CCDC22

CXorf37
chromosome X open reading frame 37
JM1

CCDC22遺伝子（Coiled-Coil Domain Containing 22）は、人間のX染色体上に位置し、主に細胞内輸送と細胞のシグナル伝達プロセスに関与しています。この遺伝子は、特に細胞内の蛋白質複合体の形成と機能に重要な役割を果たしていることが知られており、細胞内での正確な蛋白質のソーティングと分配に不可欠です。

CCDC22の機能に関する研究は、レトリーバー複合体との関連を明らかにしています。レトリーバー複合体は、細胞のエンドソームからゴルジ装置や細胞膜への蛋白質の逆行性輸送に関与する重要なタンパク質複合体です。CCDC22はこの複合体の構成要素の一つであり、細胞の正常な機能維持に必要な物質の適切な輸送とソーティングをサポートします。

CCDC22遺伝子の変異は、特定の遺伝子疾患の原因となることが示されています。Ritscher-Schinzel症候群2（RTSC2）は、CCDC22遺伝子の変異によって引き起こされるX連鎖性の症候群であり、後頭蓋窩欠損、心奇形、顔面及び遠位四肢の異常などを特徴としています。この症候群の研究は、CCDC22遺伝子の生物学的役割とその変異が人間の疾患にどのように影響するかの理解を深めるのに貢献しています。

CCDC22の研究はまだ進行中であり、この遺伝子が関与する他の潜在的な疾患や生理的プロセスについての新たな知見が期待されています。

Ritscher-Schinzel syndrome 2　リッチャー・スキンゼル症候群2　300963 XLR　3　

Voineaguら（2012年）は、知的障害に関連する遺伝子の検索でCCDC22を同定し、成人組織全体および胎児の肝臓と脳での発現を確認しました。特に前立腺での発現が最も高く、骨格筋では最も低いことが見られました。Starokadomskyyら（2013年）は、CCDC22タンパク質がN末端の保存ドメインとC末端のコイルドコイルドメインを持ち、SMCタンパク質に類似していることを報告しました。ヒト組織におけるCCDC22の発現は血液細胞系で高く、肺や心臓等では中程度、その他の組織では低い発現を示しました。マウスでは肺で最も発現が高く、筋肉では低かった。また、HeLa細胞での蛍光タグ付きCCDC22は核周囲に点状に分布していました。

Hartz（2011）による研究では、CCDC22遺伝子の正確な染色体上の位置を特定するために、塩基配列（GenBank AJ005890）とヒト参照ゲノム配列（GRCh37）との間でアラインメント（配列の整列）が行われました。このアプローチにより、CCDC22遺伝子が染色体Xp11.23に位置していることが明らかにされました。

ゲノムマッピングにおいて、特定の遺伝子の位置を決定することは、その遺伝子の機能や関連する疾患についての理解を深める上で重要です。CCDC22遺伝子の場合、X染色体上の特定の位置へのマッピングは、X連鎖遺伝病の研究や、特に男性に影響を与える可能性のある遺伝性疾患に対する洞察を提供します。

染色体Xp11.23は、X染色体の短腕（p腕）の特定の領域を指し、多くの重要な遺伝子がこの領域に位置しています。CCDC22遺伝子のマッピングは、この遺伝子が関与する可能性のある生物学的プロセスや疾患メカニズムの研究において、基盤となる情報を提供します。また、将来的には、この遺伝子に関連する疾患の診断や治療に役立つ可能性があります。

CCDC22遺伝子のコードしているカリンファミリータンパク質は、細胞内の銅イオンのホメオスタシス、NF-κBシグナル伝達の制御、小胞を介した細胞膜への輸送など、いくつかのプロセスに関与する活性を持っています。これらは中心体に位置し、Ritscher-Schinzel症候群2に関与することが知られています。

RGDに関する説明は、特定の遺伝子がコイルドコイルドメインを持つタンパク質をコードしていることに関連しています。このコードされたタンパク質は、COMMD (copper metabolism Murr1 domain-containing) タンパク質と相互作用することにより、NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) の制御に機能しています。マウスでのオルソログタンパク質はコピンと結合し、コピンはカルシウム依存性の膜結合タンパク質で、カルシウムシグナル伝達に機能する可能性があることが示されています。このヒト遺伝子は、症候群性X連鎖性知的障害の新規候補遺伝子として同定されています。これは2013年8月のRefSeqからの情報です。

Starokadomskyyら（2013年）の研究では、COMMD1、COMMD9、COMMD10などのCOMMドメインタンパク質とアフィニティ精製により得られたタンパク質の質量分析を通じて、CCDC22が同定されました。相互免疫沈降とタンパク質プルダウンアッセイを用いて、CCDC22が調査した10個のCOMMドメインタンパク質全てと相互作用することが確認されました。U2OS細胞内でCCDC22の発現を抑制すると、COMMD1とCOMMD10の再局在化が観察され、特にCOMMD1は核内染色パターンから核周辺病巣へ、COMMD10は小さな核周辺病巣から大きな核周辺病巣へ移動しました。CCDC22のN末端ドメインがCOMMD1のCOMMドメインと結合することがドメイン解析により明らかにされました。さらに、CCDC22とCOMMドメインタンパク質は、標的タンパク質のユビキチン化に関与する複合体中にも存在していることが示されました。具体的には、COMMD8がHeLa細胞内でCCDC22、CUL1、CUL3と結合し、NF-κBの阻害剤であるI-κB-αのユビキチン化と分解を促進しました。また、HEK293細胞でのCOMMD8やCCDC22のサイレンシングは、TNFに依存するNF-κB経路遺伝子の活性化を減少させました。これにより、CCDC22-COMMD8複合体がI-κ-BのターンオーバーとNF-κ-Bの活性化を制御していることが示唆されました。

一方、Singlaら（2019年）は、CCC（COMMD/CCDC22/CCDC93）複合体とレトリーバー複合体がVPS35Lを共有していることを発見しました。この研究では、正常なエンドソームレベルの維持にはレトリーバーではなくCCC複合体が必要であること、CCCの枯渇がPI3Pレベルの上昇、WASHの過剰な活性化、エンドソームF-アクチンの増加、および内在化レセプターの捕捉をもたらすことが示されました。CCCはPI3PホスファターゼMTMR2のエンドソームへの動員を制御することにより、これらのプロセスを調節していることがわかりました。

Fedoseienkoら（2018年）は、マウスの肝臓で特異的にCOMMD1、COMMD6、COMMD9をノックアウトすることにより、CCC複合体の不安定化と、LDLRおよびLRP1の細胞表面での減少、血漿中のLDLコレステロールの増加が引き起こされることを発見しました。さらに、CCDC22をノックアウトすることで、同様の現象が観察され、CCC複合体がエンドソームLDLRおよびLRP1の輸送において重要な役割を果たしていることが示されました。これらの研究は、COMMDタンパク質とCCDC22が、細胞内のタンパク質輸送やシグナル伝達経路において重要な機能を持つことを明らかにしています。

Ritscher-Schinzel症候群-2（RTSC2; 300963）は、X連鎖性知的障害を伴う遺伝性疾患の一つであり、特定の遺伝子変異が関連しています。この疾患における遺伝子の一つがCCDC22であり、この遺伝子の変異は症状の発生に直接関与しています。

Voineaguらによる2012年の研究では、罹患者の家系（IGOLD #586）において、CCDC22遺伝子のスプライス部位変異（300859.0001）がヘミ接合性（X連鎖性遺伝において男性が変異遺伝子の1つのコピーを持つ状態）で同定されました。この変異により、患者の細胞内でのmRNAレベルが通常の5分の1に減少し、異常なスプライシングによるイントロン1を保持する転写産物のレベルが上昇したことが観察されました。このような分子レベルでの変化は、疾患の表現型に直接影響を及ぼすと考えられます。この発端者は、以前Tarpeyらによって研究されたX染色体再定義を受けた208人の患者のコホートの一部でした。

一方、Kolanczykらによる2015年の研究では、オーストリアの血縁関係のない両親から生まれたRitscher-Schinzel症候群-2を持つ2人の兄弟において、CCDC22遺伝子のヘミ接合性ミスセンス変異（Y557C; 300859.0002）が同定されました。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、家族内でこの疾患と分離された状態で存在していました。ミスセンス変異は、遺伝子のコード領域内での単一塩基の置換により異なるアミノ酸がコードされる変異であり、これがタンパク質の機能に影響を及ぼす可能性があります。

これらの研究は、Ritscher-Schinzel症候群-2と関連する遺伝子変異の特定における分子遺伝学の役割を示しています。遺伝子変異の同定は、この疾患の診断、理解、および将来的な治療戦略の開発に重要な情報を提供します。特に、異なるタイプの遺伝子変異が同一疾患にどのように関与するかを理解することは、遺伝性疾患の複雑な性質を解明する上で不可欠です。

アレリック症候群（2例）：ClinVar はこちら

.0001 リッチャー・スキンゼル症候群 2
CCDC22, 49A-G
Ritscher-Schinzel症候群-2(RTSC2; 300963)に一致する症候性X連鎖性知的障害を持つ家系(IGOLD #586)の男性罹患者において、Voineaguら(2012)は、イントロン1の5-プライムスプライス部位に近いCCDC22遺伝子のエクソン1にヘミ接合性のc.49A-G転移を同定した。この転移はthr17からala（T17A）への置換をもたらすと予測されたが、患者細胞ではmRNAレベルが5倍減少し、イントロン1を保持する異常スプライシング転写産物のレベルが増加した。ナンセンスを介したmRNA崩壊の証拠はなく、Voineaguら（2012年）は、この変異がCCDC22の効率的な転写を阻害していると結論づけた。この変異は、リンパ芽球細胞株の遺伝子発現プロファイルを調べ、X連鎖性知的障害患者の候補遺伝子の塩基配列を決定することによって発見された。この患者は、X染色体再解析を受けた208人の患者のうちの1人であり、Tarpeyら（2009年）によって研究された大規模コホートの一部であった。

.0002 リッチャー・スキンゼル症候群2
ccdc22, tyr557cys
血縁関係のないオーストリアの両親から生まれたRitscher-Schinzel症候群-2（RTSC2; 300963）の2人の兄弟において、Kolanczykら（2015）は、CCDC22遺伝子のエクソン15に半接合性のc.1670A-G転移（c.1670A-G, NM_014008.4）を同定し、その結果、C末端に位置するコイルドコイルドメインの保存残基においてtyr557からcys（Y557C）への置換が生じた。この変異は全ゲノム塩基配列決定により発見され、サンガー塩基配列決定により確認されたが、家族内で本疾患と分離し、Exome Variant Serverデータベースでは発見されなかった。この変異はdbSNP（ビルド132）と1000 Genomes Projectのデータベースでフィルタリングされた。患者のうち1人のリンパ球では、CCDC22タンパク質レベルがコントロールと比較して50％減少しており、WASH1（613632）タンパク質の存在量が増加していた。Kolanczykら（2015）は、RTSC1（220210）は、WASH複合体の一部であるストランペリン（KIAA0196; 610657）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされることを指摘している。

www.omim.org/entry/300859