BSND

BART
Bartter syndrome, infantile, with sensorineural deafness (Barttin)
barttin
barttin CLCNK-type chloride channel accessory beta subunit
BSND_HUMAN
deafness, autosomal recessive 73
DFNB73

BSND遺伝子は、バルチンというタンパク質をコードする命令を出します。バルチンは主に腎臓に存在し、2つの特定のクロライドチャンネル、ClC-KaとClC-Kbに結合します。これらのチャンネルはCLCNKA遺伝子とCLCNKB遺伝子から作られ、荷電した塩素原子（塩化物イオン）を腎臓細胞から輸送する役割を持ちます。

バルチンは、これらのClC-KaおよびClC-Kbチャネルが細胞膜に正しく配置されるために不可欠であり、チャネルの安定性と機能を制御しています。塩化物イオンの輸送は、腎臓が塩分（塩化ナトリウムまたはNaCl）を尿から血液に再吸収する重要なメカニズムの一部を形成しています。これにより体液レベルが影響を受け、血圧の維持に役立ちます。

さらに、バルチン、ClC-Ka、ClC-Kbは内耳にも存在し、正常な聴覚機能に重要な役割を果たしています。これらのタンパク質の異常は、腎臓や聴覚に関連する疾患につながる可能性があります。

Bartter syndrome, type 4a　バーター症候群4a型 602522 AR　3　

Sensorineural deafness with mild renal dysfunction　軽度腎機能障害を伴う感音性難聴 602522 AR　3　

Birkenhagerら（2001）はポジショナルクローニング法を用いてBSND遺伝子を特定しました。この遺伝子から得られるヒトBSND cDNAは1,596塩基対から成り、バルチンと呼ばれるタンパク質をコードしています。このタンパク質は2つの推定される膜貫通αヘリックスを含んでいます。ヒトとマウスのバルチンのアミノ酸配列は約70％が同一です。

いくつかのヒトの組織で行われたノーザンブロット解析により、主にヒトの腎臓で発現する1.6kbの転写産物が確認されました。マウスの成体腎臓でのin situハイブリダイゼーション解析から、BSNDの発現パターンがマウスのNkcc2（600839）と類似していることが示されました。ヒトのNkcc2の変異はバーター症候群（601678）を引き起こすことが知られています。

バルチンの発現は、腎臓の外側髄質の内側と外側の縞に見られ、ヘンレループの細い辺縁と外側の縞を通るいくつかの集合管に位置していると考えられています。また、生後18.5日のマウス胎児の蝸牛では、BSNDの発現は強く、脈管の辺縁細胞に限定されていました。さらに、蝸牛のシグナルに加えて、BSNDは前庭器官のcrista ampullarisの基部に位置する暗細胞にも発現していることが確認されました。

Birkenhagerら（2001年）の研究で、BSND遺伝子には4つのエクソンが存在することが明らかにされました。

Birkenhagerら（2001年）は、ポジショナルクローニングという手法を用いて、感音性難聴を伴う小児バーター症候群に関連する重要な遺伝子領域を調べ、染色体1p31上にBSND遺伝子が存在することを同定しました。

Estevezら（2001）の研究では、バルチンがCLCNKA（602024）とCLCNKB（602023）のクロライドチャネルにとって必須のβサブユニットとして機能し、腎尿細管や内耳のカリウム分泌上皮の基底側膜に共局在していることが明らかにされました。CLCNKBまたはバルチンのいずれかに変異が生じると、ヘテロメリックチャネルを介した電流が損なわれることが示されています。これは、バルチンのプロリン・チロシン（PY）モチーフの変異によってさらに刺激されます。この研究により、CLCクロライドチャネルのβサブユニットとしてのバルチンの重要性が初めて示され、腎臓での塩分再吸収と内耳でのカリウム再利用におけるその役割が明らかにされました。

一方、Schollら（2006）の研究では、ヒトのバルチンがイヌの腎臓細胞で表面膜挿入を促進し、CLC-Kチャネルの透過性とゲーティングを変化させることが示されました。バルチンの変異解析から、膜貫通コアがCLC-Kチャネルの小胞体からの輸出を促進し、第2膜貫通らせんに続く短い細胞質セグメントが単位コンダクタンスに影響し、細胞質C末端全体がチャネルの開口確率を変化させることが分かりました。

これらの研究は、バルチンがCLC-Kチャネルの機能において果たす複雑な役割を示しており、腎臓や内耳におけるイオン輸送の研究において重要な情報を提供しています。

Birkenhagerら（2001）は、感音性難聴を伴う新生児バーター症候群（BARTS4A; 602522）の10家族でBSND遺伝子の7種類の変異を同定しました。これらの家族のうち9家族では、両親が血縁関係にあり、罹患者はこれらの変異をホモ接合状態で、両親はヘテロ接合状態で持っていました。3つのミスセンス変異は、ヒトとマウスの間で保存されているアミノ酸8と10に影響を及ぼし、これらは最初の推定膜貫通セグメントの境界に位置していました。5家族では、開始コドンを欠損する同一の変異（606412.0001）が見つかりました。また、1家族ではスプライス部位の変異（606412.0003）が存在しました。

宮村ら（2003）は、先天性感音難聴と軽度のバーター症候群を持ち、28歳になるまで診断されなかった日本人男性において、BSND遺伝子のミスセンス変異（G47R；606412.0008）がホモ接合状態であることを同定しました。罹患していない両親はヘテロ接合体でした。

Riazuddinら（2009）は、常染色体劣性感音難聴（以前はDFNB73と呼ばれていたが、軽度の腎機能障害（602522を参照）と関連していることが判明した）を発症するパキスタン人3血縁家族の罹患者において、BSND遺伝子のile12からthrへのミスセンス変異（I12T; 606412.0009）がホモ接合状態であることを同定しました。パキスタンのDFNB73家系では、25人中22人がI12Tのホモ接合体であり、3人はI12Tと別のミスセンス変異であるglu4→ter（E4X; 606412.0010）の複合ヘテロ接合体でした。

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.0001 感音性難聴を伴う4a型バーター症候群
BSND, MET1LEU
Birkenhagerら(2001)は、トルコの5家族の感音性難聴を伴うバーター症候群(BARTS4A; 602522)の患児において、BSND遺伝子のヌクレオチド1(A1T)にAからTへの転座のホモ接合性を認め、メチオニンからロイシンへの置換(M1L)と開始コドンの消失をもたらした。

.0002 感音性難聴を伴うバーター症候群4a型
BSND, ARG8TRP
感音性難聴を伴うバーター症候群（BARTS4A; 602522）を持つ北アフリカの近親家族において、Birkenhagerら（2001）は、BSND遺伝子の22番目のヌクレオチド（C22T）にC-T転移のホモ接合性を見いだし、コドン8（R8W）にアルギニンからトリプトファンへの置換をもたらした。

.0003 感音性難聴を伴うバーター症候群4a型
BSND、IVS1、41-bp欠損
感音性難聴を伴うバーター症候群(BARTS4A; 602522)の北アフリカの血縁家族の罹患児において、Birkenhagerら(2001)は、BSND遺伝子のヌクレオチド157からイントロン1の+20位置までの41ヌクレオチドの欠失を発見し、その結果、イントロン1のスプライス部位を失った。罹患者は欠失のホモ接合体であった。

.0004 感音性難聴を伴うバーター症候群4a型
BSND、EX3-EX4欠損
感音性難聴を伴うバーター症候群(BARTS4A; 602522)のレバノン人の近親家族において、Birkenhagerら(2001)はBSND遺伝子のエクソン3と4の欠失のホモ接合体を同定した。

0.0005 感音性難聴を伴うバーター症候群4A型
BSND, MET1ILE
イギリスの感音性難聴を伴うバーター症候群（BARTS4A; 602522）の家族において、Birkenhagerら（2001）はBSND遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した。1つの変異はヌクレオチド3（G3A）のGからAへの転移で、コドン1（M1I）のメチオニンからイソロイシンへの置換をもたらした。この変異により開始コドンが失われた。もう一方の対立遺伝子はgly10からserへのミスセンス変異（606412.0006）を有していた。

.0006 感音性難聴を伴うバーター症候群4a型
BSND, GLY10SER
Bartter症候群と感音性難聴（BARTS4A; 602522）を持つ英国の家族において、Birkenhagerら（2001）は、BSND遺伝子のヌクレオチド28（G28A）にGからAへの転移を同定し、コドン10（G10S）にグリシンからセリンへの置換をもたらした。この家系の罹患者は、この変異とM1I（606412.0005）の複合ヘテロ接合体であった。Brennanら(1998)によって最初に報告されたイスラエルのベドウィン家系の罹患者は、この突然変異に対してホモ接合体であった。

.0007 感音性難聴を伴うバーター症候群4a型
BSND, ARG8LEU
感音性難聴を伴うバーター症候群(601522)のフランスの近親家族において、Birkenhagerら(2001)はBSND遺伝子の23番目のヌクレオチド(G23T)にホモ接合性のGからTへの転座を同定し、コドン8(R8L)にアルギニンからロイシンへの置換をもたらした。

.0008 感音性難聴を伴うバーター症候群4a型
BSND, GLY47ARG
先天性感音難聴と軽度のバーター症候群を有し、28歳まで診断されなかった日本人男性(BARTS4A; 602522)において、Miyamuraら(2003)は、BSND遺伝子のエクソン1における139G-A転移のホモ接合性を同定し、その結果、gly47-to-arg(G47R)置換が生じた。この変異はEstevezら（2001）によって以前に報告されている。罹患していない両親はこの変異に対してヘテロ接合体であった。

.0009 軽度の腎機能障害を伴う感音難聴
BSND、ILE12THR
Riazuddinら(2009)は、常染色体劣性感音難聴（以前はDFNB73と命名されたが、軽度の腎機能障害（602522を参照）を伴うことが判明した）を分離発症するパキスタン人3血縁家族の罹患者において、BSND遺伝子のエクソン1における35T-Cのホモ接合性を同定し、高度に保存された残基におけるile12からthrへの置換（I12T）をもたらした。パキスタンのDFNB73家系では、罹患者25人中22人がI12Tのホモ接合体であったが、3人はI12Tとエクソン1の10G-T転位の複合ヘテロ接合体であり、glu4-to-ter（E4X; 606412.0010）置換を生じた。パキスタンの対照染色体384本にはいずれの変異も認められなかった。しかし、I12Tホモ接合体では腎機能障害はレニン値の上昇と低カルシウム尿症のみであったのに対し、3人の複合ヘテロ接合体ではネフロカルシノーシス、レニン値の上昇、境界域ではあるが臨床的には重要でない代謝性アルカローシスと一致する電解質レベルを示した。機能解析の結果、I12Tは、クロライドチャネルの機能に影響を与えず、細胞内輸送におけるバルチンのシャペロン機能にのみ干渉する低型対立遺伝子であることが示された。

.0010 軽度の腎機能障害を伴う感音性難聴
BSND、GLU4TER
常染色体劣性感音難聴の分離家族の罹患者に複合ヘテロ接合状態で発見されたBSND遺伝子のglu4-to-ter (E4X)変異については、以前はDFNB73と呼ばれていたが、Riazuddinら(2009)により軽度の腎機能障害(602522を参照)と関連することが発見された、606412.0009を参照。

www.omim.org/entry/606412