CBL遺伝子

CBL2
Cas-Br-M (murine) ecotropic retroviral transforming sequence
Cbl proto-oncogene, E3 ubiquitin protein ligase
RNF55
c-Cbl
Alias names
oncogene CBL2

CBL遺伝子は、がんの発生に関連する重要な遺伝子であり、その産物は特定の役割を果たします。

CBL遺伝子は、RINGフィンガーE3ユビキチンリガーゼというタンパク質をコードする癌原遺伝子です。
このタンパク質は、プロテアソームによる分解のために基質を標的化するために必要な酵素の一つです。
このタンパク質はユビキチン結合酵素（E2）から特定の基質へのユビキチンの転移を仲介します。
また、N末端にリン酸化チロシン結合ドメインを持ち、多くのチロシンリン酸化基質と相互作用し、プロテアソームによる分解の標的とします。
この遺伝子は、シグナル伝達経路の負の制御因子として機能しています。
急性骨髄性白血病を含む多くのがんで変異や転座が見つかっています。
5’UTRのCGGリピートの拡大はヤコブセン症候群と関連しています。
この遺伝子の変異はヌーナン症候群様疾患の原因でもあります。

これらの特性から、CBL遺伝子はがんの研究や治療のターゲットとして重要な役割を果たすことがわかります。

?Juvenile myelomonocytic leukemia 　若年性骨髄単球性白血病 607785607785 SMu ,　AD　 3

Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukemia ヌーナン様症候群±若年性骨髄単球性白血病　613563613563 AD　 3

Cas NS-1マウスレトロウイルスと線虫の発生過程に関連する遺伝子のクローニングと発現についての研究を要約しています。要点をまとめると以下の通りです：

Cas NS-1は急性形質転換マウスレトロウイルスで、プレBおよびプロB細胞リンパ腫を引き起こす。
分子クローニングにより、このウイルスがエコトロピックCas-Br-Mウイルスから生成されたことが示され、その癌遺伝子は酵母の転写活性化因子GCN4と類似しているが、他の既知の癌遺伝子とは異なる。
このウイルスは100kDのgag-cbl融合タンパク質を産生し、それが細胞性形質転換の原因である。
マウスとヒトのDNAに存在するv-cblの細胞ホモログは、様々な造血系譜で発現している。

また、線虫の発生過程における外陰誘導に関する研究も含まれています。
LET-23（哺乳類の上皮成長因子受容体チロシンキナーゼのホモログ）によって媒介される。
sli-1遺伝子はLET-23のネガティブレギュレーターで、哺乳類のCBL2に似たタンパク質をコードする。
sli-1とCBL2タンパク質は類似性を持ち、受容体チロシンキナーゼを介するシグナル伝達を修飾する新しいクラスのタンパク質を定義する可能性がある。
これらの発見は、癌の発生や細胞性形質転換、シグナル伝達経路の理解に重要な洞察を提供しています。

Nau and Lipkowitz（2003年）による研究では、CBL遺伝子の構造が詳細に調べられました。彼らは、CBL遺伝子のオープンリーディングフレーム（ORF）には16のエクソンが存在し、これらが110キロベース（kb）以上にわたって広がっていることを明らかにしました。

エクソンは、遺伝子の構造内でコードされるタンパク質の一部を形成する領域です。オープンリーディングフレームは、タンパク質をコードする遺伝子の一部で、通常、エクソンによって構成されます。したがって、CBL遺伝子のオープンリーディングフレームが16のエクソンを含んでおり、その全体が110kb以上にわたるということは、この遺伝子がかなり大きな構造を持っていることを意味します。

Weiら（1990）の研究:
CBL遺伝子を染色体11q23.3-qterにマッピング。
これは、2つの体細胞ハイブリッドにおけるブレークポイントの分子的特徴づけを通じて行われました。

Jonesら（1994）の研究:
葉酸感受性脆弱部位FRA11B（以前は11q23.3にマップされていた）を特定。
FRA11Bは、CBL2遺伝子の5-プライム末端に含まれる約100kbの区間に局在しており、CCGトリヌクレオチド反復を含んでいる。
当時知られていた他の葉酸感受性脆弱部位（FRAXA、FRAXE、FRAXF、FRA16A）も拡大したCCG反復を持っていたため、JonesらはCBL2反復をFRA11Bの位置の有力な候補と考えた。

Jonesら（1995）の研究:
CCG(n)反復の拡大がJacobsen症候群の病因に関与しているという証拠を提示。
Jacobsen症候群は染色体異常によって引き起こされる症候群で、知的障害や出生時の異常などが特徴です。

これらの研究は、特定の遺伝子や脆弱部位の染色体上の正確な位置を特定することで、遺伝病の原因となる遺伝子の機能や役割を理解するための基盤を築いています。また、葉酸感受性脆弱部位と特定の遺伝子変異との関連を明らかにし、特定の遺伝性疾患の病因解明に貢献しています。

このテキストは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）やその他の細胞シグナル伝達関連タンパク質のユビキチン化とその機能に関する複雑な生物学的メカニズムを説明しています。ここでのキーポイントは以下の通りです。

CBLタンパク質の機能：CBLは受容体PTKのアダプタータンパク質であり、そのSH2ドメインとRINGフィンガードメインに依存した方法で受容体PTKのユビキチン化を制御します。ユビキチン化は、活性化された受容体をマークし、分解のために指示することでシグナル伝達を終了させます。

CBLと受容体PTKの相互作用：CBLはE3ユビキチン-タンパク質リガーゼとして機能し、活性化された血小板由来成長因子受容体などのチロシンリン酸化基質を認識し、ユビキチン化を促進します。

RINGフィンガードメインの重要性：Thienら（2001）による研究は、RINGフィンガードメインにまたがる変異がCBLのポリユビキチン化能力と受容体PTKのダウンレギュレーションを消失させることを示しています。

インスリン受容体との相互作用：インスリンは、そのチロシンキナーゼ受容体に結合し、細胞内基質のリン酸化を引き起こします。CBLは、インスリン受容体にリクルートされ、その後、細胞内で再分布します。

細胞内シグナル伝達の制御：CBL、CAP、フロチリンなどのタンパク質は、インスリンによるグルコース輸送の制御に関与しています。

細胞膜の侵入と小胞形成：CBLのチロシンリン酸化とCIN85-エンドフィリン複合体のリクルートメントは、細胞膜の侵入と小胞形成を促進し、シグナル伝達と生物学的応答を調節します。

B細胞発達との関連：CBLとSLAPの相互作用は、B細胞の発達と機能に影響を及ぼす可能性があります。

IL7受容体αとの相互作用：c-CBLはIL7受容体αサブユニットと相互作用し、そのユビキチン化に関与しています。

これらの研究は、CBLや関連タンパク質が細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たしていることを示しており、がんや免疫系疾患などの生物学的プロセスや病態の理解に貢献しています。

癌における破壊

Savageら（1991）の研究は、癌細胞における11番染色体の転座と特定の遺伝子（CBL2を含む）の関係に焦点を当てています。彼らの研究は、癌の進行と発展における染色体異常の重要性を浮き彫りにしています。

この研究では、急性白血病、B細胞リンパ腫、ユーイング肉腫などの悪性腫瘍細胞株における11番染色体の異なる転座を観察しました。具体的には、CBL2遺伝子は次のような異なる転座を伴っていました：

急性白血病細胞株では、11番染色体から4番染色体への転座（t(4;11)(q21;q23)）が観察されました。
B細胞リンパ腫では、11番染色体から14番染色体への転座（t(11;14)(q23;q32)）がありました。
ユーイング肉腫細胞株（612219）では、11番染色体のt(11;22)(q23;q12)転座が見られましたが、CBL2は11番染色体に残っていました。
また、他の研究によると、NCAM（116930）とCD3の3つのサブユニットの遺伝子は11q23に位置し、THY1（188230）、ETS1（164720）、CBL2に近接していることが示されています。

これらの染色体の転座は、がん細胞の特徴であり、特定の遺伝子が異なる染色体位置に移動することで、がんの進行や特徴付けに影響を及ぼす可能性があります。CBL2などの遺伝子の位置変化は、がん細胞の挙動や治療への反応に影響を与えるかもしれません。このような知見は、がんの分子的メカニズムを理解し、新たな治療戦略を開発するための重要な情報源です。

CBL/MLL融合遺伝子

この文章は、CBL遺伝子とMLL遺伝子の融合に関する白血病の研究について説明しています。主要なポイントは以下の通りです。

CBL遺伝子は染色体11q23.3上に位置し、MLL遺伝子と近接しています。
この遺伝子は転座のメカニズムによって他の染色体上の遺伝子座と融合し、様々なタイプの白血病を引き起こすことが知られています。
Fuら（2003）による研究では、de novo急性骨髄性白血病（FAB M1）の成人患者において、CBLがMLLに融合していることが発見されました。
この融合では、MLLのエクソン6がCBLのエクソン8とインフレームで融合していました。
ゲノム接合領域には、MLLのイントロン6のAluエレメントの3プライム部分とCBLのイントロン7のAluエレメントの5プライム部分が関与していました。
この組換えは相同組換えによるものではなく、ブレークポイントに配列類似性がないことから示されました。
両遺伝子の転写方向はセントロメアからテロメアです。
FISHとサザンブロット解析の結果から、CBL/MLL融合は間質性欠失の結果である可能性が示唆されています。
CBLは11q23.3でMLLと融合する2番目の遺伝子であり、最初の遺伝子はLARG（グアニンヌクレオチド交換因子）です。

この研究は、白血病の原因としてのCBLとMLLの遺伝子融合のメカニズムを明らかにしており、白血病の治療法や診断方法の開発に役立つ可能性があります。

ヌーナン症候群様疾患および／または若年性骨髄単球性白血病における生殖細胞系列変異

この文章は、ヌーナン症候群様疾患や若年性骨髄単球性白血病（JMML）におけるCBL遺伝子の変異に関する複数の研究を要約しています。主要なポイントは次の通りです。

Martinelliら（2010）は、ヌーナン症候群様障害（NSLL）の4人の非血縁者からCBL遺伝子の異なるヘテロ接合性変異を4つ同定しました。変異は、ドミナントネガティブ様式でCBLを介した細胞表面レセプターの分解障害を引き起こすことが示されました。
Perezら（2010）は、JMMLを伴うヌーナン症候群様疾患の3人の患者からCBL遺伝子のヘテロ接合性生殖細胞系列変異を同定しました。これは白血病細胞における体細胞的ヘテロ接合体欠損と関連していることが示唆されました。
Lohら（2009）は、27例の白血病患者サンプルから3例の白血病細胞において、CBL遺伝子を含む11q染色体の後天性アイソダイソミーを発見しました。これはCBLが癌抑制遺伝子として働くことを示唆しています。
Niemeyerら（2010）は、JMML患者21人からホモ接合性のCBL変異を報告しました。これらの小児はヌーナン症候群様疾患の特徴を示し、一部の患者は血管病変に一致する臨床症状を呈しました。
Pathakら（2015）は、JMML家系の3人の患者からCBL遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異を同定しました。この変異は、タンパク質のユビキチン化を可能にするコンフォメーションを奪う可能性があると予測されました。
これらの研究は、ヌーナン症候群様疾患やJMMLにおけるCBL遺伝子の重要な役割を示し、これらの疾患の診断や治療に対する新たな理解を提供しています。

体細胞突然変異

Sanadaら（2009年）は、骨髄増殖性の疾患を持つ患者において、11q腕の後天性片親不分離（UPD）と密接に関連するCBL癌抑制因子の体細胞変異を発見しました。CBL遺伝子は3’エンドにユビキチンリガーゼをコードし、チロシンキナーゼのシグナル伝達を負に制御します。多くの骨髄性悪性腫瘍では、ホモ接合体のCBL変異が11q後天性UPDと共に見られました。Cbl変異は癌を引き起こす可能性がありますが、通常は癌抑制因子として機能します。変異したCBLはE3ユビキチンリガーゼ活性を持たず、野生型CBLとCBLBの活性を阻害し、サイトカイン刺激後のチロシンキナーゼの活性化を延長します。Cbl欠損の造血幹細胞／前駆細胞（HSPCs）は、さまざまなサイトカインへの感受性が増強され、特にCBL変異体を導入すると、幅広いサイトカインに対する感受性が高まります。しかし、野生型CBLの背景下では、この効果はほとんど見られません。

Lohら（2009年）は、若年性骨髄単球性白血病（JMML）患者の白血病サンプル159個のうち27個で、CBL遺伝子にホモ接合体変異とヘテロ接合体変異を発見しました。これらの変異はリンカー・ドメインとRINGフィンガー・ドメインに存在し、特にtyr371残基が最も影響を受けていました。これらの白血病細胞はGM-CSFに反応し、過敏症と高レベルのSTAT5を示しました。これにより、多能性造血幹細胞においてホモ接合体CBL変異の複製が選択的な利点をもたらすことが示唆されました。Lohらは、JMML患者の10〜15％でCBL変異が見られると推定しました。また、JMMLと特徴を共有する慢性骨髄単球性白血病（CMML）患者の一部でもCBL突然変異が見つかりました。

Muramatsuら（2010年）は、JMML患者の約10％でCBL遺伝子の体細胞変異が存在することを発見しました。この変異は主に薬指ドメインに生じ、RASシグナル伝達経路に関連する他の遺伝子やCBLファミリーの他のメンバーには変異が見られませんでした。

この文章は、CBL遺伝子の欠損がマウスにおいてどのように影響するかを調査したいくつかの研究を要約しています。それぞれの研究の結果は以下の通りです：

Naramuraら（2002）は、CBLとCBLBの両方を欠損したマウスを用いて、T細胞受容体（TCR）シグナル伝達の終止にCBLファミリータンパク質が必要であることを提唱しました。彼らの研究では、二重ノックアウト（dKO）マウスのT細胞が抗CD3刺激に対して過敏に反応することが見出されました。
Moleroら（2004）は、CBL遺伝子を欠損したマウス（Cbl -/-）において、全身のエネルギー消費量の増加、脂肪率の減少、活動性の増加、インスリン作用の改善を観察しました。これは骨格筋におけるいくつかのタンパク質レベルの変化と関連していると示唆されました。
RathinamとFlavell（2010）は、c-Cbl欠損マウスが年齢依存性のリンパ球減少症を発症することを発見しました。この変異はB細胞とT細胞の分化を低下させ、IL7R-αの発現調節異常を引き起こすことが示されました。
これらの研究は、CBL遺伝子が免疫系、エネルギー代謝、細胞の成長と分化に重要な役割を果たしていることを示しており、CBL関連疾患の理解と治療に対する洞察を提供しています。

アレリックバリアント ( 10 の厳選された例 )：ClinVar はこちら

.0001 若年性骨髄単球性白血病を伴わないヌーナン症候群様障害
CBL, GLN367PRO
ヌーナン症候群様障害(NSLL; 613563)の男児において、Martinelliら(2010)は、CBL遺伝子のヘテロ接合性de novo 1100A-C転座を同定し、その結果、RINGフィンガードメインとN末端TKBドメインをつなぐリンカーに隣接する領域でgln367-pro(Q367P)置換が生じた。Q367P変異は、母集団をマッチさせた400人の対照群では検出されなかった。臨床的特徴としては、異形顔貌、発達遅延、先天性心疾患、カフェ・オ・レ斑などがあった。In vitroでの機能発現研究により、この変異はドミナントネガティブ様式でCBLを介した細胞表面レセプターの分解障害を引き起こすことが示された。これらの結果は、RASを介した細胞内シグナル伝達の調節障害と一致した。

.0002 若年性骨髄単球性白血病を伴わないヌーナン症候群様障害
CBL, LYS382GLU
ヌーナン症候群(NSLL; 613563)の診断基準を満たした18歳の少女において、Martinelliら(2010)は、CBL遺伝子におけるヘテロ接合性の1144A-G転移を同定し、その結果、RINGフィンガードメインにおけるlys382からgluへの置換(K382E)が生じた。K382E変異は、母集団をマッチさせた400人の対照群では検出されなかった。臨床的特徴としては、低身長、特徴的な顔貌、短い首、過伸展性関節、伝導性難聴などがあった。この突然変異は父親から受け継いだもので、当初は父親には影響がないと考えられていたが、再評価の結果、広頚、低い後頭部の生え際、水頭症や頚髄空洞症を合併したキアリ1型奇形などの軽度の徴候があることが判明した。In vitroでの機能発現研究により、この変異はドミナントネガティブ様式でCBLを介した細胞表面レセプターの分解障害を引き起こすことが示された。これらの結果は、RASを介した細胞内シグナル伝達の調節障害と一致した。

.0003 若年性骨髄単球性白血病を伴わないヌーナン症候群様障害
CBL, ASP390TYR
ヌーナン症候群様障害(NSLL; 613563)の女児において、Martinelliら(2010)は、CBL遺伝子にヘテロ接合性のde novo 1168G-T転座を同定し、その結果、RINGフィンガードメインにasp390からtyrへの置換(D390Y)が生じた。このD390Y変異は、母集団を一致させた400人の対照群では検出されなかった。臨床的特徴としては、発達遅延、異形顔貌、筋緊張低下、関節弛緩などがあった。In vitroでの機能発現研究により、この変異はドミナントネガティブ様式でCBLを介した細胞表面レセプターの分解障害を引き起こし、また構成的なERKリン酸化を引き起こしたことが示された。これらの結果は、RASを介した細胞内シグナル伝達の調節障害と一致した。

.0004 若年性骨髄単球性白血病を伴わないヌーナン症候群様障害
CBL, ARG420GLN
ヌーナン症候群様障害（NSLL；613563）の父娘において、Martinelliら（2010）は、CBL遺伝子のヘテロ接合性1259G-A転移を同定し、その結果、RINGフィンガードメインのarg420-gln（R420Q）置換が生じた。このR420Q変異は、母集団をマッチさせた400人の対照群では検出されなかった。In vitroでの機能発現研究により、この変異はドミナントネガティブ様式でCBLを介した細胞表面レセプターの分解障害を引き起こすことが示された。これらの結果は、RASを介した細胞内シグナル伝達の調節障害と一致した。

.0005 若年性骨髄単球性白血病を伴うヌーナン症候群様障害
CBL, TYR371HIS
ヌーナン症候群様障害と若年性骨髄単球性白血病（JMML）を生後数年で発症した血縁関係のない3人の患者（NSLL; 613563）において、Perezら（2010）は、CBL遺伝子のエクソン8におけるヘテロ接合性の生殖細胞系列1111T-C転移を同定し、tyr371からhis（Y371H）への置換をもたらした。tyr371のリン酸化は、CBLのE3活性と多くのシグナル伝達タンパク質との相互作用に必須である。全患者の白血病細胞は、CBL遺伝子を含む染色体11q23でヘテロ接合性の消失を示した。患者は全員、顔貌異常や成長不良を含む微妙な発育障害を示し、1人の患者には発育遅延がみられた。

Lohら（2009）は、血縁関係のない3人のJMML患児にヘテロ接合性の生殖細胞系列Y371H変異を同定したが、3人すべての患者の白血病細胞はこの変異に対してホモ接合性を示した。その他の表現型の特徴は報告されていない。さらに7人の患者からの白血病サンプルはホモ接合性のY371H変異を含んでいた。これらの患者の生殖細胞／体細胞突然変異の状態は報告されていない。これらの所見から、tyr371はJMMLに関連する変異のホットスポットであることが示された。

Niemeyerら（2010）は、21人のJMML患者のうち7人にヘテロ接合性のY371H生殖細胞突然変異を同定した。これらの患者の白血病細胞はこの変異に対してホモ接合性を示し、CBLが癌抑制遺伝子として機能していることと一致した。患者のうち2例は若年性黄色肉芽腫を発症し、3例には発達遅滞がみられた。2人の患者から家族歴が得られた。1例は母方の親族が進行性のJMMLで死亡しており、母方の祖母は小児白血病であったが自然治癒した。もう1人の患者にはJMMLで死亡した2人の男性親族がおり、そのうちの1人は生前に小血管炎を発症していた。Y371H変異を持つ患者の白血病細胞はGM-CSF過敏症を示した。Cblの発現が低下したマウス細胞を用いたin vitro研究では、変異蛋白はサイトカイン非依存的な増殖と成長因子に対する過敏性をもたらし、いくつかの蛋白の構成的リン酸化と関連していることが示された。変異型Y371Hタンパク質はまた、E3リガーゼ機能にも欠損を示し、基質特異性に重要な役割を持つリンカー領域のα-らせん構造の完全性を維持する上で、tyr371の役割が支持された。Niemeyerら（2010年）は、tyr371残基に影響を及ぼすヘテロ接合性の変異をさらに3つ報告している（例えば、165360.0009を参照）。

.0006 若年性骨髄単球性白血病を伴うヌーナン症候群様障害
CBL、IVS8AS、A-G、-2
早発性若年性骨髄単球性白血病（NSLL; 613563）を発症した、血縁関係のないヌーナン症候群様障害を持つ2人の女児由来の白血病細胞において、Niemeyerら（2010）は、CBL遺伝子におけるホモ接合性のA-to-G転移（1228-2A-G）を同定し、その結果、スプライシング欠損とエクソン9の欠失が生じた。その結果生じたタンパク質は、リンカー・ドメインとRINGフィンガー・ドメインの必須領域を欠くことが予測された。患者の1人は生殖細胞系列にヘテロ接合性の変異を有し、発育不良と発達遅滞を示した。白血病で死亡した2人目の患者の非白血病組織は入手できなかった。

.0007 若年性骨髄単球性白血病を伴うヌーナン症候群様障害
CBL, CYS384ARG
ヌーナン症候群様障害および早期発症JMML（NSLL；613563）を有する1歳の女児において、Niemeyerら（2010）は、CBL遺伝子にcys384からargへの置換（C384R）を生じるヘテロ接合性の生殖細胞系列変異を同定した。白血病細胞はこの変異に対してホモ接合体であった。彼女は前頭部ボスリング、口蓋裂下垂、眼瞼下垂、眼間解離、低い鼻梁を有していた。彼女は父親からC384R変異を受け継いだが、父親も眼瞼下垂症であった。さらに2人のJMML患者は、白血病細胞にホモ接合性のC384R変異を有していたが、正常組織は解析に利用できなかった。

.0008 若年性骨髄単球性白血病を伴うヌーナン症候群様障害
CBL, CYS396ARG
ヌーナン症候群様障害および早期発症JMML（NSLL；613563）を有する男性乳児において、Niemeyerら（2010）は、CBL遺伝子にcys396-arg（C396R）置換をもたらすヘテロ接合性の生殖細胞系列変異を同定した。白血病細胞はこの変異に対してホモ接合体であった。この患者には発達遅延と難聴がみられたが、視神経萎縮、高血圧、心筋症も発症し、血管病理と一致した。Niemeyerら（2010）は、CBL変異がリンパ球のシグナル伝達異常と血管炎に関与していると推測した。

.0009 JUVENILE MYELOMONOCYTIC LEUKEMIA（1家族）
若年性骨髄単球性白血病を伴うヌーナン症候群様障害、以下を含む
CBL, TYR371CYS
若年性骨髄単球性白血病

若年性骨髄単球性白血病（JMML; 607785）家系の罹患者3人において、Pathakら（2015）はCBL遺伝子の生殖細胞系列ヘテロ接合性Y371C変異を同定した。エクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認されたこの変異は、JMMLを発症していない家族4人にも認められ、不完全浸透性と一致した。構造モデリングの結果、この変異は、変異蛋白質が蛋白質のユビキチン化を可能にするコンフォメーションをとる能力を奪うと予測された。機能研究は行われなかった。

ヌーナン症候群様障害と早期発症若年性骨髄単球性白血病

ヌーナン症候群様障害および早期発症若年性骨髄単球性白血病（NSLL; 613563）の男性乳児において、Niemeyerら（2010）は、CBL遺伝子にヘテロ接合性の生殖細胞突然変異を同定し、tyr371-to-cys（Y371C）置換をもたらした。白血病細胞はこの変異に対してホモ接合体であった。カフェオレ斑、停留睾丸、発達遅延、難聴、視神経萎縮、高血圧、心筋症がみられた。Niemeyerら（2010）はY371H変異（165360.0005）の影響について研究し、その結果、基質特異性に重要な役割を持つリンカー領域のα-らせん構造の完全性の維持におけるtyr371の役割が支持されたと述べている。

.0010 重要性不明の変異
CBL、IVS8AS、G-A、-1
この変異は発達性およびてんかん性脳症（308350参照）への寄与が確認されていないため、意義不明の変異として分類されている。

重度の強直性てんかん、発達遅延、小頭症を有するインド人女児（患者6）において、Martinら（2014）は、CBL遺伝子のイントロン8におけるde novoヘテロ接合性のG-to-A転移（c.1228-1G-A、NM_005188）を同定し、その結果、エクソン9がスキップされ、68残基がインフレームで欠失した。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。Martinら（2014）は、エクソン9がユビキチンリガーゼ活性を担うRINGフィンガードメインのC末端部分をコードしていることに注目し、この変異がユビキチンリガーゼ活性を欠失させ、Ras/MAPKシグナル伝達の亢進を引き起こしている可能性を示唆した。この患者には広範な色素沈着性皮膚斑、先天性心疾患、重度の発達遅延、小頭症がみられたが、神経心臓顔面皮膚症候群という臨床診断はあり得ないと考えられた。

www.omim.org/entry/165360