承認済シンボル：BBS2
遺伝子名：Bardet-Biedl syndrome 2
参照：
HGNC: 967
AllianceGenome : HGNC : 967
NCBI：583
遺伝子OMIM番号606151
Ensembl :ENSG00000125124
UCSC : uc002ejd.3
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：BBSome
遺伝子座: 16q13
遺伝子の別名
概要
繊毛形成の役割：
BBS2は、繊毛形成に必要なタンパク質複合体の安定な中核部分を形成することで、繊毛の正常な構造と機能を支えます。
BBSタンパク質の一部：
これは、BBSに関与する7つのタンパク質のうちの一つです。BBSタンパク質は、繊毛の形成と維持において互いに協力して機能します。
Bardet-Biedl症候群との関連：
BBS2遺伝子の変異は、BBSの発症に関連しています。BBSは、多指症、肥満、網膜変性、腎障害などの特徴を持つ遺伝性の疾患です。
BBS2の研究は、BBSのより深い理解に貢献し、将来的な治療法の開発に向けた重要なステップとなります。繊毛の構造と機能の研究は、多くの疾患の根底にある分子メカニズムを解明する鍵となります。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
Nishimura et al.（2001年）とShahら（2008年）の研究は、Bardet-Biedl症候群（BBS）の遺伝的基盤に関する重要な発見を提供しています。
Nishimura et al.（2001年）の研究
研究内容: BBS2遺伝子の同定とマッピング。
方法: 物理的マッピングと配列解析。
発見:
染色体16q21に新規BBS遺伝子（BBS2）を同定。
BBS2遺伝子座は当初18-CMの領域にマップされていたが、さらに2-CMの領域に絞り込まれた。
2163bpのオープンリーディングフレームから721アミノ酸のタンパク質をコード。
この遺伝子は進化的に保存されており、多くの組織で発現。
18のBBS家系のうち3家系で変異を同定。
Shahら（2008年）の研究
研究内容: BBS遺伝子の発現解析。
方法: マイクロアレイ解析と免疫組織化学的解析。
発見:
ヒト気道上皮が12個のBBS遺伝子すべてを発現していることを示す。
BBS2とBBS4は運動性繊毛に関連する細胞構造に局在していることが確認された。
重要性
これらの研究は、BBSの遺伝的要因としてBBS2遺伝子の重要性を明らかにし、BBS2遺伝子が機能する細胞内の位置と病態生理における役割についての理解を深めました。Nishimuraらの研究は、BBS2遺伝子の物理的位置とその遺伝子変異がBBS家系での発症にどのように関係しているかを示しています。Shahらの研究は、BBS遺伝子が特定の細胞構造、特に運動性繊毛に関連していることを示し、BBSの病態生理に関する追加の洞察を提供しています。これらの発見は、BBSの診断、治療、および患者管理に役立つ重要な情報を提供します。
遺伝子の構造
マッピング
一方、Gross（2015）は、BBS2遺伝子の配列（GenBank AF342736）とゲノム配列（GRCh38）のアラインメントを基に、BBS2遺伝子を染色体16q13にマッピングしました。
生化学的特徴
研究の成果
BBSタンパク質複合体の構造: 計算機解析により、BBSタンパク質複合体が標準的なコート複合体（COPI、COPII、クラスリンAP1）と構造的特徴を共有していることを発見。
BBS4とBBS8の特徴: ほぼ全体がテトラトリコペプチド反復（TPR）で構成され、伸長した棒状のαソレノイドに折り畳まれると予測されています。
他のBBS遺伝子の特徴:
BBS1、BBS2、BBS7、BBS9は、N末端にβ-プロペラを持ち、その後にヘリカルリンカーとγ-アダプチンのイヤーモチーフが続く。
BBS2、BBS7、BBS9は耳モチーフの後にα/βプラットフォームドメインとαヘリックスを持つ。
BBS1では、βプロペラの中に4ヘリックス束が挿入されている。
BBS5とBBIP10の特徴: BBS5にはプレクストリン相同ドメインと3ヘリックスバンドルがあり、BBIP10は2つのαヘリックスから構成されています。
結論
BBSタンパク質複合体の進化的関係: BBSタンパク質複合体内部にβプロペラ、αソレノイド、付属ドメインが豊富に存在することから、カノニカルコート複合体と進化的な関係を共有していると結論づけました。
重要性
この研究は、BBSの分子生物学的基盤に関する洞察を深め、病態生理の理解を進めることに寄与しています。また、これらの構造的特徴は、BBSに関連するタンパク質の機能や、疾患の発生機序に関する新たな仮説の形成に役立つ可能性があります。
遺伝子の機能
BBSomeの構成と機能：
Nachuryらは、ヒト網膜色素上皮（RPE）細胞とマウス精巣からBBSomeを共役し、その構成要素を明らかにしました。BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS8（TTC8）、BBS9がBBSomeの主要な構成要素です。
BBSomeは繊毛の膜輸送に重要な役割を担い、繊毛の形成と機能に不可欠です。
BBSomeの物理的特性：
BBSomeの分子量は約438kDで、沈降係数は14Sと測定されました。この複合体は、PCM1（pericentriolar material 1）とともに細胞質内の非膜性遠心衛星に局在し、PCM1がない場合は毛様体膜に局在します。
BBSomeの輸送機構：
Loktevら（2008年）による研究では、BBIP10（BBSome interacting protein 10）がRPE細胞のBBSomeと共重合し、コセド化することが発見されました。
BBIP10のノックダウンは、BBSomeのアセンブリーを阻害し、繊毛形成に影響を及ぼします。
BBSomeとARL6の関連：
Jinら（2010年）は、ARL6（ADP-ribosylation factor-like 6）がBBSomeに結合し、繊毛への局在を助けることを示しました。
ARL6とBBSomeの繊毛への局在には、ARL6のGTP結合が必要であり、ARL6はBBSomeを毛様体膜への輸送にリクルートします。
BBSomeの調節機構：
Seoら（2011年）は、Lxtfl1（leucine zipper transcription factor-like 1）がBBSomeのコアサブユニットと共役し、BBSomeの輸送に否定的な役割を担うことを発見しました。
これらの研究成果は、BBSomeが繊毛の形成と機能において中心的な役割を果たしていることを示しています。また、これらのタンパク質複合体の相互作用と機能の詳細な解明は、BBSを含む繊毛関連疾患の理解と治療法の開発に貢献すると考えられます。
BBS2遺伝子はバルデー・ビードル症候群（BBS）遺伝子ファミリーのメンバーで、以下のような特徴を持っています。
RNAポリメラーゼII特異的DNA結合転写因子結合活性：この遺伝子によってコードされるタンパク質は、RNAポリメラーゼII特異的なDNA結合転写因子の結合活性を可能にします。
視覚認知への関与：視覚認知に重要な役割を果たします。
ゴルジ体から細胞膜へのタンパク質輸送：タンパク質の細胞内輸送、特にゴルジ体から細胞膜への輸送に関与しています。
毛様体基底体、毛様体膜、運動性繊毛の存在：毛様体基底体、毛様体膜、運動性繊毛に存在し、これらの構造の形成と機能に重要です。
BBSomeの一部：他の7つのBBSタンパク質とともに多タンパク質BBSome複合体を形成します。
バルデー・ビードル症候群への関与：重度の色素性網膜症、肥満、多指症、腎奇形、認知障害などを特徴とするBBSの発症に関与します。
微小管関連輸送への関与：細胞内の微小管関連輸送にも関わっている可能性があります。
この遺伝子に関するこれらの情報は、BBSのより深い理解に貢献し、この複雑な疾患の治療戦略の開発に向けた研究を支援します。BBS遺伝子ファミリーのメンバーは構造的に多様であり、共通の役割を通じて繊毛の形成と機能を支えています。
分子遺伝学
西村ら（2001年）の研究:
BBS2遺伝子の変異スクリーニングを行い、BBS家系においてエクソン8にホモ接合性の1-bp欠失（606151.0001）を発見しました。
別の家系では、エクソン2におけるTからGへの転換（606151.0002）を発見し、これが疾患の原因となる変異であると推定しました。
Katsanisら（2001年）の研究:
BBS家系において、BBS2遺伝子のホモ接合体および複合ヘテロ接合体変異を多数同定しました。
これらの患者の40％が別のBBS遺伝子に3番目の変異を有していることを発見しました。
Shevachら（2015年）の研究:
非症候群性網膜色素変性症（RP74）を有するモロッコ系ユダヤ人家族において、BBS2遺伝子の複合ヘテロ接合ミスセンス変異（A33D、606151.0019およびP134R、606151.0020）を同定しました。
アシュケナージ・ユダヤ人のさらなる研究で、BBS2遺伝子のホモ接合体および複合ヘテロ接合体変異をさらに同定しました。
これらの研究は、BBS2遺伝子変異がBBSおよびRPの病態生理にどのように関与しているかを理解する上で重要です。特に、BBS2遺伝子の異なるタイプの変異がBBSの多様な臨床的表現型にどのように影響しているかを示しており、さらには他のBBS関連遺伝子との相互作用も示唆されています。また、これらの変異が非症候群性の網膜病変にも関与していることが示されています。
動物モデル
Shahら（2008）は、Bbs2、Bbs4、またはBbs6を欠損したマウス（MKKS; 604896）、およびBbs1のメチオニン390からアルギニンへの変異（M390R; 209901.0001）を持つマウスを用いて、BBSタンパク質の発現は繊毛形成には必要ではないが、その欠損は気道上皮を覆う繊毛の一部に構造的欠損を引き起こすことを示しました。Bbs4欠損マウスとBbs1変異マウスの繊毛は、野生型よりも拍動頻度が低かった。変異マウスは気道過敏性から部分的に保護されていました。
Berbariら（2008）は、BBSタンパク質がマウスの中枢神経細胞の一次繊毛へのGタンパク質共役受容体の局在に必要であることを報告しました。Bbs2またはBbs4を欠損した神経細胞では、Sstr3とMchr1の繊毛局在が欠如していました。
Rahmouniら（2008）は、Bbs2 -/-、Bbs4 -/-、Bbs6 -/- マウスが肥満と高レプチン血症（164160）に関連し、レプチンの食欲減退および体重減少作用に対する抵抗性を示しました。Bbs4 -/- と Bbs6 -/- マウスは高血圧を発症しました。BBSマウスはプロオピオメラノコルチン（POMC; 176830）の発現が低下していました。
Seoら（2009）は、BBSタンパク質がマウスの視床下部でのレプチン受容体（LEPR; 601007）シグナル伝達に必要であることを示しました。Bbs2 -/-、Bbs4 -/-、Bbs6 -/- マウスは、レプチンの作用に対して抵抗性でした。LEPRの輸送障害がBBSにおけるエネルギー不均衡の根底にある可能性が示唆されました。
これらの研究は、BBSの機能的な理解を深めるための動物モデルが重要であることを示しています。特に、BBS関連タンパク質が繊毛機能、神経細胞シグナリング、代謝調節において重要な役割を担っていることが明らかになりました。
アレリックバリアント
.0001 バルデー・ビードル症候群2
BBS2、1-bp欠失、940a
バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の家族の罹患者において、Nishimuraら(2001)は、BBS2遺伝子のエクソン8(940delA)にホモ接合性の1-bp欠失を同定し、コドン324から10アミノ酸下流で切断されたタンパク質を予測した。
.0002 バルデー・ビードル症候群2
BBS2, VAL75GLY
Kwitek-Blackら(1993)によって報告された大型近交系Bedouin BBS (BBS2; 615981)家系(家系1)において、Nishimuraら(2001)は、BBS2遺伝子の224位でTからGへの転座を明らかにし、エクソン2においてval75からglyへの置換をもたらした。この家系では罹患した染色体上に2つの配列変異が見つかっており、この配列変異が疾患の原因変異であると推定された。
.0003 バルデー・ビードル症候群2/6，ダイジェニック
BBS2, TYR24TER
Katsanisら(2001)は、バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の血縁関係のない2人の患者において、BBS2遺伝子のコドン24(Y24X)におけるチロシンから末端への置換のホモ接合性を同定した。そのうちの1人はBBS6遺伝子にさらに変異（ala242-to-ser；604896.0001参照）を有していた。Y24X変異はまた、MKKS遺伝子に第3の変異（Q147X；604896.0012）を持つ患者において、gln59-to-ter変異（606151.0004）との複合ヘテロ接合で発見された。
.0004 バルデー・ビードル症候群2
BBS2, GLN59TER
BBS2(615981)患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子のコドン59におけるグルタミンから末端への置換の複合ヘテロ接合を同定した。この変異はY24X変異(606151.0003)やMKKSのgln147からterへの変異(604896.0012)と共に発見された。
.0005 バルデー・ビードル症候群2
BBS2, ARG275TER
BBS2(615981)患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子のコドン275にargからterへの置換をホモ接合で同定した。
.0006 バルデー・ビードル症候群2/4、ダイジェニック
BBS2, ARG315TRP
バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子のコドン315にarg-trp変異のホモ接合を見出した。この患者はBBS4遺伝子座（600374）についてもホモ接合体であった。
.0007 バルデー・ビードル症候群1/2、二遺伝子性
BBS2、ASP170FS、TER171
バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子のコドン170におけるフレームシフト変異のホモ接合性を同定し、その結果コドン171で終止コドンが生じた。これらの2つの突然変異に加えて、この患者はBBS1遺伝子座のホモ接合体でもあった（209901）。
.0008 バルデー・ビードル症候群2
BBS2, CYS210FS, TER246
バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子のコドン210におけるフレームシフトのホモ接合性を同定し、その結果、残基246に終止コドンが生じた。
.0009 バルデー・ビードル症候群1/2、二遺伝子性
網膜色素変性症 74を含む
BBS2、ASP104ARA
バルデー・ビードル症候群2
バルデ・ビードル症候群(BBS2; 615981)の患者において、Katsanisら(2001)は、BBS2遺伝子のコドン104(D104A)におけるアスパラギン酸からアラニンへの置換の複合ヘテロ接合を同定した。もう一方の対立遺伝子はコドン634におけるargからproへの置換を含んでいた（後にShevachら、2015によりarg632からpro（R632P; 606151.0010）に訂正された）。Katsanisら(2001)はまた、BBS1遺伝子座に連鎖する患者で、BBS2のD104A変異を有する患者を同定した。
網膜色素変性症 74
非シンドローム性網膜色素変性症-74（RP74；616562）のアシュケナージ・ユダヤ系非血族家系の兄弟2人（MOL0970）において、以前に報告されたRP関連遺伝子およびBBSに関連する他の遺伝子は陰性であることが判明したが、Shevachら（2015）は、D104A置換をもたらすBBS2遺伝子のc.311A-C転座のホモ接合性を同定した。血縁関係のない非血縁のアシュケナージ・ユダヤ家系の非シンドローム性RP患者2人（MOL0714とRD158）において、Shevachら（2015）は、D104AとR632Pの複合ヘテロ接合性を同定した（606151.0010）。
.0010 バルデー・ビードル症候群2
網膜色素変性症 74例を含む
BBS2、ARG632PRO（rs138043021）
バルデー・ビードル症候群2
バルデー・ビードル症候群（BBS2；615981）であるが、正常な発育と腎異形成の証拠を認めない患者において、Katsanisら（2001）は、BBS2遺伝子における突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：コドン634におけるargからproへの置換（後にShevachら、2015によりコドン632（R632P）に訂正された）およびコドン104におけるaspからalaへの置換（D104A；606151.0009）。
網膜色素変性症 74
血縁関係のない非血縁家系の非症候性網膜色素変性症74（RP74；616562）を有する2人のアシュケナージ・ユダヤ人患者（MOL0714およびRD158）において、Shevachら（2015）は、Katsanisら（2001）によって報告されたバルデー・ビードル症候群-2患者において同定されたのと同じBBS2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：c.1895のG-C転座（rs134A；606151.0009）。 G-C転位(rs138043021)、R632P置換、およびD104A(606151.0009)である。
.0011 バルデー・ビードル症候群2
BBS2、IVS1AS、G-C、-1
バルデー・ビードル症候群(BBS2, 615981を参照)の患者(PB045)において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子座から遺伝的に除外されたにもかかわらず、イントロン1のスプライスアクセプター部位におけるG-C置換という1つのBBS2突然変異を同定した。
.0012 バルデー・ビードル症候群1/2、ダイジェニック
BBS2, VAL158FS, TER200
BBS1遺伝子座(209901)に連鎖しているバルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の患者において、Katsanisら(2001)はBBS2に3番目の変異を発見した：コドン158のフレームシフト変異で、残基200に早期終止コドンが生じる。
.0013 バルデー・ビードル症候群2/6、ダイジェニック
BBS2, ASN70SER
MKKS遺伝子のミスセンス変異(Y37C; 604896.0003)のホモ接合のBBS(615981)患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子の3番目の変異を同定した：コドン70におけるアスパラギンからセリンへの置換である。
.0014 バルデー・ビードル症候群2/6、ダイジェニック
BBS2, LEU168FS, TER170
バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子の2つの終止コドンの複合ヘテロ接合を同定した：1つ目はコドン168のフレームシフト変異で、残基170に終止コドンが生じた。これはarg216からterへの変異（606151.0016）との複合ヘテロ接合であった。この患者はMKKS遺伝子にcys499-to-ser(604896.0013)という3番目の変異も有していた。
.0015 バルデー・ビードル症候群2/4、ダイジェニック
BBS2, THR560ILE
バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子のコドン560におけるスレオニンからイソロイシンへの置換のホモ接合を発見した。この患者はBBS4遺伝子座についてもホモ接合体であった(600374)。
.0016 バルデー・ビードル症候群2/6、ダイジェニック
BBS2, ARG216TER
バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の患者において、Katsanisら(2001)はBBS2遺伝子の突然変異、コドン168のフレームシフト突然変異(606151.0014)とコドン216のargからterへの置換の複合ヘテロ接合を同定した。この患者はMKKS遺伝子座に3番目の変異（cys499からser；604896.0013）も有していた。
.0017 バルデー・ビードル症候群2
bbs2, gly139val
Stoetzelら(2006)により報告されたバルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)のレバノンの大血縁血族内の兄弟姉妹の罹患者2名において、Laurierら(2006)はBBS2遺伝子におけるホモ接合性のgly139-to-val(G139V)置換を同定した。同じ血統の異なる兄弟姉妹の他の罹患者は、BBS10遺伝子に変異を有していた（610148.0004と610148.0005）。試行錯誤の証拠はなかった。著者らは、1つの大きな近親血族内で2つの異なる遺伝子に変異が見つかったことは珍しいとコメントしている。
.0018 バルデー・ビードル症候群2
BBS2, IVS3AS, G-A, -2 (rs137854887)
バルデー・ビードル症候群(BBS2; 615981)の19歳のハッター派の男性において、Innesら(2010)は、BBS2遺伝子のイントロン3(472-2A-G)にホモ接合性のGからAへの転移を同定し、スプライス部位変異をもたらした。この変異はゲノムワイドSNPマイクロアレイ解析によって同定されたが、マイクロサテライト解析ではホモ接合性の候補領域が確認できなかったためである。患者のcDNAから2つの異常転写産物が同定された：1つはエクソン4を欠失し、もう1つはエクソン3と4を欠失したものであった。さらに3人のハッター派のBBS患者が、突然変異を取り囲む同じハプロタイプを共有していることが判明し、この集団における創始者効果と一致した。Innesら(2010)は、この突然変異の発生年代を135年以上と推定している。
米国の1,518人のSchmiedeleut(S-leut)Hutteritesの中で、Chongら(2012)はBBS2 IVS3-2A-G変異のヘテロ接合体を42人、ホモ接合体を0.028人、36人に1人の頻度で発見した。これはHutteriteの集団における私的変異である。
0.0019網膜色素変性症 74人
BBS2, ALA33ASP
非血族のモロッコ系ユダヤ人家族（MOL0369）において、非症候群性網膜色素変性症（RP74; 616562）の3人のきょうだいが、以前に報告されたRP関連遺伝子の変異が陰性であることが判明したShevachら（2015）は、BBS2遺伝子のエクソームシークエンシングを行い、複合ヘテロ接合ミスセンス変異を同定した：c.98 c.98C-A転座はala-to-asp（A33D）置換、c.401C-G転座はpro134-to-arg（P134R；606151.0020）置換である。影響を受けたアミノ酸は進化の過程で高度に保存されている。この変異は家族内で障害と分離した。c.98C-A変異は160本の対照染色体に認められず、c.401C-G変異は160本中1本に認められた。どちらの変異もExome Variant Serverデータベースにはなかった。
.0020 網膜色素変性症 74
bbs2, pro134arg
Shevachら（2015）による非症候群性網膜色素変性症（RP74; 616562）患者において複合ヘテロ接合状態で認められた、pro134からarg（P134R）への置換をもたらすBBS2遺伝子のc.401C-G転座に関する考察については、606151.0019を参照のこと。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
