BCKDHB

OVD1B
maple syrup urine disease
2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit beta, mitochondrial
2-oxoisovalerate dehydrogenase beta subunit
BCKDH E1-beta
branched chain keto acid dehydrogenase E1, beta polypeptide
branched chain keto acid dehydrogenase E1, beta polypeptide (maple syrup urine disease)
ODBB_HUMAN

BCKDHB遺伝子は、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ（BCKD）酵素複合体のβサブユニットをコードしています。この酵素複合体は、ロイシン、イソロイシン、バリンといった分岐鎖アミノ酸の代謝に関与しています。これらのアミノ酸は、牛乳、肉、卵などのタンパク質を多く含む食品から摂取されます。

BCKD酵素複合体は、ミトコンドリアで活性化し、細胞内でエネルギー産生の重要な役割を果たします。この酵素複合体は、ロイシン、イソロイシン、バリンの分解を担い、その結果としてエネルギーとして利用できる分子を生成します。

BCKDHB遺伝子によって作られるβサブユニットは、BCKDHA遺伝子によって作られるαサブユニットと結合し、E1コンポーネントという酵素複合体の重要な部分を形成します。この複合体の正常な機能は、体内での分岐鎖アミノ酸の代謝に不可欠です。

Maple syrup urine disease, type Ib メープルシロップ尿症Ib型　248600 AR　3　

クローニングと発現の研究において、メープルシロップ尿症（MSUD）の研究者たちは重要な進展を遂げました。

信国ら（1990）はヒト胎盤cDNAライブラリーからメープルシロップ尿症のBCKDHB遺伝子に対応するcDNAクローンを単離し、その特徴を解明しました。彼らが単離したcDNAは、分子量37.6kDの成熟した342アミノ酸のサブユニットをコードしています。βサブユニットは50アミノ酸のリーダー配列を持つ前駆体として合成されます。また、その一次構造はウシの酵素の構造やヒトのピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体のE1-βサブユニットと強い相同性を示しています。

この研究の一環として、Chuangら（1990）はノーザンブロット分析を用いて、E1-βサブユニットのmRNA転写産物を1.4kbで検出しました。この発見は、MSUDの原因となる遺伝子の機能的特徴や発現パターンを理解する上で貴重な情報を提供しています。これらの研究により、MSUDの分子レベルでのメカニズムがより明確になり、将来的な治療法の開発に向けた一歩を踏み出すことができました。

Mitsubuchiら（1991年）は、BCKDHB遺伝子には10個のエクソンがあると発見しました。
しかし、Chuangら（1996年）の研究では、BCKDHB遺伝子には11個のエクソンがあるとされました。
エクソンは遺伝子のコーディング領域であり、タンパク質の合成に直接関与する部分です。

BCKDHB遺伝子の染色体上の位置を特定するための研究が複数行われています。

Mitsubuchiら（1991年）: 体細胞ハイブリッドの解析を通じて、BCKDHB遺伝子を染色体6にマッピングしました。

Zneimerら（1991年）: In situハイブリダイゼーションという技術を使用して、BCKDHB遺伝子が染色体6のp22-p21領域に位置していることを示しました。

Edelmannら（2001年）: 配列解析に基づき、BCKDHB遺伝子が染色体6のq14領域に存在することを明らかにしました。

これらの研究は、BCKDHB遺伝子の正確な染色体上の位置を特定するために異なる方法論を使用し、染色体6にこの遺伝子が位置していることを確認しました。

Nobukuni et al. (1991): この研究では、古典的なメープルシロップ尿症（MSUD1B; 248600）の患者において、E1-β遺伝子のエクソン1でホモ接合性の11ベースペア欠失（248611.0001）が同定されました。

Patel and Harris (1995): この研究では、BCKDHB遺伝子における2つの点突然変異、2つの小さな欠失、1つの小さな挿入が報告されました。

Edelmann et al. (2001): ニューヨークのクリニックで追跡調査されているMSUD患者の約33％がアシュケナージ・ユダヤ系であることに着目し、この集団に共通するBCKDHB遺伝子の突然変異が研究されました。血縁関係のない7人のアシュケナージ・ユダヤ系患者において3つの新規変異が同定され、6人がR183P変異（248611.0002）を有していました。この変異は、E1-βサブユニットの結晶構造において影響を受ける残基の位置から有害な影響を及ぼす可能性が示唆されました。この変異の保因者頻度はアシュケナージ・ユダヤ人集団で約113人に1人とされました。1人の患者は、E2サブユニットをコードする遺伝子の既知のホモ接合体変異（248610.0009）を持っていました。

Chuang et al. (2004): イスラエル人の古典的MSUD患者3人において、BCKDHB遺伝子（248611.0003-248611.0006）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が同定されました。大腸菌を用いた機能発現研究により、これらの変異は発現が変動するものの、酵素活性は残存していないことが示されました。

これらの研究は、MSUDの分子遺伝学的な側面を理解する上で非常に重要です。特に、遺伝子の異なる変異が疾患の様々な表現型にどのように影響を与えるかを明らかにしています。

ALLELICバリアント（6つの選択された例）：Clinvarはこちら

.0001 古典的メープルシロップ尿症 IB型
bckdhb、11-bp欠失
古典的メープルシロップ尿症Ib型(MSUD1B; 248600)の患者において、信国ら(1991)はE1-β遺伝子のエクソン1、ミトコンドリア標的ペプチド内にホモ接合性の11-bp欠失を同定した。両親ともヘテロ接合体であったが、罹患した兄弟と姉妹はホモ接合体であった。E1-βサブユニットの欠失はE1-αサブユニットの不安定性をもたらした。

.0002 メープルシロップ尿症、古典的、ib型
bckdhb, arg183pro
アシュケナージ系ユダヤ人のメープルシロップ尿症Ib型(248600)患者において、Edelmannら(2001)はBCKDHB遺伝子のエクソン5における538G-Cのホモ接合性を同定した。この変異はタンパク質の構造変化を引き起こし、適切なフォールディングを損なうと予測される。他の2人のアシュケナージ・ユダヤ人患者は、R183P変異と別のBCKDHB変異の複合ヘテロ接合体であった。

.0003 メープルシロップ尿症、古典的、IB型
BCKDHB、HIS156TYR
イスラエルの古典的メープルシロップ尿症（MSUD1B; 248600）患者において、Chuangら（2004）はBCKDHB遺伝子のホモ接合性のC-T転移を同定し、その結果、his156-tyr（H156Y）置換が生じた。大腸菌での変異体タンパク質の発現研究では、H156Yタンパク質はコントロール（18％）に比べて発現レベルが非常に低く、ヘテロ二量体からヘテロ四量体までの複数の種を形成し、これはアセンブリー不全を反映していることが示された。酵素活性は残存せず、チアミン補酵素に対する親和性は著しく低下していた。

.0004 メープルシロップ尿症、古典的、ib型
BACKDHB, VAL69GLY
イスラエルの古典的メープルシロップ尿症（MSUD1B; 248600）患者において、Chuangら（2004）はBCKDHB遺伝子のホモ接合性のT-G転座を同定し、val69-gly（V69G）置換をもたらした。大腸菌を用いた機能発現研究では、V69G変異タンパク質は発現されなかったが、これはおそらくタンパク質のミスフォールディングによるものであろう。

.0005 メープルシロップ尿症、古典的、ib型
Bckdhb、4-bp欠損、IVS9
古典的メープルシロップ尿症（MSUD1B; 248600）のイスラエル人患者において、Chuangら（2004）はBCKDHB遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：イントロン9の4bp欠失はエクソン10の欠失をもたらし、エクソン10の8bp挿入（248611.0006）はフレームシフトをもたらした。いずれの変異タンパク質にも酵素活性は残存していなかった。

.0006 メープルシロップ尿症、古典的、ib型
Bckdhb、8-bp挿入、NT1109
Chuangら(2004)による古典的メープルシロップ尿症(MSUD1B; 248600)の患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったBCKDHB遺伝子の8-bp挿入については、248611.0005を参照。

www.omim.org/entry/248611