承認済シンボル：CD40LG
遺伝子名：CD40 ligand
参照：
HGNC: 11935
AllianceGenome : HGNC :
NCBI：
Ensembl :
UCSC :
遺伝子OMIM番号300386
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：Tumor necrosis factor superfamily
CD molecules
遺伝子座:
ゲノム座標：(GRCh38): X:136,648,158-136,660,390
遺伝子の別名
HIGM1
IMD3
TNFSF5
●Previous names
tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 5 (hyper-IgM syndrome)
●Alias symbols
CD40L
TRAP
gp39
hCD40L
CD154
CD40-L
HIGM1
T-BAM
●Alias names
CD40 antigen ligand
tumor necrosis factor (ligand) superfamily member 5
T-B cell-activating molecule
TNF-related activation protein
hyper-IgM syndrome
遺伝子の概要
CD40とCD40Lの相互作用は、B細胞の増殖と分化、抗体産生の促進、および記憶B細胞と形質細胞の生成を含む免疫応答の強化に不可欠です。また、この相互作用は樹状細胞の活性化と、それによるT細胞応答の調節にも寄与しています。したがって、CD40Lは適応免疫応答の調節だけでなく、固有免疫と適応免疫の間の橋渡し役としても機能します。
CD40LG遺伝子の変異は、X連鎖高IgM症候群（Hyper-IgM Syndrome）など、特定の免疫不全症の原因となることが知られています。この症状群は、適切な抗体応答が欠如しており、感染症に対する抵抗力が低下することを特徴としています。CD40LGの研究は、免疫系の機能と免疫不全症の治療法の開発において重要な意味を持ちます。
遺伝子の発現とクローニング
CD40リガンド（CD40LG）は、CD40と結合することで、免疫系のB細胞の活性化や抗体産生を促進するII型膜タンパク質です。この相互作用は、適応免疫応答において中心的な役割を果たします。CD40LGのcDNAがクローニングされたことで、このタンパク質のアミノ酸配列が明らかになり、261アミノ酸からなる構造が予測されました。
この研究は、免疫系の疾患や炎症反応、さらにはがん治療における新たな治療標的の開発に向けた基盤を築いたと言えます。CD40LGの遺伝子配列の特定は、遺伝子治療やバイオマーカーの同定、新しい薬物のスクリーニングにおいても応用される可能性があります。このように、遺伝子クローニングと発現研究は医学研究において非常に重要な役割を担っています。
遺伝子の構造
遺伝子のエクソンとイントロンの構造は、遺伝子がどのようにしてその機能を果たすためのタンパク質をコードしているかを理解する上で基本的な要素です。エクソンはタンパク質コーディング領域であり、mRNAへと転写された後、タンパク質へと翻訳されます。一方、イントロンは転写されるものの、最終的なmRNAからはスプライシングによって取り除かれ、タンパク質の翻訳には関与しません。
CD40LG遺伝子の構造に関するこの知見は、遺伝子の発現調節やタンパク質の機能に関する研究において重要です。特に、CD40LG遺伝子の変異は、X連鎖性高IgM症候群などの免疫不全症の原因となることが知られており、この遺伝子の構造と機能の理解は、これらの疾患の診断や治療に役立つ可能性があります。
マッピング
遺伝子のエクソンとイントロンの構造は、遺伝子がどのようにしてその機能を果たすためのタンパク質をコードしているかを理解する上で基本的な要素です。エクソンはタンパク質コーディング領域であり、mRNAへと転写された後、タンパク質へと翻訳されます。一方、イントロンは転写されるものの、最終的なmRNAからはスプライシングによって取り除かれ、タンパク質の翻訳には関与しません。
CD40LG遺伝子の構造に関するこの知見は、遺伝子の発現調節やタンパク質の機能に関する研究において重要です。特に、CD40LG遺伝子の変異は、X連鎖性高IgM症候群などの免疫不全症の原因となることが知られており、この遺伝子の構造と機能の理解は、これらの疾患の診断や治療に役立つ可能性があります。
遺伝子の機能
CD40リガンドは、免疫応答において重要な役割を果たすタンパク質であり、主にT細胞に発現していますが、血小板上にも見られます。ここでは、CD40リガンドの主要な機能とその臨床的意義について要約します。
●CD40リガンドの機能と免疫応答
CD40リガンドは、B細胞の活性化、増殖、および分化を促進します。これにより、適切な免疫応答が可能になります。
T細胞では検出されますが、B細胞や単球では検出されません。これは、CD40リガンドがT細胞からのシグナル伝達に主に関与していることを示しています。
IL4はCD40LG mRNAレベルを上昇させ、IgE産生を促進しますが、γインターフェロンはその発現を減少させます。これは、CD40リガンドがアレルギー反応や炎症反応にどのように関与しているかを示しています。
●CD40リガンドと疾患
急性冠症候群患者における可溶性CD40リガンドのレベルは、心筋梗塞や死亡のリスクを増加させます。これは、CD40リガンドが血小板の活性化と炎症性血栓形成に関与していることを示しています。
再狭窄や心筋梗塞のリスクに対する可溶性CD40リガンドの予後予測的価値は、臨床的に重要です。これは、CD40リガンドが疾患の進行や治療応答に影響を与える可能性があることを示しています。
喫煙は、CD40およびCD40Lの表面発現を上昇させることが示されています。これは、喫煙が免疫系に影響を与え、心血管疾患のリスクを高めるメカニズムを示しています。
エプスタイン・バーウイルス（EBV）感染は、CD40L/CD40シグナル伝達の誘導と関連しています。これは、EBV感染が免疫応答やリンパ系悪性腫瘍の発生にどのように関与しているかを示しています。
●免疫応答と遺伝子発現の調節
CD40Lの発現は、免疫グロブリンのクラス転換や特定の免疫応答の調節に不可欠です。これは、免疫応答の精度と適応性を保証するために重要です。
全身性エリテマトーデス（SLE）の患者では、不活性X染色体からのCD40LGの発現が増加する可能性があり、これは自己免疫疾患の発症メカニズムに関与している可能性があります。
CD40リガンドは、免疫応答の調節、疾患の発生と進行、および治療応答に重要な役割を果たすことが示されています。これらの知見は、免疫系の理解を深め、特定の疾患の管理や治療戦略の開発に役立つ可能性があります。
分子遺伝学
Korthauerら(1993)も、HIGM1とCD40リガンド（TRAP）との関連を示す遺伝子の点突然変異に関する研究を追試し、これらの変異がT細胞表面上のTRAPの非機能性または欠損発現につながる証拠を提供しました。DiSantoら(1993)は、HIGM1の4人の男児からCD40LGの欠如を報告し、CD40LG細胞外ドメインの限られた領域内での欠失または点突然変異を示しました。
Aruffoら(1993)は、gp39タンパク質の細胞外ドメインに関与する点突然変異を2人のHIGM1患者で同定し、これがHIGM1の発症に寄与する可能性を示しました。また、Kroczekら(1994)とRameshら(1994)は、HIGM1に関連するCD40L遺伝子の変異について総説し、特にtrp140の変異に注目しました。Macchiら(1995)は、さまざまな家系からのHIGM1患者におけるCD40LG遺伝子の9つの新規変異を特定し、これにはナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失、挿入が含まれました。
Nonoyamaら(1997)は、13人の日本人患者におけるCD40リガンド遺伝子の変異を報告し、変異の多くがtrp140に集中していることを明らかにしました。Linら(1996)は、活性化T細胞が組換えCD40コンストラクトに結合できなかった13人の患者全てに異なる突然変異を見つけました。Katzら(1996)は、SSCP分析を用いて19の非血縁家族の研究で16の新規変異を同定し、Seyamaら(1998)は、30家族を対象とした研究で28の特異的変異を同定しました。
これらの研究は、CD40LG遺伝子の変異がHIGM1の発症に不可欠であり、これらの変異が線毛機能不全にどのように寄与するかについての理解を深めるものです。特に、点突然変異、欠失、ミスセンス変異などの様々な形態の変異が、CD40LGの機能不全につながり、免疫系の調節障害を引き起こしていることが示されました。これらの知見は、HIGM1の診断、治療、および管理において重要な意味を持ちます。
動物モデル
Tanら（1999）は、アルツハイマー病モデルマウスにおいて、アミロイドベータによる刺激がミクログリアのCD40発現を増加させ、CD40リガンドでの処理がTNFαの産生を増加させて神経細胞傷害を誘導することを示しました。これは、CD40-CD40リガンド相互作用がアミロイドβ誘導ミクログリアの活性化に必要であり、アルツハイマー病の発症において重要な役割を果たしていることを示唆しています。
Tanら（2002）の別の研究では、CD40Lを欠損したトランスジェニックマウスがβアミロイドレベルの低下とプラーク負荷の減少を示し、CD40-CD40L相互作用がADのアミロイド病態の発症に関与していることを支持しました。
Strawら（2003年）の研究は、感染時の樹状細胞の活性化にCD40-CD154（CD40L）相互作用が重要であることを示し、これが免疫応答の調節において広範な役割を果たしていることを示しています。
最後に、McGregorら（2004）は、I型糖尿病モデルマウスにおいて、CD40-CD154相互作用が自己攻撃性CD8陽性T細胞の制御に必要であることを明らかにしました。これは、この経路が制御性T細胞の数を増加させ、自己攻撃性T細胞を抑制するのに重要であることを示しています。
これらの研究は、CD40-CD40L相互作用が免疫系と炎症過程において重要な役割を果たし、アルツハイマー病を含むさまざまな疾患の理解と治療に貢献する可能性があることを示しています。
その他の特徴
Lincecumらの研究は、ALSモデルマウスを用いて、偏りのない転写物プロファイリング技術を通じてこの発見を行いました。彼らは、ヒトALS患者の56%の血液中で、コスティミュレイトリー経路がアップレギュレート（活性化）されていることを観察しました。この結果は、ALSの進行において免疫応答が重要な役割を果たしていることを示唆しています。
さらに、この研究ではCD40Lに対するモノクローナル抗体を用いた治療法が開発され、ALSマウスモデルにおいて有望な結果をもたらしました。この治療法は、体重減少を遅らせ、麻痺の進行を遅延させ、最終的にはマウスの生存期間を延長する効果があることが示されました。CD40Lは共刺激経路の中心的な分子であり、この研究はCD40Lを標的とすることでALSの進行を遅らせる可能性があることを示しています。
この発見は、ALSの治療に向けた新しいアプローチを提供し、免疫系がこの疾患の進行に果たす役割についての理解を深めます。将来的には、このような治療法が人間のALS患者においても同様の効果を示す可能性があり、ALS治療の新たな希望となる可能性があります。
アレリックバリアント
.0001 1型高IgMを伴う免疫不全症
CD40LG、Ala235pro
高IgM症候群-1(HIGM1; 308230)の患者において、Aruffoら(1993)は、CD40リガンドをコードするcDNAのala235がproに置換されると予測される724位(番号はHollenbaughら、1992による)のGからCへの転座を同定した。
.0002 HYPER-IgMを伴う免疫不全、タイプ1
CD40LG、SER128ARGおよびGLU129GLY
Hype-IgM症候群-1(HIGM1; 308230)の患者において、Aruffoら(1993)はCD40リガンドをコードするcDNAの169位のTからCへのサイレントチェンジ、405位のTからAへの置換、407位のAからGへの置換の3つのヌクレオチド変化を同定した。最後の2つの変化は、それぞれセリン-128をアルギニンに、グルタミン酸-129をグリシンに置換する結果となった。
.0003 HYPER-IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
CD40LG、Gly227VAL
Allenら(1993)は、高IgM症候群-1(HIGM1; 308230)の患者において、CD40LG遺伝子の227位のグリシンに対するバリンの置換を同定した(コドンは開始メチオニンから番号付けされた)。
.0004 HYPER-IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
cd40lg、leu155pro
Allenら（1993）は、高IgM症候性1型（HIGM1；308230）の患者において、CD40LG遺伝子の155位のロイシンに対するプロリンの置換を同定した。
.0005 1型高IgMを伴う免疫不全症
CD40LG, THR211ASP
Allenら（1993）は、高IgM症候群-1（HIGM1; 308230）の患者において、CD40LG遺伝子の211位のスレオニンに対するアスパラギン酸の置換を同定した。
.0006 高IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
CD40LG、MET36ARG
高IgM症候群-1(HIGM1; 308230)の男児において、Korthauerら(1993)は、コドン36をATG(met)からAGG(arg)に変換するヌクレオチド163のT-G変換を報告した。この変異はCD40リガンドの膜貫通部分をコードする遺伝子の一部に位置していた。
.0007 HYPER-IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
CD40LG、TRP140TER
高IgM症候群-1(HIGM1; 308230)の少年において、Korthauerら(1993)は琥珀色のナンセンス突然変異を同定した：ヌクレオチド475のGからAへの転移がコドン140をTGG(trp)からTAG(stop)に変えた。Macchiら(1995)も参照。
.0008 HYPER-IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
CD40LG、TRP140GLY
高IgM症候群-1(HIGM1; 308230)の男児において、Korthauerら(1993)はコドン140をTGG(trp)からGGG(gly)に変換するヌクレオチド474のT-G変換を同定した。この変異はCD40リガンドの細胞外部分をコードする遺伝子の一部に位置していた。Macchiら(1995)も参照。
.0009 HYPER-IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
CD40LG、63bp欠損
高IgM症候性1型(HIGM1; 308230)の少年において、DiSantoら(1993)は63bp(塩基385-447)の欠失を同定し、CD40LGタンパク質の116位から136位までの21アミノ酸残基を除去した。他の2人の患者はCD40LG分子の全く同じ領域（塩基447-457）に小さな欠失（8bp、300386.0010と10bp、300386.0011）を示した。DiSantoら(1993)は、後者の2人の患者はスプライス部位の突然変異を有している可能性があると仮定した。これらの2症例では、予測された変異タンパク質は、1症例では138アミノ酸が、2症例では144アミノ酸が、フレームシフトによって切断され、早発停止コドンが導入されている。
.0010 HYPER-IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
CD40LG、8bp欠失
高IgM症候性1型(HIGM1; 308230)の患者(P2)において、DiSantoら(1993)はCD40LG遺伝子に8-bpの欠失を同定した。308230.0009も参照。
.0011 HYPER-IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
CD40LG、10-bp欠損
高IgM症候性タイプ1(HIGM1; 308230)の患者(P4)において、DiSantoら(1993)はCD40LG遺伝子に10-bpの欠失を同定した。308230.0009も参照。
.0012 HYPER-IgMを伴う免疫不全症、タイプ1
CD40LG、ARA123GLU
高IgM症候群-1（HIGM1；308230）の患者において、DiSantoら（1993）はCpGジヌクレオチドの407番目の塩基でCからAへの転座を証明し、その結果コドン123がGCG（ala）からGAG（glu）に変化した。母親にも同じ変異がヘテロ接合状態で認められた。母親はまた、CD40LG遺伝子の3-プライム非翻訳領域に存在する多型マイクロサテライトリピートの情報を有しており、これによって正常なCD40LG対立遺伝子と罹患したCD40LG対立遺伝子を同定することができた。母親のCD40LG(+)とCD40LG(-)の細胞集団を選別してこのCAリピートを分離したところ、CD40LG(+)集団では正常対立遺伝子が検出されたが、CD40LG(-)集団では変異対立遺伝子が検出された。この結果は、ala123からgluへの置換はCD40に結合できないCD40LG分子をもたらすことを示している。
.0013 HYPER-IgMを持つ免疫不全、タイプ1
CD40LG、1-bp ins、ttt-tttt、fs84ter
Hyper-IgM症候群-1（HIGM1；308230）は、肝臓移植を受けた硬化性胆管炎の13歳の少年の血清免疫グロブリンレベルに基づいて診断された（Kraakmanら、1995）。彼の兄は生後7ヵ月でニューモシスチス・カリニ肺炎で死亡した。Kraakmanら(1995)は、この患者がcDNAの第2エクソン231-234位に余分なTと4個のTの挿入変異を有し、フレームシフトとヌクレオチド297位での早期停止を引き起こしていることを証明した。翻訳後、261個のCD40Lアミノ酸のうち最初の63個と、それに続く21個の無関係なアミノ酸を含む切断タンパク質が生じる。Tのランはヌクレオチド位置221と238の内部回文直接反復配列（TTACATGAA）に挟まれており、この配列の存在が231位のTの挿入を促進した可能性がある。患者の母親は保因者であったが、臨床的に正常な妹は保因者ではなかったことが検査で証明されたため、満足のいく遺伝カウンセリングが可能であった。
.0014 1型高IgMを伴う免疫不全症
CD40LG, ALU INS, EX1
高IgM症候性1型(HIGM1; 308230)の男性乳児において、Apoilら(2007)はエクソン1にAluYb8エレメントが挿入されたCD40LG遺伝子の不活性化変異を同定した。フローサイトメトリーにより、この変異はTリンパ球におけるCD40LG発現の完全な欠損につながることが示された。患者の両親と女性の兄弟姉妹はIg値が正常であった。母親の刺激されたT細胞の30％のみがCD40LGを発現したのに対し、コントロールでは60〜70％であった。
.0015 1型高IgMを伴う免疫不全症
CD40LG、MET36LYS
高IgM症候群-1（HIGM1；308230）の41歳の男性において、Paltererら（2022）は、CD40LG遺伝子にヘテロ接合性のc.107T-A転座を同定し、その結果、膜貫通ドメインにmet36からlys（M36K）への置換が生じた。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。この変異はgnomADと1000 Genomes Projectのデータベースにはなかった。患者の活性化T CD4+細胞ではCD40Lの発現が低下していた。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
