BRWD3

FLJ38568
MRX93

BRWD3遺伝子は、ヒトのX染色体上に位置する遺伝子で、特に男性の神経発達に重要な役割を果たすことが示唆されています。この遺伝子は、Bromodomain and WD repeat-containing protein 3をコードしており、このタンパク質は染色体構造と機能の調節に関与すると考えられています。

BRWD3タンパク質の主な特徴は、ブロモドメインとWDリピートを含むことです。ブロモドメインは、アセチル化されたヒストンと結合し、クロマチンの構造と機能を調節することが知られています。一方、WDリピートはタンパク質-タンパク質相互作用に関与し、多くの生物学的過程でのシグナル伝達やタンパク質複合体の組み立てに重要な役割を担っています。

BRWD3遺伝子の変異は、特に男性の知的障害と関連していることが報告されています。これは、X染色体に位置する遺伝子であるため、男性（XY染色体を持つ）においては変異の影響がより顕著になることが理由です。女性（XX染色体を持つ）では、変異が片方のX染色体にのみ存在する場合、他方の正常なX染色体がその影響を緩和することがあります。

総合すると、BRWD3遺伝子はクロマチンの構造と機能の調節に関与し、その変異は特に男性における知的障害との関連が指摘されている重要な遺伝子です。この遺伝子の研究は、神経発達障害の理解や治療法の開発に貢献する可能性があります。

Intellectual developmental disorder, X-linked 93 X連鎖知的発達障害93　300659 XLR　3

Kallaら（2005年）は、B細胞性慢性リンパ性白血病（BCLL）患者のX染色体上の転座影響領域を調査することによって、BRWD3遺伝子を同定しました。彼らはESTデータベース解析と5-prime RACEを用いて、BRWD3の15個の異なる転写産物バリアントを発見しました。これらの中で最も豊富な2つの転写産物は、それぞれ1,802アミノ酸および1,631アミノ酸のタンパク質をコードしており、最初の171アミノ酸の有無が唯一の違いです。

これらのタンパク質は、8個のN末端WD40リピートと2個のC末端ブロモドメインを含んでいます。ノーザンブロット分析では、ほとんどの成人組織と胎児の肝臓で約10.5kbと11.5kbの主要なBRWD3転写産物が検出されました。また、約9.0kb、7.0kb、6.5kbのサイズのマイナー転写産物も観察されました。

この研究により、BRWD3遺伝子の構造とその異なる転写産物の存在が明らかになり、これがBCLLの病態生理においてどのような役割を果たす可能性があるのかについての理解が深まりました。BRWD3タンパク質の特定の機能やこれらの転写産物の異なる役割に関するさらなる研究が必要です。

Kallaら（2005年）による研究では、BRWD3遺伝子が44個のエキソン（遺伝子の中でタンパク質の合成に直接関与する部分）を含み、全長が133キロベース（kb）に及ぶという結果が得られました。これは、BRWD3遺伝子が比較的大きな遺伝子であることを示しています。遺伝子のサイズやエキソンの数は、その遺伝子がコードするタンパク質の複雑さや機能の多様性に影響を与える可能性があります。BRWD3のような大きな遺伝子は、その構造的特徴が生物学的機能や疾患との関連性を理解する上で重要な手がかりとなることがあります。

Kallaら（2005年）はゲノム配列解析を通じて、BRWD3遺伝子が染色体Xq13に位置していることをマッピングによって明らかにしました。

Kallaら（2005年）の研究では、22例のB細胞性慢性リンパ性白血病（BCLL）症例の大部分において、対照のB細胞と比較してBRWD3遺伝子の発現が低下していることが明らかにされました。これは、BRWD3がBCLLの発症や進行において何らかの役割を果たしている可能性を示唆しています。

また、Mullerら（2005年）の研究では、JAK/STAT経路の活性に必要な遺伝子をゲノムワイドで系統的に調査しました。ショウジョウバエの血球様細胞において20,026個のRNA干渉（RNAi）を実施し、その結果、4つの既知タンパク質と86の未特定タンパク質をコードする相互作用遺伝子が同定されました。これらのタンパク質は、既知のシグナル伝達カスケードの構成要素との相互作用に基づいて分類されました。興味深いことに、Mullerらは、BRWD3のショウジョウバエホモログであるチロシンホスファターゼPtp61Fと、BRWD3を特定しました。この研究で、破壊されたショウジョウバエのBRWD3と過剰発現されたPtp61Fが白血病様血球腫瘍の抑制因子として機能することが示されました。

これらの研究結果から、Mullerらは、JAK/STATシグナル伝達に必要な新規遺伝子座の包括的同定がヒトの癌に関連する重要な経路に関する分子的洞察を提供すると結論づけました。これらの発見は、BRWD3が癌の発生と進行において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。BRWD3の機能とその病態生理的役割の理解は、特に白血病を含む癌の治療において重要な意味を持つと考えられます。

Kallaら（2005年）の研究では、BCLL（B細胞慢性リンパ性白血病）の患者において、X染色体のq13領域と11染色体のq23領域が転座（互いに位置を交換する遺伝的変異）していることが同定されました。具体的には、X染色体q13領域のブレークポイント（遺伝子の断裂点）がBRWD3遺伝子の第22イントロン（遺伝子のコーディング領域とは異なる部分）内に位置しており、一方の11染色体q23領域のブレークポイントはARHGAP20遺伝子を中断していました。しかし、この転座による融合転写物（異なる遺伝子の部分が組み合わされてできる遺伝子産物）は検出されませんでした。

分子遺伝学の研究により、BRWD3遺伝子の変異が非シンドロームのX連鎖性知的発達障害と関連していることが明らかになっています。

Fieldら（2007年）は、X連鎖性知的発達障害を持つ250家族のX染色体のコード配列をスクリーニングし、BRWD3遺伝子（XLID93; 300659）の切断変異を持つ2家族を同定しました。罹患した男性は大頭症、大きなカップ状の耳、軽度から中等度の知的障害がみられました。Fieldらは、これらの変異が細胞増殖に影響を与える細胞内シグナル伝達経路を変化させることにより疾患を引き起こす可能性を示唆しました。

Tarpeyら（2009年）は、X連鎖性精神発達障害を持つ208家族のX染色体のコードエクソンの塩基配列を決定し、BRWD3遺伝子の非反復性切断変異を持つ2家族を同定しました。罹患者は大頭症を伴っていました。

Tenorioら（2019年）は過成長症候群と関連する遺伝子のスクリーニングを行い、BRWD3遺伝子の変異を持つ5人の男性患者（4家系）を同定しました。これらの患者の母親も変異のヘテロ接合体で、軽度の臨床的特徴を示しましたが、知的障害はありませんでした。Tenorioらは、切断変異がXLID93の一般的な発症メカニズムであることを示唆しました。

これらの研究結果は、BRWD3遺伝子の変異が特定の神経発達障害の原因であることを示し、この遺伝子の機能と疾患との関連を理解するための重要な情報を提供しています。

ALLELICバリアント（5つの選択例）：ClinVar はこちら

.0001 知的発達障害、X連鎖 93
BRWD3、IVS29DS、G-T、+1
叔父と甥が大頭症を伴う知的発達障害-93（XLID93; 300659）を有する家系において、Fieldら（2007）はBRWD3遺伝子のイントロン29に3325+1G-Tのスプライス部位変異があることを報告した。罹患者由来のリンパ芽球細胞株から単離されたcDNAの解析から、この変異によりエクソン29がスキップされ、早発停止コドン（Trp1089CysfsTer4）が導入されていることが示された。3人の保因女性が同定され、変異を有する3本の染色体すべてが優先的に不活性化された。

.0002 知的発達障害、x連鎖性 93
Brwd3, 1-bp ins, 946a
2人の異母兄弟が大頭症を伴う知的発達障害を持つ家系（XLID93; 300659）において、Fieldら（2007）は、BRWD3遺伝子の946_947insAに1-bpの挿入があり、その結果、arg316がlysに変換され、早期終止を伴うフレームシフト（Arg316LysfsTer21）が生じることを同定した。

.0003 知的発達障害、x連鎖性 93
BRWD3, LYS1596GLU
Fieldら(2007)は、3人の兄弟、従兄弟、叔父がX連鎖性知的発達障害-93(XLID93; 300659)であった家族において、グルタミン酸がリジン-1596に置換する(K1596E)BRWD3遺伝子の4786A-G転移を同定した。リジン-1596はヒトからマウス、そしてニワトリまで哺乳動物種間で保存されている。兄弟は境界域から軽度の知的発達障害を有していた。罹患した男性はいずれも小児期に大頭症や高身長を認めなかった。兄弟は大きな耳、三角形の顔、尖った顎を有していた。この家系はもともとGedeonら（1994）によってE家系として報告されていた。

.0004 知的発達障害、X連鎖性 93
BRWD3, ARG1326TER
Tenorioら（2019）は、過成長レジストリの患者における過成長遺伝子の2つのパネルのエクソーム配列決定により、ブロモドメインにarg1326からterへの置換（R1326X）をもたらすBRWD3遺伝子のc.3976C-T転移（c.3976C-T, NM_153252.4）を有するX連鎖性知的発達障害-93（XLID93; 300659）の男性患者（患者1）を同定した。このR1326X変異は、gnomADを含む対照集団のデータベースでは認められなかった。

.0005 知的発達障害、x連鎖 93
BRWD3, TRP1138LEU
過成長レジストリの患者における過成長遺伝子の2つのパネルのエクソーム配列決定により、Tenorioら（2019年）は、X連鎖性知的発達障害-93（XLID93；300659）の男性患者（患者2）を同定した。 G-T転位（c.3413G-T, NM_153252.4）は、BRWD3遺伝子のエクソン30に存在し、ブロモドメインの高度に保存された残基でtrp1138からleu（W1138L）への置換をもたらした。著者らは、報告されているBRWD3遺伝子変異の50％がこのエクソンで起こっているか、正規のスプライシング配列が変化していることから、エクソン30は変異のホットスポットであるようだと述べている。W1138L変異体は、gnomADを含む対照集団データベースには存在しなかった。

www.omim.org/entry/300553