構成され、ゲノム上で約120kbの範囲にわたって存在します。遺伝子は染色体3q13.13-q13.2領域に位置し、現在のGRCh38リファレンスゲノムでは3:111,542,197-111,665,996の座標に存在します。

遺伝子の転写産物は主要な4.4kbと軽微な2.4kbの転写産物として検出され、これらは選択的スプライシングや転写開始部位の違いによる可能性があります。

タンパク質コーディング領域は569アミノ酸をコードし、免疫グロブリンスーパーファミリーの典型的な構造特徴を持ちます。特に、細胞外領域には15個のN結合型糖鎖付加部位と、セリン・トレオニン・プロリンに富む132残基の領域が存在し、これらは広範な翻訳後修飾に関与します。

C症候群患者で同定された転座ブレークポイントはエクソン5に位置し、T280Mミスセンス変異はエクソン6に位置しています。これらの発見は、CD96遺伝子の様々な領域が正常な機能に重要であることを示しています。

アレリック・バリアント（2例選択）：Clinvarはこちら

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