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ODAD3(CCDC151)

承認済シンボルODAD3
遺伝子:outer dynein arm docking complex subunit 3
参照:
HGNC: 28303
AllianceGenome : HGNC : 28303
NCBI115948

Ensembl :ENSG00000198003
UCSC : uc002mrs.5
遺伝子OMIM番号615956

遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:Outer dynein arm docking complex subunits
遺伝子座: 19p13.2
ゲノム座標: (GRCh38): 19:11,420,605-11,435,782

遺伝子の別名

Previous symbols:CCDC151
Previous names :coiled-coil domain containing 151
Alias symbols :MGC20983、ODA10

遺伝子の概要

CCDC151は、コイルドコイル構造を持つ軸索毛タンパク質で、毛様体の運動機能に重要な役割を果たします。このタンパク質は、外側ダイニンアーム複合体微小管に正しく結合することを保証し、繊毛の効率的な拍動と運動性の維持に必須です。Chiani et al.の研究によれば、CCDC151の機能障害は毛様体拍動の異常につながり、これは原発性線毛機能不全症(PCD)などの疾患の原因となる可能性があります。このタンパク質の研究は、繊毛運動性に関連する疾患の理解と治療法の開発に貢献することが期待されています。

外側ダイニンアームは、繊毛や鞭毛の軸索微小管に付着するモータータンパク質複合体で、これらの細胞小器官の拍動運動を駆動する重要な役割を果たします。繊毛や鞭毛は、細胞の表面に存在する微細な突起で、細胞の運動、物質の輸送、および信号の感知など、さまざまな生物学的機能に関与しています。

外側ダイニンアームは、主にATPをエネルギー源として使用し、繊毛や鞭毛の微小管ダブレット間で滑り運動を生じさせます。この運動は、繊毛や鞭毛のリズミカルな拍動や推進力を生み出し、精子の運動や気管内の粘液の移動など、生物体のさまざまな生理的プロセスに不可欠です。

外側ダイニンアームの構造は複雑で、複数のサブユニットから構成されています。これらのサブユニットは、ダイニン重鎖、中間鎖、軽鎖など、特定の機能を持つタンパク質で構成されています。ダイニンアームの正確な組み立てと機能は、繊毛や鞭毛の正常な運動性を保証するために、特定の組み立て因子やドッキング複合体によって調節されます。

外側ダイニンアームの機能不全は、原発性線毛機能不全症(PCD)などの遺伝性疾患の原因となることがあります。PCDは、繊毛の運動性障害によって特徴づけられ、呼吸器感染症、不妊症、場合によっては体の左右対称性の異常など、さまざまな臨床症状を引き起こします。

遺伝子と関係のある疾患

Ciliary dyskinesia, primary, 30 原発性繊毛機能不全30 616037 AR 3 

遺伝子の発現とクローニング

Jerberら(2014)はデータベース検索を通じて、ショウジョウバエのCcdc151と類似した配列から、マウスとヒトのCCDC151を同定しました。ヒトのCCDC151は、3つのコイルドコイルドメインを持ち、595アミノ酸からなるタンパク質をコードしています。マウスのIMCD3細胞内では、Ccdc151タンパク質は細胞分裂時には紡錘体極に、分化後には基底体と非運動性線毛に集中していることが確認されました。ゼブラフィッシュにおいても、ccdc151タンパク質は運動性線毛と基底体に局在することが示されました。

Hjeijら(2014)の研究では、CCDC151遺伝子産物がヒトの鼻呼吸器上皮細胞の線毛軸索に存在することが確認され、これは繊毛の構造と機能におけるCCDC151の役割をさらに裏付けるものです。

さらに、Chianiら(2019)はレポーター解析を用いて、マウスの脳室系の上衣細胞でCcdc151が発現していることを明らかにしました。また、マウスの精巣ではCcdc151が精細管で強く発現していることが示されました。これらの研究は、CCDC151タンパク質がさまざまな組織で特定の細胞構造に局在しており、細胞の分裂、分化、および線毛の形成と機能に重要な役割を果たしていることを示しています。

マッピング

Hartz(2014)は、CCDC151の塩基配列(GenBank AK056363)とゲノム配列(GRCh38)をアラインメントすることに基づき、CCDC151遺伝子を染色体19p13.2に位置づけました。

遺伝子の機能

Jerberらによる2014年の研究では、Ccdc151遺伝子の機能について重要な発見がありました。この研究では、マウスの初代上衣細胞における運動性繊毛のin vitro(試験管内)での分化過程中に、Ccdc151の発現が誘導されることが明らかにされました。この結果は、Ccdc151が運動性繊毛の形成や機能において重要な役割を果たしていることを示唆しています。運動性繊毛は、体内の多くの細胞表面に存在し、物質の輸送や細胞の移動など、生物学的な多くのプロセスに不可欠です。Ccdc151の発珀明により、繊毛関連疾患の理解が深まり、将来的な治療法の開発に繋がる可能性があります。

この遺伝子は、コイルドコイルドメインを含むタンパク質をコードし、外側ダイニンアームの組み立てに関与して運動性線毛の機能を支えます。繊毛運動に必要で、左右対称性の決定および外側ダイニンアームの集合に上流または関連する範囲で作用し、軸索目に位置します。この遺伝子の変異は原発性線毛機能不全を引き起こし、選択的スプライシングによって異なるアイソフォームを生じさせることができます。【2014年10月、RefSeqより提供】

分子遺伝学

Hjeijら(2014年)による研究では、原発性繊毛機能不全症-30(CILD30;616037)と診断された3家系の血縁関係のない5人の患者から、CCDC151遺伝子に2種類の異なるホモ接合性の切断型変異(E309X;615956.0001およびS419X;615956.0002)が同定されました。これらの変異は、ハイスループット・マッピング塩基配列決定の組み合わせ、および1つの近親家族における連鎖解析を通じて発見されたもので、280人以上のCILD患者から選ばれた家系においてCCDC151変異がこの疾患のまれな原因であることを示唆しています。

患者の呼吸器上皮細胞ではCCDC151タンパク質の欠損が示され、コントロールと比較して線毛が完全に不定形であることが観察されました。さらに、繊毛の構造において、外側のダイニンアームが失われており、特にDNAH5の欠損が確認されましたが、DNALI1の発現と局在は影響を受けていなかったことから、内側のダイニンアームのアセンブリは正常であることが示されました。また、患者の呼吸器上皮細胞ではCCDC114とARMC4が検出されなかったことから、これらのタンパク質は軸糸上皮の適切な局在化においてCCDC151に依存している可能性が示唆されました。HEK293細胞と酵母を用いた実験では、野生型CCDC151とCCDC114の相互作用が確認され、CCDC151が外側ダイニンアームの組み立てや軸糸へのドッキングに関与している可能性が示されました。

Alsaadiら(2014年)の研究では、血縁関係にあるアラブ人の両親から生まれたCILD30を持つ男児から、CCDC151遺伝子のE309X変異が同定されました。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、家族内でこの疾患が分離していることが示されました。これらの研究は、CCDC151遺伝子の特定の変異が原発性繊毛機能不全症の原因であり、さらにこれらの変異が繊毛の構造と機能にどのように影響を与えるかについての重要な洞察を提供しています。

動物モデル

Hjeijら(2014)とChianiら(2019)、そしてJerberら(2014)による一連の研究は、Ccdc151遺伝子の役割を解明する重要な動物モデルに関するものです。これらの研究を通じて、Ccdc151遺伝子の変異が引き起こすさまざまな生理学的影響が明らかにされました。

Hjeijら(2014)による研究では、”Snowball”(Snbl)と名付けられた変異マウスがCcdc151遺伝子の特定のスプライス部位変異により機能を完全に失っていることが示されました。この変異は、ヘテロタキシーを含む複雑な先天性心臓疾患や大部分が不動繊毛である気道上皮など、多様なラテラリティ欠損を引き起こしました。

Chianiら(2019)は、Ccdc151 -/- マウスが生後早期に成長遅延と水頭症を示し、ほとんどが離乳後まで生存できないことを発見しました。この状態は、原発性毛様体ジスキネジア(PCD)と一致する特徴を持っていました。

Jerberら(2014)は、ゼブラフィッシュにおいてCcdc151のノックダウンが左右非対称性の欠損や水頭症などを引き起こすことを発見し、これらの表現型がccdc151遺伝子の発現回復によって改善されることを示しました。

これらの研究は、Ccdc151が繊毛の構造と機能、特に運動性繊毛の形成において重要な役割を果たしていることを示しています。また、Ccdc151遺伝子の変異がPCDなどの人間の疾患にどのように関連しているかについての理解を深めることに貢献しています。

アレリックバリアント

アレリックバリアント(2例):Clinvarはこちら

.0001 原発性繊毛機能不全, 30
CCDC151, GLU309TER
Hjeijら(2014)は、原発性繊毛機能不全症-30(CILD30;616037)の2家系4罹患者において、CCDC151遺伝子のホモ接合性c.925G-T転座を同定し、glu309-ter(E309X)置換をもたらした。この変異は1000 Genomes ProjectやExome Variant Serverデータベースでは発見されなかった。最初の家系の発端者は、候補遺伝子の標的パネルベースの再シークエンシングを受けた70人の罹患者から確認された。2番目の家族の変異は、さらに150人の罹患者におけるCCDC151遺伝子のサンガー配列決定によって発見された。1家族はアラブのベドウィン系で、もう1家族はエジプト系であった。4例中3例に逆位がみられた。

Alsaadiら(2014)は、アラブ人の両親から生まれたCILD30男児において、CCDC151遺伝子のE309X変異のホモ接合性を同定した。この変異は全ゲノム塩基配列決定により発見され、サンガー塩基配列決定により確認されたが、家族内でこの疾患と分離し、dbSNP、1000 Genomes Project、Exome Variant Serverデータベース、内部エクソームデータベース、民族的にマッチさせた238人の対照群には存在しなかった。患者はCILDの典型的な特徴を有していた。患者の線毛を電子顕微鏡で観察したところ、軸索は内側ダイニンアームと外側ダイニンアームの完全な集合体を形成しておらず、内側ダイニンアームと外側ダイニンアームの欠如が確認された。

.0002 原発性繊毛機能不全, 30
ccdc151, ser419ter
Hjeijら(2014)は、パキスタンの血縁関係にある両親から生まれたCILD30(616037)と逆転座を有する12歳の男児において、CCDC151遺伝子のホモ接合性のc.1256C-A転座を同定し、ser419-to-ter(S419X)置換をもたらした。この変異は、連鎖解析とエクソームシークエンシングの組み合わせによって発見され、家族内で本疾患と分離し、1000 Genomes ProjectやExome Variant Serverデータベースでは発見されなかった。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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