CAPN3

calcium-activated neutral proteinase 3
calpain 3, (p94)
calpain L3
calpain p94, large [catalytic] subunit
calpain, large polypeptide L3
calpain-3
calpain-3 isoform c
CAN3_HUMAN
CANP3
CANPL3
LGMD2A
muscle-specific calcium-activated neutral protease 3 large subunit
nCL-1
new calpain 1
p94

CAPN3遺伝子は、筋肉細胞内のサルコメアに存在するカルパイン-3という酵素をコードする遺伝子です。サルコメアは筋収縮の基本単位であり、筋肉が収縮する際に必要な機械的な力を生み出すタンパク質で構成されています。

CAPN3遺伝子は、カルパイン-3という酵素をコードする遺伝子です。カルパインはカルシウム活性化中性プロテアーゼ（EC 3.4.22.17）であり、非リソソーム性の細胞内システインプロテアーゼに分類されます。哺乳類のカルパインは、普遍的に存在する80kDの大サブユニット（例: CAPN1, 114220とCAPN2, 114230）と共通の30kDの小サブユニット（CAPNS1; 114170）から成るヘテロダイマー構造を持っています。CAPN3は筋肉特異的な大サブユニットです（Sorimachi et al., 1989）。このタイプのカルパインは、主に筋肉細胞で機能し、筋肉の生理的プロセスにおいて重要な役割を果たしています。

カルパイン-3酵素の正確な機能はまだ完全には理解されていませんが、研究者たちはカルパイン-3が損傷を受けたタンパク質をより短いセグメントに切断し、サルコメアからの除去を容易にする役割を持つと考えています。加えて、カルパイン-3は筋繊維の伸縮能力（弾力性）の制御や細胞シグナル伝達に関与するタンパク質に結合することが示されています。しかし、これらのプロセスにおけるカルパイン-3の特異的な役割については、まだ明確には分かっていません。この遺伝子の研究は、筋肉の構造と機能に関する理解を深める上で重要です。

サルコメアは筋肉細胞（筋線維）内に存在する構造で、筋収縮の基本単位です。一つ一つのサルコメアは、筋肉が収縮する際に必要な力を生み出すための機械的な装置として機能します。

サルコメアは主に、アクチン（薄いフィラメント）とミオシン（厚いフィラメント）という二種類のタンパク質フィラメントから構成されています。これらのフィラメントは、互いに重なり合ってスライドすることによって筋収縮を引き起こします。このプロセスは、スライディングフィラメント理論として知られています。

サルコメアには、Z線、M線、A帯（厚いフィラメントの領域）、I帯（薄いフィラメントの領域）などの特定の領域があり、これらの領域の配置と相互作用が筋収縮のメカニズムに不可欠です。サルコメアの長さやフィラメントの配置が筋肉の収縮力や収縮の範囲を決定します。

サルコメアの機能障害や構造的な変化は、筋力低下、筋ジストロフィー、その他の筋肉関連疾患の原因となる可能性があります。したがって、サルコメアの構造と機能の理解は、筋肉生理学および関連する疾患の研究において非常に重要です。

Muscular dystrophy, limb-girdle, autosomal dominant 4 常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー4618129 AD　 3

Muscular dystrophy, limb-girdle, autosomal recessive 1 常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー1　253600 AR　3　

Sorimachiら（1989年）は、ヒトとラットの骨格筋cDNAライブラリーから、CAPN3に相当する新規のラージサブユニットファミリーのクローン（p94）を単離しました。このタンパク質は821アミノ酸、94kDの分子量を持ち、他のラージサブユニットと有意な配列相同性を示しました。p94は4つのドメインに分けられ、ドメインIIとIVはシステインプロテアーゼとカルシウム結合ドメインを示唆しますが、ドメインIは他と大きく異なっていました。ノーザンブロット解析で骨格筋にp94 mRNAが検出されました。

Richardら（1995年）は、常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー-1（LGMDR1）の遺伝子を含む染色体15qの領域からCAPN3遺伝子を同定しました。彼らはSorimachiらと若干異なる遺伝子配列を報告しました。

Blazquezら（2008年）は、ヒト白血球において4つの異なるCAPN3 mRNA転写物を同定し、筋肉では1つの転写物のみが検出されました。

RichardとBeckmann（1996年）は、マウスCapn3遺伝子がヒトCANP3 mRNAに類似したサイズのmRNAをコードすることを発見しました。

Richardら（1995年）の研究では、CAPN3遺伝子が24のエクソンを含み、その全長が40キロベース（kb）以上にわたることが明らかにされました。エクソンは遺伝子のコード領域を構成し、タンパク質の合成に直接関与します。CAPN3遺伝子のこのような構造的特徴は、遺伝子の機能や調節に関する重要な情報を提供します。遺伝子の全長が長い場合、複数の調節領域やイントロン（エクソンの間に位置する非コード領域）が存在する可能性があり、これらは遺伝子発現の制御に寄与することがあります。CAPN3遺伝子の詳細な構造解析は、関連する疾患の研究や治療法の開発に役立つ可能性があります。CAPN3遺伝子は、カルパイン3というタンパク質をコードしており、特に筋肉疾患であるリンベルガー型筋ジストロフィーと関連があるとされています。

Ohnoら（1990年）の研究では、CAPN3遺伝子が15番染色体にマッピングされました。この発見は、この遺伝子の位置を特定し、遺伝的研究や筋ジストロフィーなど関連する遺伝病の理解に貢献しました。

RichardとBeckmann（1996年）は、体細胞ハイブリダイゼーションを用いてマウスのCapn3遺伝子を2番か4番染色体に局在させる研究を行いました。しかし、マウス2番染色体を持つハイブリッドがすべて4番染色体も持っていたため、これら2つの染色体を区別することができませんでした。

さらに、単離されたマウスYACがヒト15番染色体にマップされるTYRO3遺伝子（600341）のSTS（sequence tagged site）を増幅したことから、RichardとBeckmannはマウスでは2つの遺伝子が隣接している可能性を示唆しました。マウス2番染色体とヒト15番染色体との間には多くのシンテニーの例が確立されていますが、ヒト15番染色体とマウス4番染色体との間にはシンテニーの相同性が証明されていません。

これらの研究は、ヒトとマウスでの遺伝子の位置関係や進化的な関連性についての理解を深めるものであり、遺伝子の機能や疾患との関連を探る上で重要な情報を提供しています。

CAPN3遺伝子産物のタンパク質は、他のタンパク質に結合する能力や、リガーゼという酵素の制御活性、さらにタンパク質の分解を制御するカルシウム依存性の機能を持っています。また、タンパク質の安定性にも関わっています。このタンパク質は、細胞内の特定の場所に存在し、いくつかの筋肉の病気に関連しています。

カルパインというタンパク質は、細胞内で重要な役割を果たす酵素ですが、その機能は完全にはわかっていません。この遺伝子は、特に筋肉に関連するカルパインタンパク質の大きなサブユニットをコードしています。この遺伝子の変異は、特定の筋肉疾患と関連があります。また、この遺伝子は、異なるバージョンのタンパク質を作るために、遺伝子の読み取り方を変えることがあります。これにより、さまざまなタイプのタンパク質が生産されることがあります。

Huangら（2008年）は、COS-1細胞（サルの腎臓細胞由来の細胞株）での研究を通して、カルパイン-3とAHNAK（103390）というタンパク質が、骨格筋のA-I接合部近くのI-バンドに共同で存在することを明らかにしました。彼らは、カルパイン-3がAHNAKを切断し、この切断によってAHNAKのレベルが低下することを示しました。さらに、カルパイン-3はAHNAKをN末端の2箇所とC末端の3箇所で切断できるが、中央のM領域では切断できないことが分かりました。また、AHNAKの切断によって、dysferlin（DYSF; 603009）とmyoferlin（FER1L3; 604603）との結合が破壊されたことが示されました。Huangらは、CAPN3変異（LGMDR1）による常染色体劣性LGMD（四肢帯型筋ジストロフィー）患者4人の骨格筋において、サルコレマと血管でAHNAKレベルの増加が見られたことを報告しました。彼らは、CAPN3がdysferlinタンパク質複合体の中で重要な役割を果たし、CAPN3の機能障害が筋膜の修復とリモデリングに影響を与える可能性があると結論づけました。

一方、Sarparantaら（2010年）は、筋特異的タンパク質myospryn（CMYA5; 612193）のC末端ドメインがカルパイン-3と相互作用することを発見しました。myosprynは全長のカルパイン-3をタンパク質分解による自己活性化から安定化するようであり、活性型カルパイン-3はmyosprynを基質として使用していることが示されました。

これらの研究は、カルパイン-3やAHNAK、myosprynなどのタンパク質が筋肉の機能や筋疾患において重要な役割を果たしていることを示しており、これらのタンパク質の相互作用や機能的な影響についての理解を深めています。

常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー1

常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー1（LGMDR1; 253600、以前はLGMD2Aと呼ばれていた）に関する複数の分子遺伝学的研究を要約しています。

Richardら（1995年）の研究: CAPN3遺伝子におけるナンセンス突然変異、スプライス部位突然変異、フレームシフト突然変異、ミスセンス突然変異などの2塩基変異が家系内で特定されました。レユニオン島の近交系集団で発見されたこれらの変異は、単一の創始者突然変異ではなく、複数の独立した突然変異であることが示唆され、「レユニオンのパラドックス」と呼ばれました。

Richardら（1997年）: さまざまな国籍の21のLGMD血統を調査し、CAPN3の変異を検出。疾患の臨床的特徴には顕著なばらつきがありました。

Faninら（2005年）: イタリアのLGMD2A患者70人（全体の33％）にCAPN3遺伝子の変異が見つかり、LGMD2Aの有病率と創始者変異が推定されました。

Todorovaら（2007年）: ブルガリアの筋ジストロフィー患者48人のうち20人にCAPN3遺伝子の変異が見つかりました。

Pilusoら（2005年）: LGMD2A患者141人に82種類のCAPN3遺伝子変異が見つかり、そのうち45種類が新規変異でした。女性は男性よりも症状の経過が良好でした。

Dunoら（2008年）: ヨーロッパ人患者46人のうち16人がCAPN3遺伝子の変異を持っていることが確認されました。

CAPN3は筋ジストロフィーに関与するカルパイン変異であり、これが筋ジストロフィーにつながる新しい分子メカニズムを示唆しています。また、LGMDR1の診断は、CAPN3遺伝子の変異の同定によって行われますが、変異があってもカルパイン-3タンパク質の量が正常である場合があり、診断が困難な場合もあります。これらの研究は、LGMDR1の遺伝的多様性と複雑性を示しています。

常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー-4

常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー-4（LGMDD4; 618129）、以前はLGMD1Iと呼ばれていた疾患について、Vissingら（2016年）は北欧系の10家系36人の患者からCAPN3遺伝子のヘテロ接合性インフレーム21bp欠失（c.643_663del21; 114240.0011）を同定しました。4家族のハプロタイプ解析からは創始者効果が示唆されました。患者の筋肉組織の解析では、mRNAレベルは正常でしたが、CAPN3タンパク質レベルは大幅に低下していました。Vissingらは、この変異がドミナントネガティブ効果を持つ可能性があると推測しました。

また、Martinez-Thompsonら（2018年）は、北欧系の血縁関係のないLGMDD4患者3人から、Vissingらによって報告されたと同じCAPN3遺伝子の21bp欠失を同定しました。この欠失はタンパク質の第一構造ドメインの一部を欠如させ、患者組織のウェスタンブロット解析ではCAPN3タンパク質の大幅な減少が確認されました。これらの発見は、LGMDD4の分子的基盤としてCAPN3遺伝子の役割を裏付けるものです。

Tagawaら（2000年）は、活性部位のシステイン（Cys129）をセリン（Ser）に置換したp94（カルパイン3タンパク質）の不活性変異体（p94:C129S）を発現するトランスジェニックマウスを作成しました。この変異体を発現するマウスは握力が有意に低下し、老化に伴いヒラメ筋と長趾伸筋（EDL）に小葉状線維と分裂線維の数が増加しました。これらのマウスではEDL筋に中心核が頻出し、老化した筋肉ではp94タンパク質が多く産生されましたが、自己分解活性は低下していました。著者らは、p94:C129Sタンパク質の蓄積がミオパチーの表現型を引き起こしたと考えました。

Kramerovaら（2004年）は、カルパイン-3が筋原線維形成時のリモデリングを媒介するという仮説を検証するために、Capn3ノックアウト（C3KO）マウスを作成しました。これらのマウスは筋萎縮し、筋肉に小さな壊死病巣が見られました。筋原性細胞は正常に融合しましたが、サルコメアが整っていないことが観察されました。C3KOマウスでは、タイチンの分布は正常でしたが、筋線維の電子顕微鏡観察ではずれたAバンドが認められ、カルパイン-3はチチンと結合し切断できること、およびヒト筋ジストロフィーのいくつかの突然変異でチチンに対するカルパイン-3の親和性が低下することが明らかになりました。

Kramerovaら（2005年）は、C3KOマウスがサルコメアのリモデリングを促進する条件下で筋肉の萎縮と成長の速度が低下することを示しました。野生型マウスでは筋のリロード中にユビキチン化タンパク質が蓄積しましたが、C3KO筋ではタンパク質分解が増加しました。老齢のC3KOマウスでは骨格筋に不溶性タンパク質の凝集体が形成されました。

Huebschら（2005年）は、CAPN3過剰発現トランスジェニックマウス（C3Tg）とC3KOマウスを作成し、CAPN3の過剰発現がmdm病を悪化させることを示しました。C3KO/mdm二重変異マウスでは、疾患の進行や重症度に変化はありませんでした。ヘテロ接合体＋/mdmマウスの歩行パラメータに変化があり、これらはC3Tg/+/mdmマウスのCAPN3過剰発現によって修正されました。

Kramerovaら（2009年）は、C3KOマウスの筋肉におけるミトコンドリアの異常を報告しました。これらの筋肉では酸化ストレスの証拠があり、β酸化酵素VLCADの活性が低下しており、これは全般的なミトコンドリア機能障害を示唆していました。酸化ストレスとエネルギー不足につながるミトコンドリアの異常は、カルパイン症の重要な病理学的特徴であり、カルパイン-3欠損の二次的影響である可能性が示唆されました。

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.0001 常染色体劣性四肢帯筋ジストロフィー 1
CAPN3, ARG769GLN
Richardら(1995)は、インディアナ州北部のアーミッシュ系10家族の常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー2A型(LGMDR1; 253600)の罹患者において、CAPN3遺伝子のエクソン22における2306G-A転移のホモ接合性を同定し、その結果、らせん-ループ接合部の第3EF-ハンド内のタンパク質のドメインIVにおいて、arg769からglnへの置換(R769Q)が生じた。この置換は、すべての種のカルパインファミリーの全メンバーに保存されている残基で起こった。このヌクレオチド変化は、連鎖分析によって15番染色体遺伝子座が除外されたインディアナ南部アーミッシュのLGMD6家系の患者にはみられなかったことから、アーミッシュにおけるこの疾患の遺伝的異質性が確認された。ゆっくりと進行する筋力低下は通常、まず骨盤帯に認められ、次いで顔面筋を温存したまま上肢に広がった。レユニオン島民の所見とは異なり、インディアナ州北部のアーミッシュにおけるこの疾患は完全浸透性であると思われ、Richardら(1995)はこの遺伝パターンを説明するために第2の遺伝子座を持つダイジェニックモデルを提案した。

Richardら(1995)は、同じR769Q変異をブラジルの家族の罹患者で発見したが、この変異はアーミッシュの家族で観察されたものとは全く異なるハプロタイプ内にあった。

Prattら(1997)は、インディアナ州北部の郡のアーミッシュから得た580のDNAサンプルの中に、表現型的に正常なR769Qホモ接合体を見いださなかった。加えて、ミトコンドリア研究では、ミトコンドリア遺伝子を修飾している証拠は得られなかった。これらの所見はRichardら(1995)が提唱したdigenic inheritanceの可能性を否定するものであった。

.0002 四肢帯筋ジストロフィー 常染色体劣性遺伝 1
CAPN3, ARG572GLN
肢帯型筋ジストロフィー2A型（LGMDR1; 253600）を有するレユニオン島の家族のメンバーにおいて、Richardら（1995）は、CAPN3遺伝子のエクソン13に1715G-A転移のホモ接合性を見出し、その結果、ドメインIIIの内部にarg572からglnへの置換（R572Q）が生じた。この残基は既知の全てのカルパインにおいて高度に保存されている。この変異はMspI制限部位の欠損によって検出可能であり、この家系にのみ存在し、他のLGMD2A家系や無関係の対照家系には存在しなかった。この変異は、レユニオン島の患者において発見された6種類のCAPN3変異のうちの1つであり、ハプロタイプ解析から少なくとももう1つの変異が予測された。

.0003 常染色体劣性四肢帯筋ジストロフィー 1
CAPN3, ARG110TER
ブラジルの肢帯型筋ジストロフィー2A型（LGMDR1；253600）の家族において、Richardら（1995）は、CAPN3遺伝子のエクソン2にホモ接合性の328C-T転移を同定し、arg110からterへの置換（R110X）をもたらした。両親は血族であった。

.0004 四肢帯筋ジストロフィー 常染色体劣性1型
CAPN3、SER86PHE
肢帯型筋ジストロフィー2A (LGMDR1; 253600)の患者において、Richardら(1997)はCAPN3遺伝子のser86-to-phe(S86F)変異を報告した。この変異のホモ接合体の患者は6〜7歳で発症し、重度の下肢脱力を呈し、発症後8年未満で運動能力を失った。対照的に、S86FとP319L（114240.0005）の複合ヘテロ接合体であるいとこたちは比較的軽症で、平均15歳から17歳で発症し、そのうち1人は32歳で運動能力を失ったが、他の2人は29歳と28歳でまだ歩行可能であった。S86F変異を持つすべての健常ヘテロ接合体は、クレアチンキナーゼ（CK）値が軽度上昇していた。この観察から、この突然変異は筋細胞にやや優性的に影響することが示唆された。この血統では、異なる家系に属する2人の患者が独立して多発性筋炎と診断された。そのうちの1人の筋生検では、有意な限界の最小限の異常が認められた。両者ともステロイドによる治療を長期間受けた。最終的には、家族歴から筋ジストロフィーと診断された。LGMD2Aと確定診断できたのは、病因となる変異が同定されたからであった。

.0005 常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー 1
capn3, pro319leu
Richardら(1997)による四肢帯型筋ジストロフィー2A(LGMDR1; 253600)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCAPN3遺伝子のpro319-to-leu(P319L)変異については、114240.0004を参照。

.0006 筋ジストロフィー、肢帯型、常染色体劣性1型
好酸球性筋炎、含む
CAPN3、2362AG-TCATCT
Ultasunら（1998）は、スペイン北部のバスク地方の小さな山間部であるGuipuzcoaにおいて、四肢帯型筋ジストロフィーの最も高い有病率（100万人当たり69人）を発見した。常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー2A型（LGMDR1；253600）を有する28家族38人において、CAPN3遺伝子の変異が同定された。優勢なバスク変異はエクソン22のフレームシフト（2362AG-to-TCATCT）であった。この変異は2つの異なるハプロタイプが持っており、これらはマイクロサテライト変異によって1つの祖先ハプロタイプから派生したと考えられた。バスク共通のフレームシフト突然変異は、以前にブラジル人1家系、フランス人1家系、アメリカ人1家系で同定されていた（Richardら、1997）。彼らのデータはバスク集団におけるこのフレームシフト突然変異の創始者効果を示唆しており、またRichardら（1997）が記載した突然変異を持つ家族は同じハプロタイプを共有していたことから、Ultasunら（1998）はこの突然変異の起源はバスクであり、移民によってブラジル、アメリカ、レユニオンに移動した可能性があると推測した。

Krahnら(2006)は、CAPN3バスク変異を有する血縁関係のない3人の患者を報告しており、その患者は、生後10年の骨格筋生検に基づいて、もともと好酸球性筋炎（253600参照）と診断されていた。全例に血清クレアチンキナーゼの上昇がみられた．骨格筋生検では，好酸球浸潤と壊死性筋線維を伴う局所炎症性病変が認められたが，寄生虫の証拠は認められなかった．臨床的には、筋力低下と歩行困難がみられ、加齢とともに増加した。Krahnら(2006)は、好酸球性筋炎は、典型的なLGMD2Aの高齢患者の生検ではみられなかったことから、カルパイン障害における早期かつ一過性の特徴である可能性を示唆した。

.0007 常染色体劣性四肢帯筋ジストロフィー 1
CAPN3、1080G-C、TRP360CYS
Kawaiら(1998)は、日本人の3血族から得られた肢帯型筋ジストロフィー2A(LGMDR1; 253600)患者7人の臨床的、病理学的、遺伝学的特徴について報告した。平均発症年齢は9.7歳±3.1歳で、歩行不能は38.5歳±2.1歳であった。筋萎縮は骨盤、肩甲帯、四肢近位筋に優位であった。2家系ではCAPN3遺伝子に同一の1080G-C転座がみられ、3家系ではフレームシフト変異（1796insA; 114240.0008）がみられた。前者の変異はカルパイン-3の蛋白分解部位のtrp360からcysへの置換（T360C）をもたらし、後者はCa(2+)結合ドメインの欠失をもたらした。(河合ら(1998)の論文では、図6と本文ではアミノ酸置換をtrp360-to-cysと報告しているが、要旨ではtrp360-to-argとしている)

.0008 筋ジストロフィー、四肢帯型、常染色体劣性 1
capn3、1-bp挿入、1796a
Kawaiら(1998)による四肢帯型筋ジストロフィー2A型(LGMDR1; 253600)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCAPN3遺伝子の1-bp挿入(1796insA)についての考察は、114240.0007を参照。

.0009 筋ジストロフィー、肢帯型、常染色体劣性1型
capn3、1-bp欠失、550a
クロアチアの常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー2A (LGMDR1; 253600)患者において、Canki-Klainら(2004)は、CAPN3遺伝子のエクソン4における1-bp欠失(550delA)を同定し、これが最も一般的な変異であり、変異CAPN3対立遺伝子の有病率は76％であった。健康な550delAヘテロ接合体4人を検出した結果、クロアチアの一般集団における頻度は133人に1人（0.75％）であった。4人の保因者はすべてアドリア海に近い島と山岳地帯の出身であり、創始者効果の可能性が高い。

Faninら(2005)は、イタリア北東部のLGMD患者数名に550delA変異を同定した。この変異はホモ接合体でも、別のCAPN3変異との複合ヘテロ接合体でも生じた。550delA変異は、特にフリウリ地方の患者から得られた23の変異CAPN3対立遺伝子のうち9（40％）を占め、ハプロタイプ解析から創始者効果が示唆された。Faninら(2005)は、LGMDR1がイタリアのこの地域で最も頻度の高い常染色体劣性神経筋疾患であると結論している。

Todorovaら（2007）は、血縁関係のないブルガリアの筋ジストロフィー患者48人のうち20人（42％）にCAPN3遺伝子の変異を同定した。患者の40％が500delA変異をホモ接合性で有し、70％が少なくとも1つの対立遺伝子に変異を有していた。

.0010 常染色体劣性四肢帯筋ジストロフィー 1
CAPN3、ARG490GLN
イタリア北東部の血縁関係のない3家族の常染色体劣性肢帯型筋ジストロフィー2A (LGMDR1; 253600)の複数の患者において、Faninら(2005)はCAPN3遺伝子のホモ接合性のarg490-to-gln (R490Q)変異を同定した。別の患者はR490Q変異と550delAの複合ヘテロ接合体であった（114240.0009）。R490Q変異は、特にVenezia地区の患者から得られた13の変異CAPN3対立遺伝子のうち6（46％）を占め、ハプロタイプ解析により創始者効果が示唆された。

.0011 筋ジストロフィー、四肢帯型、常染色体優性4型
capn3、21bpの欠損、nt643
Vissingら（2016）は、常染色体優性肢帯型筋ジストロフィー1I型（LGMDD4；618129）の北欧系10家系の患者36人において、CAPN3遺伝子のヘテロ接合性のインフレーム21bp欠失（c.643_663del21、NM_000070）を同定した。この変異体は、ExACデータベースのヨーロッパ系個体において0.006％の対立遺伝子頻度で存在する。4家族のハプロタイプ解析から創始者効果が示唆された。複数の患者の筋肉組織を解析したところ、mRNAレベルは正常であり、ナンセンスを介したmRNA崩壊の証拠は認められなかったが、CAPN3タンパク質レベルは対照値の15％未満と有意に低下していた。Vissingら（2016）は、変異がインフレームであることから、ドミナントネガティブ効果を持ちうる変異タンパク質の発現につながった可能性があると推測した。

北欧系の血縁関係のないLGMDD4患者3人において、Martinez-Thompsonら（2018年）は、Vissingら（2016年）が報告したのと同じCAPN3遺伝子のヘテロ接合性21bp欠失を同定した。この欠失により、第一構造ドメインのSer215_Gly221残基が欠失した。変異は次世代シーケンシング、全エクソームシークエンシング、またはサンガーシークエンシングにより発見され、すべてサンガーシークエンシングにより確認された。各発端者には本疾患の家族歴があったが、罹患家族全員が遺伝子検査を受けられるわけではなかった。変異体の機能研究は行われなかったが、患者組織のウェスタンブロット分析により、CAPN3蛋白の量が大幅に減少していることが示された。

www.omim.org/entry/114240