承認済シンボル：CC2D2A
遺伝子名：coiled-coil and C2 domain containing 2A
参照：
HGNC: 29253
NCBI：57545
遺伝子OMIM番号
Ensembl :ENSG00000048342
UCSC : uc062vgy.1
AllianceGenome : HGNC : 29253
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：MKS complex
遺伝子座: 4p15.32
遺伝子の別名
MKS6
JBTS9
Meckel syndrome, type 6
概要
CC2D2Aは、繊毛の形成と機能に重要な役割を果たすタンパク質で、特に繊毛基部の移行部に位置する基底体の一部として機能します。基底体は、細胞の表面に突出する微細な構造体である繊毛の根本に存在し、繊毛の成長と維持に必要なタンパク質の組み立て場所として機能します。CC2D2Aを含むタンパク質複合体は、繊毛内部へのタンパク質の選択的な輸送を可能にし、漿膜と繊毛膜の間でタンパク質の拡散を制限することで、繊毛の特異的な構成と機能を維持するバリアの役割を果たします。この機能は、繊毛が細胞の感覚器官として働く上で極めて重要であり、CC2D2Aの異常はジュベール症候群などの繊毛関連疾患の原因となり得ます。Chihらの研究では、この複合体が繊毛の正常な機能を支えるためにどのように働くかが示されています。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
Noorら（2008年）は、前立腺、膵臓、腎臓、肺、肝臓で強いCC2D2Aの発現を検出し、脾臓、小腸、結腸、骨格筋、卵巣、胸腺、心臓では発現が低いことをRT-PCR解析により確認しました。CC2D2Aは、3つのコイルドコイルドメイン、C末端のC2ドメイン、CaMKII認識部位、PKCリン酸化部位、2つの核局在化シグナルを含みます。げっ歯類のホモログとは84.8％のアミノ酸同一性を持ち、COS-7細胞で過剰発現されたCC2D2A-GFP融合タンパク質は細胞質に局在しました。
Tallilaら（2008年）により、CC2D2Aが1,620残基のタンパク質をコードしていることが明らかにされ、この長い転写産物は調査されたすべての正常胎児組織で存在していることが確認されました。これらの研究は、CC2D2Aの発現パターンと機能的特徴を理解する上で重要な貢献をしています。
遺伝子の構造
マッピング
CC2D2A遺伝子の機能
CC2D2A遺伝子産物は、この遺伝子は、非運動性繊毛の形成や繊毛移行部へのタンパク質の局在に重要な役割を果たすと考えられています。特に、スムース化シグナル伝達経路や繊毛の集合、胚性脳の発達、神経管閉鎖などの生物学的プロセスに上流または内部で関与していると予測されています。細胞質に存在し、MKS複合体の一部として機能することが予測されており、毛様体移行部で活性を持つとされています。この遺伝子の変異は、ジュベール症候群9、メッケル症候群6、知的障害、網膜色素変性症といった疾患の原因となることが知られています。コイルドコイルおよびカルシウム結合ドメインを含むタンパク質をコードし、選択的スプライシングによって複数の転写産物が生じることが特徴です。
Gordenらによる2008年の研究では、CC2D2Aが、培養された毛様体細胞の基底体において、CEP290と一緒に位置し、相互に作用することが明らかにされました。
2011年にWilliamsらが行った研究では、Mks1、Mksr1（B9D1）、Mksr2（B9D2）、Tmem67、Rpgrip1l、Cc2d2a、Nphp1、Nphp4といった8つの保存されたタンパク質が、線虫の繊毛形成の初期段階で機能していることが示されました。これらのタンパク質は毛様体移行帯に位置し、基底体と移行帯膜との間での結びつきを形成しました。また、これらは毛様体タンパク質を含む小胞の融合を制限するドッキングサイトを提供する役割も果たしていました。
Chihらの2012年の研究では、マウスのIMCD3細胞と胚の線維芽細胞でB9d1と共に精製されたタンパク質を分離するために、タンデムアフィニティー精製と質量分析が用いられました。この研究で、Tmem231、Tmem17、B9d2、Tctn1、Tctn2、Mks1、Ahi1、Cc2d2a、Kctd10を含む、B9d1を構成因子とする毛様体複合体が同定されました。
分子遺伝学
ジュベール症候群9
Noorら（2008）は、染色体4p15.33-p15.2にマッピングされ、ジュベール症候群（JBTS9; 612285）と診断されたパキスタンの近親家族で、精神発達障害と網膜色素変性症を持つ患者から、11.2-MBのクリティカル領域内でCC2D2A遺伝子のスプライス部位変異（612013.0001）のホモ接合性を特定しました。一方、Gordenら（2008）は、ジュベール症候群の臨床的特徴を持つ70家族中5家族（9%）でCC2D2A遺伝子の6つの異なる変異（例：612013.0003-612013.0005）を発見しました。これらの研究は、CC2D2A遺伝子の変異がジュベール症候群の発症に関与し、患者の表現型が多様であることを示しています。
メッケル症候群6
Tallilaら（2008年）の研究では、血縁関係のないフィンランド人のメッケル症候群（MKS6; 612284）の患者11人の胎児から、CC2D2A遺伝子のホモ接合体変異（612013.0001）が同定されました。この変異を持つ両親はすべてヘテロ接合体でした。また、CC2D2Aの変異を持たないメッケル症候群の胎児は6例であったことが分かりました。さらに、575人の健康な対照群を分析した結果、フィンランド人におけるCC2D2A突然変異の保因者頻度は0.5%であることが明らかになりました。この研究は、CC2D2A遺伝子変異とメッケル症候群との関連を示し、この遺伝子変異がフィンランド人口において比較的まれであることを示しています。
COACH症候群2
ジュベール症候群の特徴を持ち、10歳で肝移植が必要とされる肝線維症（COACH2; 619111）を患っている患者（UW49）において、Gordenら（2008）はCC2D2A遺伝子に2つの異なるヘテロ接合変異（612013.0004と612013.0006）を特定しました。この患者に関して、Dohertyら（2010年）もさらに報告しています。
また、COACH2と定義される肝疾患を伴うジュベール症候群を持つ3歳の男児（UW67）において、Dohertyら（2010）はCC2D2A遺伝子における2つの異なる変異（612013.0007と612013.0008）のヘテロ接合を同定しました。これらの発見は、Gordenら（2008）が述べたように、COACH症候群が肝臓の病変を伴うジュベール症候群の一亜型である可能性を示唆しています。CC2D2Aにおける毛様体の機能は、これらの疾患における肝疾患の基礎となる病理生理学の統一性を支持するものでした。
網膜色素変性症93
網膜色素変性症93（RP93；619845）に関する研究で、Mejecaseらにより2019年に行われた発見を簡潔に説明します。
セネガル系の3人の兄弟で非症候性網膜色素変性症が確認され、彼らはCC2D2A遺伝子におけるミスセンス変異（R925P；612013.0010）と欠失／挿入（612013.0011）の複合ヘテロ接合があることが明らかにされました。さらに、中央アフリカ出身の36歳の女性を含む非症候性網膜ジストロフィーの1,056例を対象に次世代シーケンサーでのデータ解析を行った結果、この女性ではR925P変異とCC2D2A遺伝子の16,145ベースペア欠失（612013.0012）の複合ヘテロ接合が同定されました。
集団遺伝学
動物モデル
Garcia-Gonzaloら（2011）による研究では、Cc2d2a遺伝子を欠損したマウス胚で左右軸の不規則性、全前頭症、小眼球症、体軸の湾曲などが様々に表現されることが発見されました。胚線維芽細胞は繊毛を生成できたものの、繊毛の欠損が観察され、組織特異的な繊毛機能の存在が示唆されました。また、Cc2d2aがTctn1、Tctn2などのタンパク質と相互作用し、毛様体軸糸と基底体の間の移行領域に存在する大きな複合体を形成することも明らかにされ、これらの所見は他のモデル動物での観察と一致しています。これらの動物モデルによる研究は、Cc2d2a遺伝子の機能とその欠損が生物の発達に与える影響を理解する上で貴重な情報を提供しています。
アレリックバリアント
.0001 ジュベール症候群 9
cc2d2a、ivs19ds、g-c、+1
Noorら(2008)は、精神遅滞と網膜色素変性症を有するパキスタンの血族において、CC2D2A遺伝子のイントロン19に+1G-Cのホモ接合体(IVS19DS+1G-C)を同定し、その結果、エクソン19のスキップ、フレームシフト、アミノ酸740の後の早期終結が起こり、C2ドメインが消失した。この変異は460パキスタンの対照染色体には見られなかった。Gordenら（2008）はNoorら（2008）が報告した患者の脳MRIを再検討し、両者ともジュベール症候群（JBTS9; 612285）であると結論した。Noor et al. (2008)は誤報の中で同意している。
.0002 6型メッケル症候群
CC2D2A, 1762C-T
Tallilaら(2008)は、メッケル症候群6型(MKS6; 612284)のフィンランド人胎児17例中11例において、CC2D2A遺伝子のエクソン16末端にホモ接合性の1762C-T転移を同定し、その結果、新たなドナースプライスサイトが形成され、エクソン16末端の4bpが欠失し、タンパク質が早期に終結した。すべての胎児に後頭脳頭蓋と大きな嚢胞腎がみられた。また、ほとんどの胎児に手足の多指症、内反足、肝臓の線維化または嚢胞性変化、肺の低形成がみられた。1人の胎児から分離された線維芽細胞では、繊毛の細胞局在は正常であったが、繊毛は検出されなかった。575人の健常対照者の分析から、CC2D2A突然変異の保因者頻度はフィンランドの集団で0.5％であることが示された。
.0003 ジュベール症候群9
CC2D2A, プロ1122SER
Joubert症候群（JBTS9; 612285）の2つの異なるサウジアラビア血縁家系の2人の患者において、Gordenら（2008）はCC2D2A遺伝子のホモ接合3364C-T転移を同定し、pro1122-to-ser（P1122S）置換をもたらした。2例とも脳MRIで臼歯徴候を認めたが、1例だけが網膜ジストロフィー、肝脾腫などの追加的特徴を有していた。ハプロタイプ解析の結果、両家は関連していた。
.0004 ジュベール症候群9
コーチ症候群2
CC2D2A, ARG1528CYS
ジュベール症候群9
Joubert症候群(JBTS9; 612285)の血縁関係にあるLevanten Arab家系の2人の患者において、Gordenら(2008)はCC2D2A遺伝子のホモ接合4582C-T転移を同定し、arg1528-to-cys(R1528C)置換をもたらした。
COACH症候群2
Gordenら(2008)は、Dohertyら(2010)が肝疾患を伴うジュベール症候群と定義したCOACH症候群-2(COACH2; 619111)の女性(UW49)において、CC2D2A遺伝子の1bp欠失(612013.0006)と複合ヘテロ接合でR1528C変異を同定した。
.0005 ジュベール症候群9
CC2D2A, ARG950TER
Gordenら(2008)は、血縁関係にある両親から生まれたジュベール症候群(JBTS9; 612285)の患者において、CC2D2A遺伝子のホモ接合体2848C-T転移を同定し、arg950からterへの置換(R950X)をもたらした。この患者は脳MRIで臼歯徴候を示し、網膜ジストロフィーであった。
.0006 コーチ症候群2
cc2d2a、1-bp遅延、3289g
Dohertyら(2010)により肝疾患を伴うジュベール症候群と定義された、ジュベール症候群と肝疾患(COACH2; 619111)の特徴を有する22歳の女性(UW49)において、Gordenら(2008)は、CC2D2A遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：フレームシフトと早期終止をもたらす1-bp欠失(3289delG)とR1528C変異(612013.0004)。この患者は脳梁奇形、水頭症、小脳底低形成、眼球運動異常、コロボーマ、軽度の腎疾患、10歳で肝移植を必要とする肝線維症を有していた。Gordenら(2008)は、この患者の特徴はCOACH症候群を彷彿とさせると述べている。COACH症候群は、場合によってはジュベール症候群とメッケル症候群の間の過渡的な表現型を示す変種である可能性がある。さらに、肝疾患、腎線維症、多指症を伴わないジュベール症候群の2人の兄弟が3289delG変異のヘテロ接合体であることが判明したが、2番目の変異は同定されなかった。
.0007 コーチ症候群2
ジュベール症候群 9/15、二遺伝子、以下を含む
cc2d2a、arg1049ter
肝臓病変を伴うジュベール症候群と定義されたCOACH症候群-2(COACH2; 619111)の3歳の男児(UW67)において、Dohertyら(2010)は、CC2D2A遺伝子における2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：arg1049からterへの置換(R1049X)をもたらす3145C-T転移と、thr1116からmetへの置換(T1116M; 612013.0008)をもたらす3347C-T転移である。この患者には、呼吸制御異常、脳MRIでの臼歯徴候、肝酵素上昇、先天性肝線維症、知的発達障害、高血圧を伴うエコー源性腎臓がみられた。
Joubert症候群の二遺伝性のスペイン人患者において、Leeら(2012)は、JBTS9(612285)と一致するヘテロ接合性のR1049X置換と、JBTS15(614464)と一致するCEP41遺伝子のヘテロ接合性の変異(M36T; 610523.0005)を同定した。彼女は筋緊張低下、運動失調、精神遅滞、脳MRIで臼歯徴候を認めたが、肝臓、腎臓、網膜の病変はなかった。
.0008 コーチ症候群2
cc2d2a、thr1116met
Dohertyら(2010)によるCOACH症候群-2（COACH2; 619111）の男児に複合ヘテロ接合体でみられたCC2D2A遺伝子のthr1116-to-met（T1116M）変異については、612013.0007を参照。
.0009 ジュベール症候群 9/15、ダイジェニック
CC2D2A, GLU1447ALA
ジュベール症候群の二遺伝性遺伝を持つスイス人患者において、Lee et al. (2012)は、CC2D2A遺伝子のエクソン35にヘテロ接合性の4340A-C転座を同定し、その結果、JBTS9(612285)と一致する、潜在的に致死的な配列変異と予測されるglu1447-ala(E1447A)置換と、JBTS15(614464)と一致するCEP41遺伝子のヘテロ接合性変異(R360C; 610523.0006)を同定した。彼女は筋緊張低下、運動失調、精神遅滞、眼球運動失行、両側前軸性多指症、脳MRIで臼歯徴候を認めたが、肝臓、腎臓、網膜の病変はなかった。
.0010 網膜色素変性症 93
CC2D2A, ARG925PRO (rs200707391)
非症候群性網膜色素変性症（RP93；619845）のセネガル系3兄弟（CIC02584、CIC02585、CIC02583）において、Mejecaseら（2019）は、c.2774 G-C転座（chr4.2774）の複合ヘテロ接合を同定した。 CC2D2A遺伝子のエクソン24におけるG-C転換（chr4.15557452G-C、GRCh38）は、高度に保存された残基におけるarg925-pro（R925P）置換をもたらし、エクソン38における欠失／挿入（c.4730_4731delinsTGTATA；612013.0011）は、早期終止コドン（Ala1577ValfsTer5）をもたらすと予測されるフレームシフトを引き起こした。この変異は家族内で疾患と分離した。R925P変異体はアフリカ人集団に0.00006693のマイナーアレル頻度で存在した。中央アフリカ出身の36歳の遺伝性網膜ジストロフィーの無関係な女性において、著者らはR925P変異と、CC2D2A遺伝子のイントロン25からエクソン33までを包含する16,145bpの欠失（c.3182+355_3825del; 612013.0012）の複合ヘテロ接合を同定した。彼女の家族は分離解析に利用できなかった。最年少のセネガル人の弟（CIC02583）は、より重篤な眼球表現型を示し、無色素症関連CNGA3遺伝子のフレームシフト変異（600053.0011）がホモ接合体であることが判明し、これが早期発症の錐体機能不全（ACHM2; 216900）を説明した可能性が高い。
.0011 網膜色素変性症 93
cc2d2a、6bp欠失/ins、4730tgtata
欠失／挿入（c.4730 4731delinsTGTATA; chr4. 15601292_15601293delinsTGTATA, GRCh38）については、Mejecaseら（2019）による網膜色素変性症（RP93; 619845）を持つセネガル人の祖先を持つ3人の兄弟で複合ヘテロ接合状態で見つかった、早期終止コドン（Ala1577ValfsTer5）をもたらすと予測されるフレームシフトを引き起こす、CC2D2A遺伝子のエクソン38における欠失／挿入（c.4730 _4731delinsTGTATA; chr4.
.0012 網膜色素変性症 93
cc2d2a、16kb欠失、ivs25-ex33
Mejecaseら(2019)による、中央アフリカ出身の網膜色素変性症(RP93; 619845)の36歳女性に複合ヘテロ接合状態で見つかった、CC2D2A遺伝子のイントロン25からエクソン33までを包含する16,145bpの欠失(chr4.15563877_15580021del, GRCh38)に関する考察は、612013.0010を参照。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
