BDNF

abrineurin
ANON2
BDNF_HUMAN
brain-derived neurotrophic factor
BULN2
neurotrophin

BDNF遺伝子は、脳や脊髄に存在する脳由来神経栄養因子（BDNF）というタンパク質の産生を指示します。このタンパク質は、神経細胞（ニューロン）の成長、成熟（分化）、維持に関与し、神経細胞の生存を促進します。脳内では、BDNFは神経細胞間の接続部であるシナプスで活動し、細胞間コミュニケーションに関わっています。シナプスはシナプス可塑性という特性を持ち、経験に応じて変化し適応する能力があります。BDNFは、学習や記憶に重要なこのシナプス可塑性の制御に役立っています。

また、BDNFタンパク質は、脳の摂食、飲酒、体重をコントロールする領域にも存在し、これらの機能の管理におそらく寄与しています。

BDNF（BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR；脳由来神経栄養因子）は、皮質ニューロンによって誘導される生存促進因子であり、脳の線条体ニューロンの生存に必要であることがZuccatoら（2001年）の研究によって示されています。BDNFはニューロトロフィンの一種であり、神経細胞の成長、分化、生存を促進する重要な役割を果たしています。

さらに、ニューロトロフィンとその受容体に関する詳細な背景情報は、NGFR（神経成長因子受容体）の研究（162010）にて提供されています。NGFRは神経成長因子（NGF）の主要な受容体であり、BDNFや他のニューロトロフィンと同様に、神経細胞の成長と生存に関与するシグナル伝達の重要な部分を担っています。ニューロトロフィンとその受容体の相互作用は、神経系の発達と機能の基本的な側面を理解する上で不可欠です。

●自閉症スペクトラムASDとの関係
BDNF(+/-)マウスでは、グルーミング活動が全体的に低下し、特定のグルーミングステージ間のバウトやトランジションが減少し、グルーミング構文が変化し、さらに低体温運動や旋回行動が増加した(Kyzar et al., 2012)。また、ASD症例におけるBDNFの血清レベルの異常も報告されている（Nelsonら、2001年、宮崎ら、2004年、Connollyら、2006年、Hashimotoら、2006年）。自閉症におけるBDNFレベルの2つのメタアナリシスでは、ASD症例のBDNFレベルが対照と比較して高いというエビデンスが得られた（Armeanu et al.2016; Zheng et al.

JonesとReichardt (1990):

正常な脊椎の発生過程で、最大80％のニューロンが死滅することを指摘しました。
ヒトBDNF遺伝子をクローニングし、この遺伝子が成熟した119アミノ酸のタンパク質をコードする247アミノ酸のプレタンパク質を産生することを明らかにしました。
ノーザンブロット分析で脳領域でのBDNF転写物を検出しました。

Maisonpierreら (1991):
ヒトとラットのBDNF遺伝子をクローニングしました。
成熟型BDNFが哺乳動物間で同一であることを示しました。

Liuら (2005):
BDNF転写産物の複雑なパターンを明らかにしました。
9つのBDNF転写産物を同定し、そのうちの2つはN末端が長いタンパク質をコードする可能性があるとしました。
BDNFと反対鎖で重なる遺伝子（BDNFOS）から転写されるノンコーディングRNAも同定しました。

Pruunsildら (2007):
多数のBDNF転写産物を同定しました。
これらの転写産物は5-prime UTRの長さが異なり、ほとんどがproBDNFをコードしているとしました。
組織特異的なBDNF変異体の発現を検出しました。

Anら (2008):
ラットとマウスの脳におけるBdnf転写産物の発現パターンを調査しました。
短い3-プライムUTRを持つmRNAは体節に限定され、長い3-プライムUTRを持つmRNAは樹状突起にも局在することを発見しました。

これらの研究は、BDNFが神経細胞の生存、発達、そして機能において重要な役割を果たしていることを示しています。また、BDNFの遺伝子発現は複雑であり、その多様な転写産物が神経系の異なる部分で特異的な機能を果たしていることが理解されています。

遺伝子の構造に関する研究は、遺伝子の機能とその調節機構を理解する上で重要です。BDNF（脳由来神経栄養因子）遺伝子に関するPruunsildら（2007年）の研究は、この遺伝子の構造と転写調節の複雑さを明らかにしています。

Pruunsildらは、BDNF遺伝子が11のエクソンを含み、その長さが約70キロベース（kb）に及ぶことを確認しました。彼らの研究では、9つの異なるエクソンに転写開始点が存在することが同定されました。これらの転写開始点は、それぞれが機能的なプロモーターと関連していることが示されました。

この発見は、BDNF遺伝子が多様な転写バリアントを生じさせる可能性があることを示唆しています。複数のプロモーターが存在することは、遺伝子の発現が組織特異的または発達段階に特異的に調節される可能性があることを意味します。BDNFは神経系の発達と機能に重要な役割を果たすため、これらの発見は神経科学の分野での理解を深める上で重要です。また、BDNF遺伝子の異なる転写バリアントが神経疾患や他の疾患の病態にどのように関与しているかを理解するための基礎を築いています。

Maisonpierreら（1991年）は、BDNF遺伝子をヒトの染色体11p13に局在させました。
同じく1991年、Ozcelikらは体細胞ハイブリッドの解析を通じてBDNFをヒト染色体11p15.5-p11.2にマッピングし、マウス遺伝子は2番染色体に割り当てました。
Hansonら（1992年）は、欠失または転座のあるヒト11番染色体を含む体細胞ハイブリッドの欠失分析を行い、BDNFが11p13と11p14の境界に位置し、FSHB（136530）とHVBS1（114550）の間にマッピングされることを示しました。
これらの研究は、BDNF遺伝子の正確な位置を特定するために行われ、ヒトゲノムにおけるこの重要な遺伝子の正確な位置を理解するのに貢献しました。BDNFは、脳の発達や機能に重要な役割を果たすため、その遺伝子の位置を特定することは、神経生物学や遺伝病の研究において重要です。

ChenとWeber（2001）: ラットと大型脊椎動物の眼球モデルで、BDNFが神経保護物質として機能することを確認。高用量では炎症を引き起こすが、中型ニューロンの保護には必要。

Luら（2001）: SDF1とBDNFが小脳顆粒細胞の化学誘引物質であることを示す。

Zuccatoら（2001）: 野生型ハンチンチンがBDNF転写をアップレギュレートすること、変異型ではこの活性が失われることを発見。これはハンチントン病の治療アプローチに影響を与える可能性がある。

Gauthierら（2004）: ハンチンチンがBDNFの微小管に沿った小胞輸送を促進すること、その変化が神経栄養支持の喪失と神経細胞毒性に関連していることを示す。

Leeら（2001）: NGFのプロフォームとBDNFのプロフォームがセリンプロテアーゼによって切断され、プロフォームがアポトーシスを媒介することを発見。

Kovalchukら（2002）: BDNFが樹状突起スパインでカルシウム過渡現象を誘発し、長期増強を誘導することを報告。

Mingら（2002）: BDNFによる化学走性移動の適応メカニズムを発見。カルシウムシグナルの減少と局所的なタンパク質合成が関与していることを示す。

Taoら（2002）: BDNFエクソン3の発現がカルシウム流入によって特異的に誘導されることを発見。BDNFプロモーターIIIのカルシウム応答性エンハンサーエレメントを同定。

Lawrence et al. (2004):

人工シュワン細胞がRCSラットの網膜構造と機能を維持することを発見しました。
GDNFやBDNFを過剰発現させた細胞が視細胞の生存に大きく寄与することを示しました。
Du and Poo (2004):

BDNFが逆行性シナプス修飾を誘導し、シナプス後AMPAサブタイプグルタミン酸受容体の数を増加させることを発見しました。
Lee et al. (2004):

記憶の統合と再固定が二重に解離可能な過程であることを示し、BDNFが記憶の定着に重要であることを確認しました。
Robinson et al. (2003):

妊娠中のヒト胎児精巣におけるニューロトロフィンとその受容体の発現を調査し、生殖細胞の増殖と生存における役割の可能性を示しました。
Pang et al. (2004):

BDNFがマウス海馬における後期長期増強発現に重要であることを示しました。
Kawamura et al. (2005):

BDNFがマウスの卵母細胞の核および細胞質成熟に重要であることを示しました。
Li et al. (2005):

BDNFによる成長錐体ガイダンスにおけるTRPCチャネルの役割を報告しました。
Wang and Poo (2005):

TRP様チャネル活性が軸索ガイダンスにおける重要な役割を果たすことを発見しました。
Coull et al. (2005):

BDNFがミクログリアとニューロン間のシグナル伝達における重要な役割を果たすことを示しました。

Pruunsildら（2007年）の研究：ヒト小脳において、BDNFとその反意ストランドBDNFOSが二本鎖RNAを形成することを示しています。

Tanakaら（2008年）の研究：ラットの脳スプライスにおいて、シナプス後のスパイクとグルタミン酸の2光子アンケージングが、CA1錐体ニューロンにおいてスパインの拡大をもたらすことを示し、これがBDNFの作用に依存することを発見しました。

Deppmannら（2008年）の研究：交感神経細胞間の生存競争が、標的神経支配によって開始され、フィードバックループによって媒介されることを示しました。

Nottら（2008年）の研究：BDNFが神経細胞において一酸化窒素合成とヒストン脱アセチル化酵素-2（HDAC2）のS-ニトロシル化を引き起こし、ヒストン修飾の変化と遺伝子活性化をもたらすことを示しました。

Anら（2008年）の研究：BDNFの長い3プライムUTRが樹状突起へのターゲティングや樹状突起内のBDNFタンパク質の存在量の制御に関与していることを示しました。

Vargas-Perezら（2009年）の研究：腹側被蓋野へのBDNFの注入が、アヘン報酬系のドーパミン依存への移行を促進することを発見しました。

Petersら（2010年）の研究：BDNFがラットの脳辺縁下内側前頭前野に注入された際に、絶滅訓練がなくても条件付けされた恐怖が減少することを発見しました。

Loboら（2010年）の研究：側坐核のD1+またはD2+ニューロンからBDNF受容体TrkBの欠損が、コカイン報酬に相反する影響を及ぼすことを示しました。

Autryら（2011年）の研究：ケタミンなどのNMDAR拮抗薬が、即効性の抗うつ薬様効果をもたらすことを示し、これがBDNFの迅速な合成に依存していることを示しました。

Melliosら（2008年）の研究：BDNF転写産物の3プライムUTRに結合する複数のマイクロRNAを同定し、これらがBDNF mRNAの発現をダウンレギュレートすることを示しました。

Kooら（2012年）の研究：慢性モルヒネ曝露に対するBDNFの役割を調査し、VTAにおけるBDNFの抑制がモルヒネ報酬を増強することを発見しました。

Harwardら（2016年）の研究：構造的長期増強におけるBDNF-TrkBシグナル伝達経路の重要性を示しました。

Hedrickら（2016年）の研究：構造的長期増強の3分子モデルを提案し、Rac1、RhoA、Cdc42の局所的な同時活性化の重要性を示しました。

Wangら（2020年）の研究：レプチンが脂肪組織の交感神経構築の可塑性を制御していることを示しました。

これらの研究は、BDNFの多様な役割と、神経系の様々な側面でのその重要性を強調しています。

再分類されたバリアント

この文章は、先天性中枢性低換気症候群（CCHS; 209880）患者におけるBDNF遺伝子の変異に関するWeese-Mayerら（2002年）の研究を要約したものです。以下にその内容を簡潔にまとめます。

Weese-Mayerらは、先天性中枢性低換気症候群（CCHS）の患者19人（うち5人はヒルシュスプルング病を併発）において、BDNF遺伝子の変異を調査しました。
彼らは、孤発性CCHSの小児1人と、CCHSではないが姿勢低血圧と血管迷走神経性失神の症状を持つ父親で、BDNF遺伝子のミスセンス変異（113505.0001）を同定しました。
当初はBDNF遺伝子のT2I変異体（113505.0001）がCCHSと関連していると考えられていましたが、この研究によってその変異体は意義不明の変異体として再分類されました。
この研究は、CCHSとBDNF遺伝子の関連性を探求する重要な試みであり、特定の遺伝的変異が病気にどのように関連しているかを理解するための一歩です。また、遺伝的変異の意義を正確に解釈することの重要性を示しており、特に意義不明の変異体の分類と再分類は、遺伝学的研究において重要な側面です。

WAGRO症候群との関係

この文章は、染色体11p13欠失症候群（WAGR症候群；194072）とBDNF遺伝子の関連についてのHanら（2008年）の研究を要約したものです。以下にその内容を簡潔にまとめます。

Hanらは、WAGR症候群患者33人における遺伝子型と肥満度（BMI）の関連を調査しました。
研究では、BDNF遺伝子のハプロイン不全が、小児期に発症する肥満を特徴とするWAGR症候群の亜型（WAGRO症候群；612469）と強く関連していることが見出されました。
BDNF遺伝子の一部に欠失がある19人の患者全員が10歳までに肥満になりましたが、BDNF遺伝子が無傷の患者は小児期に正常体重でした。
ヘテロ接合性のBDNF欠失を有する患者群の血清BDNF濃度は、BDNF欠失のない患者群と比較して47％低かった。
この研究は、BDNF遺伝子の欠失が小児期発症肥満のリスクを増加させることを示しており、WAGR症候群と肥満の間の遺伝的な関連を明らかにしています。BDNFは脳内で重要な役割を果たすタンパク質であり、その欠失や機能不全は肥満をはじめとする多くの健康問題に影響を与える可能性があります。この発見は、WAGR症候群をもつ患者の管理と治療において重要な意味を持ちます。

確認待ちの関連

以下は、BDNF遺伝子のさまざまな変異が様々な精神・神経疾患とどのように関連しているかについての研究を要約したものです。以下にその内容を簡潔にまとめます。

Eganら（2003）は、BDNF遺伝子のV66M多型（rs6265）がエピソード記憶の低下、海馬の異常な活性化、N-アセチルアスパラギン酸の低下など、記憶と海馬機能に影響を与えることを発見しました。
Hallら（2003）は、BDNF遺伝子と強迫性障害（OCD）の感受性との関連を研究し、BDNFのV66M多型を含むすべてのBDNFマーカーが疾患と関連していることを示しました。
Ribasesら（2003、2004）は、BDNFのmet66変異体が神経性食欲不振症および神経性過食症と関連していることを報告しました。
Gellerら（2004）は、双極性障害I型患者においてBDNFのval66対立遺伝子が優先的に伝達されることを示しました。
Neves-Pereiraら（2005）は、BDNF遺伝子を精神分裂症のリスク因子として研究し、val66-to-met多型が統合失調症と関連していることを発見しました。
これらの研究は、BDNF遺伝子の特定の変異が、記憶障害、強迫性障害、摂食障害、双極性障害、精神分裂症などのさまざまな精神・神経疾患と関連していることを示しています。BDNF遺伝子の変異がこれらの疾患の発症や進行にどのように関与しているかを理解することは、これらの疾患の治療と管理において重要な意味を持ちます。

BDNF（脳由来神経栄養因子）に関する動物モデルの主な研究結果は以下の通りです。

Conoverら（1995）とLiuら（1995）: BDNFやニューロトロフィン-4（NT-4）を欠損させたマウスを用いた研究を行いました。彼らは、Nt4欠損マウスが長寿であり、明らかな神経学的欠陥が見られないことを発見しました。この研究は、前庭や三叉神経感覚神経細胞がBDNFを必要とすることを示し、結節-腹腔感覚神経細胞はBDNFとNT-4の両方を必要とすることを示唆しました。

Huangら（1999）: BDNFの早期発現を促進するトランスジェニックマウスモデルを用いて、視覚野の成熟と可塑性に関する研究を行いました。このマウスでは、GABA神経の支配と抑制の成熟が促進され、視覚皮質の可塑性の臨界期が早く終了することが観察されました。

Guillinら（2001）: BDNFがドーパミンニューロンからのBDNFが、発達期および成体期の両方で、側坐核におけるドーパミンD3受容体の正常発現を誘導する役割を担うことを報告しました。また、この研究は、BDNFの機能の喪失がドーパミン関連の疾患に関与する可能性を示唆しました。

Lyonsら（1999）: ヘテロ接合体Bdnf +/-マウスが成体初期にセロトニン作動性ニューロンの障害を示し、高齢になるとこれらのニューロンの構造的劣化を示すことを発見しました。これは、内因性BDNFがセロトニン作動性ニューロンの正常な発達と機能に必要であることを示しています。

Xuら（2003）: BDNFが視床下部におけるエネルギーバランス制御に関与し、BDNFの欠損が肥満を引き起こすことを発見しました。これはBDNFとその受容体TrkBが、エネルギーバランス制御における重要な役割を担っていることを示しています。

Bertonら（2006）: BDNFが社会的嫌悪の発現に必要であり、行動感作に関与することを示しました。これはBDNFが行動可塑性に重要な役割を果たすことを示唆しています。

Govindarajanら（2006）: BDNFを過剰発現させたマウスが不安行動の増加を示す一方で、抑うつ行動が減少することを観察しました。これは、BDNFが気分障害に関連する情動症状に影響を与える可能性があることを示唆しています。

Chenら（2006）: BDNFの変異が不安障害やうつ病性障害の遺伝的素因に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しました。

Bekinschteinら（2008）: BDNF投与により海馬のタンパク質合成を阻害することによって引き起こされる記憶の持続性の欠損が逆転することを発見しました。これは、BDNFが長期記憶の保存に必要であることを示しています。

Nagaharaら（2009）: BDNF投与がアルツハイマー病関連の認知機能低下に有益であることを報告しました。

Paradisoら（2009）: 成長因子を補充することで、神経細胞の損傷が減少し、てんかんの発生が抑制される可能性があることを示しました。

Burnsら（2010）: BDNFが食欲亢進と肥満に関連する遺伝子であり、その発現低下が肥満を引き起こす可能性があることを発見しました。

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