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BBS10

承認済シンボルBBS10
遺伝子:Bardet-Biedl syndrome 10
参照:
HGNC: 26291
AllianceGenome : HGNC : 26291
NCBI79738
遺伝子OMIM番号610148
Ensembl :ENSG00000179941
UCSC : uc001syd.2

遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:Chaperonins
遺伝子座: 12q21.2

遺伝子の別名

C12orf58
chromosome 12 open reading frame 58
FLJ23560

概要

Bardet-Biedl症候群10(BBS10)は、Bardet-Biedl症候群(BBS)の一形態であり、BBS10遺伝子に関連しています。以下は、BBS10遺伝子に関する主な情報です。

遺伝子情報
遺伝子名: BBS10遺伝子は、Bardet-Biedl症候群を引き起こす遺伝子の一つです。
遺伝子の位置: BBS10遺伝子は12q21.2に位置しています。
機能: この遺伝子は、主にタンパク質の構造と機能に関連していると考えられています。BBS10遺伝子はタンパク質複合体の一部を形成し、細胞内のさまざまな生理的過程に関与している可能性があります。
臨床的特徴
BBS10遺伝子に関連するBBSの臨床的特徴には以下のようなものがあります:

網膜色素変性症: 多くのBBS患者で見られる症状で、進行性の視力低下を引き起こします。
肥満: BBS患者の多くが肥満の傾向を示します。
多指症: 手足に余分な指がある状態です。
腎機能障害: BBS患者は腎臓の問題を抱えることが一般的です。
精神発達遅延: 一部の患者では発達の遅れが見られます。
低指症: 指が異常に短い状態。
遺伝
遺伝形式: BBS10遺伝子に関連するBBSは、通常、常染色体劣性遺伝のパターンに従います。つまり、両親から変異遺伝子のコピーを1つずつ受け継ぐことで、疾患発現します。
診断と治療
診断: 遺伝子検査によってBBS10遺伝子の変異を特定することが可能です。
治療: 現在のところBBSを治療する特定の治療法は存在せず、症状に基づいた対症療法が中心となります。視力障害、肥満、腎機能障害などの管理が重要です。
BBS10遺伝子に関連するBBSの研究は進行中であり、この遺伝子の正確な機能や疾患との関連についてはさらなる研究が必要です。

遺伝子と関係のある疾患

Bardet-Biedl syndrome 10 バルデー・ビードル症候群10 615987 AR 3 

遺伝子の発現とクローニング

Stoetzelら(2006年)による研究は、バルデー・ビードル症候群(BBS)に関連する新規遺伝子の同定に焦点を当てています。彼らの主な発見は以下の通りです。

ゲノムワイドスキャンの実施:
Stoetzelらは、BBS遺伝子の新規候補を特定するためにゲノムワイドスキャンを実施しました。
C12ORF58遺伝子の同定:
このスキャンを通じて、彼らはC12ORF58遺伝子を新規のBBS関連遺伝子として同定しました。
タンパク質コーディング遺伝子:
C12ORF58遺伝子は、723アミノ酸からなる新規のシャペロニンサブファミリーのタンパク質をコードしています。シャペロニンは、他のタンパク質の適切な折りたたみや機能を助ける役割を担う分子です。

この発見は、BBSの病因解明と治療法の開発において重要です。BBSは、多くの場合、遺伝的不均一性を示す疾患であり、多数の遺伝子が病態に関与していると考えられています。新規遺伝子の特定は、この複雑な遺伝的パズルを解き明かす上での重要な一歩です。また、C12ORF58遺伝子がコードするタンパク質がシャペロニンサブファミリーに属することは、BBSの分子生物学的な側面に新たな光を当てています。

遺伝子の構造

Stoetzelらによる研究によれば、C12ORF58遺伝子は2つのエクソンから構成されています。エクソンは、遺伝子のコーディング領域で、タンパク質の合成に直接関与するDNAのセグメントです。この構造情報は、C12ORF58遺伝子の機能と調節メカニズムを理解する上で重要です。

一般に、遺伝子はエクソンとイントロン(非コーディング領域)から構成されていますが、遺伝子のエクソン数はさまざまです。C12ORF58遺伝子が2つのエクソンを持つということは、この遺伝子が比較的単純な構造を有していることを示唆しています。これは、タンパク質合成における遺伝子発現の過程、特にトランスクリプション(DNAからmRNAへの転写)とスプライシングプレmRNAから成熟mRNAへの加工)に関わるプロセスに影響を与える可能性があります。

マッピング

C12ORF58遺伝子は染色体12の長腕(12q)にマッピングされています。Stoetzel et al.によるこの発見は、遺伝子の位置決めに重要な情報を提供しています。染色体上の正確な位置を特定することは、遺伝子の機能や関連する遺伝的疾患を理解するために不可欠です。C12ORF58遺伝子の具体的な役割や関連する疾患についての詳細情報は、さらなる研究によって明らかにされる必要があります。

生化学的特徴

遺伝子の機能

Marionら(2009年)とBillingsleyら(2010年)の研究は、Bardet-Biedl症候群(BBS)に関連する遺伝子の機能と、この症候群における表現型の多様性について重要な情報を提供しています。以下にそれぞれの研究の主な発見をまとめます。

Marionら(2009年)の研究:
前駆脂肪細胞の繊毛形成: ヒトの前駆脂肪細胞が分化の過程で一次繊毛を一過性に形成することを発見しました。これらの繊毛にはWntとヘッジホッグレセプターが存在します。
BBSタンパク質の局在: BBS10とBBS12タンパク質は一次繊毛の基底体に局在し、無毛脂肪細胞でもこの位置を維持していました。
BBS遺伝子のノックダウンと影響: BBS10とBBS12の発現をRNA干渉によってノックダウンすると、繊毛数が減少し、リン酸化されていない活性型GSK3の量が増加しました。
脂肪形成の影響: BBS10およびBBS12患者線維芽細胞では、脂肪蓄積細胞への分化がトリグリセリド含量の増加と関連していました。
結論: BBSにおける肥満の発症は、脂肪形成の一次的機能障害によるものと結論づけられました。

Billingsleyら(2010年)の研究:
BBS遺伝子変異の影響: BBS6、BBS10、BBS12遺伝子のバイアレリック変異が家系の36.5%で認められ、これらがBBSの主要な原因であることが明らかになりました。
新規変異の割合: 研究された38の変異のうち68%が新規変異でした。
重篤な表現型: 6人の患者が1つ以上のシャペロニン様BBS遺伝子に変異を有し、非常に重篤な表現型を持つ患者もいました。
表現型の多様性: 観察された表現型はBBSに特有のものだけでなく、MKKS(McKusick-Kaufman症候群)やアルストローム症候群といった他の症候群の特徴とも重なっていました。

これらの研究は、BBS遺伝子が脂肪形成、一次繊毛の機能、および多様な臨床的表現型に深く関与していることを示しています。特に、BBSの遺伝子変異が多様な表現型をもたらすことは、BBSの診断と管理において重要な意味を持ちます。

分子遺伝学

Stoetzelら(2006)の研究は、バルデー・ビードル症候群(BBS)に関する重要な発見を提供しました。彼らは、レバノン出身の大規模血族のBBS10(615987)患者において、C12ORF58遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異(S311A; 610148.0004)を同定しました。この変異は、連鎖解析と候補遺伝子の配列決定を通じて発見され、107人のレバノン人と50人のヨーロッパ人のコントロール群には存在しなかったことが確認されました。

また、12番染色体の特定の遺伝子座に連鎖するいくつかの多血家族や近親家族でこの遺伝子を解析した結果、C12ORF58が新しいBBS遺伝子座BBS10を表していることが示されました。Stoetzelらは、C12ORF58が様々な民族的背景を持つ家系の非選択コホートの約20%で変異しており、乏遺伝子遺伝と一致することを発見しました。ゼブラフィッシュでの実験では、bbs10を軽度に抑制すると、他のbbs遺伝子の変異型表現型が悪化することが観察されました。

Putouxら(2010)は、メッケル症候群(MKS)に類似した症状を示す患者21人中5人において、C12ORF58遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異を特定しました。これらの患者は、胆道や肝臓の異常を伴わない重度の腎嚢胞性異常と多指症を出生前に発症していました。Putouxらは、重症の致死性BBSの診断が胎内で胆道形成異常や脳の異常を伴わない重度の嚢胞腎と多指症によって示唆される可能性があると指摘し、C12ORF58遺伝子の変異がそのような症例の高い割合を占めることを示唆しました。

これらの研究は、BBSの複雑な遺伝的背景と、異なる臨床症状が同じ遺伝子変異から生じる可能性を示しています。また、これらの発見は、BBSおよび関連疾患の遺伝的診断と治療において重要な情報を提供しています。

動物モデル

Stoetzelらによる2006年の研究は、ゼブラフィッシュを使用してBBS10遺伝子の機能喪失をモデル化し、Bardet-Biedl症候群(BBS)の理解を深めるための重要な貢献をしました。

研究の内容と成果
動物モデル: ゼブラフィッシュを使用してBBS10遺伝子の機能喪失を研究。
遺伝子操作: 母方由来のbbs10メッセージを抑制。
発見された表現型:
吻尾体軸の短縮。
ノトコルドの背側菲薄化、広幅化、キンク。
体節の伸長。
体節の明瞭性と対称性の低下。
他のBBS形態体への影響: bbs10の軽度の抑制は、他のbbs形態体の表現型を悪化させた。
重要性
この研究は、BBSの病態生理におけるBBS10遺伝子の役割を理解する上で重要です。特に、ゼブラフィッシュを使ったモデルは、人間における疾患のメカニズムを研究するための有用なツールを提供します。BBS10遺伝子の機能喪失がもたらす発生学的な影響は、BBSの病態の理解を深め、将来の治療法の開発に向けた洞察を提供します。ゼブラフィッシュモデルは、BBSに関連する他の遺伝子との相互作用や影響も探ることができます。

アレリックバリアント

アレリック症候群 ( 7 例 ): ClinVar はこちら

.0001 バルデー・ビードル症候群 10
バルデー・ビードル症候群6/10, ダイジェニック, 含む
BBS10、1-bp重複、271t
Stoetzelら(2006)がバルデー・ビードル症候群(BBS10; 615987)の家族で発見したBBS10遺伝子の最も一般的な変異は、4コドン後の早期終結(Cys91fsTer95)をもたらす残基91の1-bp挿入(271dupT)であった。271dupT変異はBBS10変異対立遺伝子の46%を占めた。この対立遺伝子はヨーロッパ人に最も多く、BBS1のM390R変異(209901.0001)がヨーロッパ人に多いことを思い起こさせるが、Stoetzelら(2006)はトルコやアフガニスタン出身の家族にもこの変異を発見しており、古代の対立遺伝子か再発変異の部位を示している可能性を示唆している。SNPに基づくハプロタイプ解析の結果、271dupTを持つ染色体上のハプロタイプは、コホートの全民族で少なくとも175kb遠位に広がっており、前者の可能性が高いことが示された。

Putouxら(2010)は、BBS10遺伝子のエクソン2における271dupT変異を、血縁関係のない4人の胎児と、嚢胞性腎異常と多指症を出生前に呈した患者において同定した。胎児1人はホモ接合体であり、3人は別の病原性BBS10突然変異(例えば、610148.0006および610148.0007を参照)を持つ複合ヘテロ接合体であった。5番目の患者であるBBSの20歳の女性は271dupTのホモ接合体であり、BBS6遺伝子の切断型突然変異(604896)も持っていた。

.0002 バルデー・ビードル症候群10
BBS10, ARG34PRO
Stoetzelら(2006)がバルデー・ビードル症候群(BBS10; 615987)の家族で検出したBBS10遺伝子の16の異なるミスセンス変異のうち、arg34-to-pro(R24P)はN末端に最も近い変異であった。

.0003 バルデー・ビードル症候群 1/10、ダイジェニック
bbs10, ser303 fs
バルデー・ビードル症候群(BBS10; 615987)の家族において、Stoetzelら(2006)は、2つのBBS1突然変異、M390R(209901.0001)とE549X(209901.0002)に関連して、単一のBBS10突然変異、Ser303fsTer305を検出した。

.0004 バルデー・ビードル症候群10
BBS10, SER311ALA
染色体12qに連鎖を示すバルデー・ビードル症候群(BBS10; 615987)が同定されたレバノン人の大血族において、Stoetzelら(2006)は障害の原因としてBBS10遺伝子のホモ接合性のser311からala(S311A)へのアミノ酸変化を検出した。

Stoetzelら(2006)が報告したバルデー・ビードル症候群を持つレバノン人の大血縁血族内の兄弟姉妹からの唯一の罹患者において、Laurierら(2006)はBBS10遺伝子のS311A変異とval11-to-gly(V11G)変異(610148.0005)の複合ヘテロ接合を発見した。この血族の他の3つの兄弟姉妹の罹患者はS311A突然変異に対してホモ接合体であった。Laurierら(2006)は、1つの大きな近親血族内で同一遺伝子の変異についてホモ接合と複合ヘテロ接合が見られるのは珍しいとコメントしている。

.0005 バルデー・ビードル症候群10
BBS10, VAL11GLY
Laurierら(2006)によるバルデー・ビードル症候群(BBS10; 615987)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたBBS10遺伝子のval11-to-gly(V11G)変異については、610148.0004を参照。

.0006 バルデー・ビードル症候群10
BBS10, 2-BP Del, 1044TT
バルデビードル症候群(BBS10; 615987)と診断された2人の胎児において、Putouxら(2010)は、BBS10遺伝子のエクソン2における2-bp欠失(1044delTT)の複合ヘテロ接合性を同定し、その結果、フレームシフトと早期終止が生じ、さらにBBS10遺伝子における別の病原性変異:271dupT(610148. 0001)と273C-G-T(615987)を同定した。 0001)およびエクソン2の273C-Gトランスバージョンで、それぞれcys91-trp(C91W; 610148.0007)置換を生じた。胎児はそれぞれ妊娠26週と21週に、重度の嚢胞性腎臓病と多指症を示す超音波所見に基づいて同定された。胎児の1人は、BBSではあまり一般的でない臨床所見である両性座位を有していた。

.0007 バルデー・ビードル症候群10
BBS10, Cys91TRP
Putouxら(2010)がバルデー・ビードル症候群(BBS10; 615987)と診断した胎児に複合ヘテロ接合状態で認められたBBS10遺伝子のcys91-to-trp(C91W)変異については、610148.0006を参照。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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