BBS1

BBS1_HUMAN
BBS2L2
FLJ23590

BBS1遺伝子は、全身の細胞で見られるBBS1タンパク質をコードしています。このタンパク質は、繊毛と呼ばれる細胞構造の形成に重要な役割を果たす複合体の一部を形成します。繊毛は、多くの異なるタイプの細胞表面に存在する微細な指状の突起で、細胞の運動やさまざまな化学シグナル伝達経路に関与しています。これには細胞の成長、分化、応答などが含まれます。

さらに、繊毛は感覚入力の知覚にも不可欠です。これには視覚、聴覚、嗅覚などの感覚が含まれ、これらの感覚器官の正常な機能には繊毛の構造と機能が重要です。繊毛の異常は、視覚障害、聴覚障害、および嗅覚障害を含む様々な疾患の原因となり得ます。

BBS1遺伝子の変異は、バルデン・ビードル症候群（BBS）という遺伝性疾患に関連しています。この症候群は、網膜色素変性、肥満、多指症、腎臓異常、認知障害などを特徴とする複雑な疾患です。BBSは繊毛の構造や機能に影響を及ぼすことによって、これらの多様な臨床的特徴を引き起こすと考えられています。

BBS1（Bardet-Biedl Syndrome 1）は、繊毛形成に必要なタンパク質複合体の中核を形成する7つのBBS（Bardet-Biedl Syndrome）タンパク質の1つです。Nachuryらによる研究では、以下の点が明らかにされています。

繊毛形成の役割: BBS1は、細胞の表面に存在する微細な構造である繊毛の形成に必要なタンパク質複合体の安定化に関与しています。繊毛は、細胞の運動性、感覚受容、信号伝達などに重要な役割を果たします。

BBSタンパク質複合体: BBS1は、繊毛形成に関わる複数のBBSタンパク質と共に複合体を形成し、この複合体は繊毛の正常な機能と維持に不可欠です。

Bardet-Biedl症候群との関連: BBS1遺伝子の変異は、多臓器を関与する遺伝性疾患であるBardet-Biedl症候群の発症に関連しています。この症候群は、網膜色素変性症、肥満、多指症、腎臓異常、知的障害などの特徴的な症状を伴います。

遺伝的研究: BBS1と他のBBSタンパク質の遺伝的研究は、繊毛の機能や病態メカニズムを理解する上で重要な意味を持っています。

BBS1の機能とBardet-Biedl症候群との関連性の理解は、この複雑な遺伝性疾患の診断、治療、予防において重要な役割を果たします。

Bardet-Biedl syndrome 1 （BBS1）　バルデー・ビードル症候群1　1209900 AD　
, DR 3

Mykytynら（2002）による研究では、ポジショナルクローニングを用いてBardet-Biedl症候群-1（BBS1；209900）の変異遺伝子を同定しました。この遺伝子はBBS2タンパク質（606151）と類似性を持つタンパク質をコードしており、3,370ベースペアからなる593コドンのオープンリーディングフレームを含んでいます。

ノーザンブロット解析を通じて、MykytynらはBBS1が胎児組織、精巣、網膜、脂肪組織など、広範囲にわたってユビキタスに発現していることを発見しました。この発現パターンは、BBS2、BBS4（600374）、BBS6（MKKS；604896）で見られるパターンと類似していました。

この研究は、Bardet-Biedl症候群の遺伝的基盤を理解する上で重要な進歩を示し、BBS1遺伝子の発現と機能に関する重要な情報を提供しています。BBS1の詳細な研究は、この遺伝性疾患のメカニズムを解明し、将来的な治療法の開発につながる可能性があります。

Mykytynら（2002年）は、BBS1遺伝子が17のエクソンを含み、全長が約23kbに及ぶことを明らかにしました。続く研究であるMykytynら（2003年）では、BBS1遺伝子がマウスとヒトの間で高度に保存されていることが示されました。これは、BBS1遺伝子の機能が進化の過程で重要であったことを示唆しており、この遺伝子が基本的な生物学的プロセスに関与している可能性が高いことを示唆しています。特に、BBS1遺伝子の役割は繊毛の形成と機能に重要であり、これらの繊毛は細胞の多様な機能に関与しています。

Mykytynら（2002）の研究により、BBS1（Bardet-Biedl症候群-1）遺伝子が染色体11q34上の特定のクリティカル領域内に位置していることが明らかにされました。この発見は、Bardet-Biedl症候群-1の遺伝的マッピングにおいて重要な進展を示しています。

さらに、Sheffield（2003）によるゲノム配列解析は、マウスのBbs1遺伝子が19番染色体上に位置していることを明らかにしました。この研究は、ヒトとマウスの遺伝子の比較解析において重要な情報を提供し、BBS1の機能と病態に関するさらなる研究の基盤を築いています。

これらの研究成果は、Bardet-Biedl症候群の遺伝的基盤の理解を深める上での大きな一歩となり、将来的な診断や治療法の開発において重要な役割を果たす可能性があります。BBS1遺伝子の正確な位置の特定は、遺伝性疾患の研究において非常に重要です。

Nachuryら（2007年）は、ヒト網膜色素上皮（RPE）細胞とマウス精巣から、BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS8（TTC8）、およびBBS9を含む複合体を発見し、「BBSome」と命名しました。この複合体は、PCM1（ペリセントリオラー物質1）とα-チューブリン／β-チューブリンと準イキオメトリック量で共役し、438kDの分子量と14Sの沈降係数を持っていました。BBSomeは細胞質内の非膜性遠心衛星に局在し、PCM1がない場合は繊毛膜に局在することが示されました。コトランスフェクションと免疫沈降実験から、BBS9が複合体形成のサブユニットであり、BBS5がリン脂質への結合を媒介することが示唆されました。また、BBS1は低分子量Gタンパク質RAB8のグアニンヌクレオチド交換因子RABIN8との相互作用を媒介し、RAB8が毛様体膜の基部への外分泌小胞の融合を通して毛様体膜の成長を促進することが発見されました。

Loktevら（2008年）は、BBIP10がRPE細胞のBBSタンパク質複合体と共重合し、共沈降することを発見しました。RPE細胞のBBIP10を低分子干渉RNAでノックダウンすると、BBSタンパク質複合体のアセンブリーが阻害され、繊毛形成が阻害されました。BBS1、BBS5、またはPCM1のノックダウンもRPE細胞において同様の繊毛形成不全をもたらし、BBIP10またはBBS8の欠損は間期細胞における中心体分裂の頻度を増加させました。BBIP10は、BBSタンパク質複合体のアセンブリーにおける役割とは無関係に、細胞質微小管の安定化とアセチル化においても役割を持っていました。

Jinら（2010年）は、ウシ網膜を用いたタンパク質プルダウンアッセイで、ARL6がBBSタンパク質複合体に結合することを示しました。ヒトRPE細胞でのARL6の欠損は複合体の構築に影響せず、繊毛への局在を阻害しました。ARL6とタンパク質複合体の繊毛への局在には、ARL6によるGTP結合が必要であり、ARL6のGTPase活性は必要ありませんでした。GTP結合型ARL6は脳脂質リポソームと結合し、BBSタンパク質複合体をリクルートしました。

Ishizukaら（2011年）は、DISC1のリン酸化が、有糸分裂前駆細胞の増殖維持から無糸分裂後の神経細胞の移動活性化への分子スイッチとして機能することをマウスモデルで報告しました。リン酸化されていないDISC1はGSK3-βとの相互作用を介して正統的なWntシグナル伝達を制御し、セリン-710での特異的リン酸化は、BBSタンパク質の中心体への動員を引き起こしました。

Seoら（2011年）は、トランスジェニックマウス精巣の質量分析により、LZTFL1がBBSタンパク質複合体のコアサブユニットと共役することを発見しました。LZTFL1の枯渇と過剰発現の研究は、BBS複合体の輸送におけるLZTFL1の否定的な役割を示しましたが、BBS複合体のアセンブリーには影響しませんでした。変異解析は、LZTFL1のC末端半分がBBS9と相互作用し、N末端半分がBBS複合体の輸送を負に制御していることを示しました。

BBS1遺伝子は、非運動性繊毛の形成、視細胞の維持、繊毛へのタンパク質の局在に関与し、ゴルジ体から細胞膜へのタンパク質輸送においても重要な役割を果たします。中心体および繊毛膜に存在し、BBSomeという複合体の一部を構成しています。この遺伝子の変異はBardet-Biedl症候群（BBS）およびBBS1型の原因となり、眼、四肢、心臓、生殖器系の発達に関与する重要な役割を担っていると考えられています。

Mykytynら（2002年）は、6家族（5家族がプエルトリコ系、1家族がトルコ系）のプロバンドにおけるBBS1遺伝子の塩基配列を決定し、11番染色体上のBBS1領域との連鎖を示しました。プエルトリコの家族では、エクソン16にホモ接合性のGからTの転座と、エクソン12にホモ接合性のTからGの転換が見つかり、それぞれナンセンス変異E549Xと非保存性置換M390Rが予測されました。また、エクソン4のスプライスドナー部位にヘテロ接合性のGからAの転移（432+1G-A）が見つかりました。トルコの家族では、エクソン10に1bpのホモ接合性欠失があり、早期終止を引き起こすTyr284fsTer288変異がありました。

Mykytynらは、北米の60人のBBS患者を対象にSSCP解析を行い、22人に少なくとも1コピーのM390R変異があることを特定しました。この中で16人がホモ接合体でした。

Mykytynらは、BBS1遺伝子が常染色体劣性遺伝であり、M390R変異は特にプエルトリコの家族で共通していたが、対立遺伝に関与している証拠はないことを示しました。

Badanoら（2003年）は、BBS1のヘテロ接合体変異とBBS7のホモ接合体変異を持つ患者を特定し、これがBBS表現型の発現に影響している可能性を示唆しました。

Bealesら（2003年）は、BBS1の変異対立遺伝子のスペクトルと分布を包括的に解析し、BBS1変異が他のBBS遺伝子や未知の遺伝子座と遺伝的に相互作用することを示しました。また、BBS1変異は一般集団において乏遺伝モデルに一致する頻度を持つことが明らかにされました。

Mykytynら（2003年）は、129人のBBS患者のBBS1遺伝子を評価し、10個の新規BBS1変異を報告しました。これにはleu518-to-pro（L518P）変異も含まれていました。

これらの研究は、BBS1遺伝子がバーデ・ビードル症候群（BBS）の発症に重要な役割を果たしていること、および異なる遺伝子変異がBBSの発症にどのように関与しているかを示しています。

Jin et al.（2010年）の研究は、BBS（バーデン・ビードル症候群）タンパク質複合体の生化学的特徴と構造に関する重要な洞察を提供しました。彼らは計算機解析を使用し、BBSタンパク質複合体が標準的なコート複合体（COPI、COPII、クラスリンAP1）といくつかの構造的特徴を共有していることを発見しました。

BBS4とBBS8は主にテトラトリコペプチド反復（TPR）で構成されており、それぞれ13TPRと12.5TPRを持ち、伸長した棒状のαソレノイドに折り畳まれると予測されています。BBS1、BBS2、BBS7、BBS9はそれぞれN末端にβ-プロペラを持ち、その後に両親媒性のヘリカルリンカーとγ-アダプチン（AP1G1）のイヤーモチーフが続きます。BBS2、BBS7、BBS9では耳モチーフの後にα/βプラットフォームドメインとαヘリックスが付いています。BBS1には、βプロペラの2枚目と3枚目のブレードの間に4ヘリックス束が挿入されています。BBS5には2つのプレクストリン（PLEK）相同ドメインと3ヘリックスバンドルがあり、BBIP10は2つのαヘリックスから構成されています。

Jin et al.は、BBSタンパク質複合体の内部にβプロペラ、αソレノイド、付属ドメインが豊富に存在することから、これらのタンパク質複合体がカノニカルコート複合体と進化的な関係を共有していると結論づけました。この発見は、BBSタンパク質複合体の機能とその進化的起源に関する理解を深めるものです。

Davisら（2007年）:
BBS1 M390R変異のノックインマウスを作製。
このマウスモデルは、網膜変性、雄性不妊、肥満など、ヒトのBBSの表現型を再現。
脳の形態学的評価では、側脳室と第三脳室の脳室肥大、大脳皮質の菲薄化、線条体と海馬の容積減少が観察された。
第3脳室を覆う上衣細胞の繊毛を調査し、繊毛の異常な伸長と膨張を確認。
M390R変異は軸索膜の構造に影響しないが、繊毛の組み立てや機能の調節に関与する可能性があると結論付けた。

Shahら（2008）:
Bbs2、Bbs4、Bbs6欠損マウスとBbs1のM390R変異マウスを使用。
BBSタンパク質の欠損が気道上皮の繊毛に構造的欠損を引き起こすことを示した。
繊毛の先端付近の小胞で満たされた膨らみが共通の異常。
Bbs4欠損マウスとBbs1変異マウスでは、繊毛の拍動頻度が低下。
Bbs2-やBbs4-欠損マウスは気道過敏性から部分的に保護された。

Tanら（2007）:
マウス後根神経節ニューロンに繊毛が存在することを示した。
Bbs1欠損マウスとBbs4欠損マウスは、温度感覚と機械感覚の行動障害を示した。
これは、感覚ニューロン内のTrpv1とStoml3チャネルの輸送の変化に関連している。
BBS患者9人の検査では、ほとんどの患者で末梢感覚の顕著な低下が見られた。

これらの研究は、BBSの異なる側面と機能異常に対する多様なアプローチを提供し、疾患の理解を深めるのに貢献しています。動物モデルを用いることで、BBSの病態生理学と潜在的な治療法の探索において重要な洞察が得られています。

アレリック症候群（7例）：Clinvarはこちら

.0001 バルデット-ビードル症候群1
bbs1, met390arg
Mykytynら(2002)は、BBS1遺伝子のmet390-to-arg(M390R)変異を、Bardet-Biedl症候群(BBS1; 209900)の血縁関係にあるプエルトリコ人家族において同定した。この置換はエクソン12のヌクレオチド1169（1169T-G）のT-G変換に起因する（Mykytyn, 2002）。プエルトリコの他の2家族はこの変異とglu549-to-ter変異（209901.0002）を複合ヘテロ接合で持っていた。Mykytynら(2002)は、ほとんどが北ヨーロッパに先祖を持つバルデ・ビードル症候群の無関係な北アメリカ人60人のうち22人にM390R変異を認めた。22人中16人がホモ接合体であった（対立遺伝子頻度=0.32）。

Mykytynら(2003)は、M390R変異はBBS1変異の約80％を占め、集団間で同様の遺伝的背景を持つことを見出した。

Bealesら(2003)は、2つの家系の無症候性個体でホモ接合性のM390R対立遺伝子を同定した。Bealesら(2003)は、このことは試行遺伝に見られるような劣性遺伝ではなく、乏遺伝による疾患伝播モデルと一致すると解釈した。

Fanら（2004年）は、M390R変異をホモ接合体で持つ2人の姉妹の症例を報告した。1人の姉妹はBBS3遺伝子のG169A変異(600151.0002)のヘテロ接合体であったが、変異のない姉妹よりも重症であり、BBS3の変異による修飾作用が示唆された。

Wangら（2013年）は、他のBBS1患者にみられるような「若年性網膜色素変性症様」の網膜特徴を有するが、症候学的特徴を有さない53歳の女性において、BBS1遺伝子のM390R変異のホモ接合性を同定した。著者らは、この変異は家族内で疾患と分離し、このような患者は症候性表現型の発現の可能性について追跡調査されるべきであると述べている。

.0002 バルデット・ビードル症候群1
BBS1, GLU549TER
Bardet-Biedl症候群(BBS1; 209900)の血縁関係にあるプエルトリコ人家族において、Mykytynら(2002)はBBS1遺伝子のエクソン16のヌクレオチド1655(1655G-T)にホモ接合性のGからTへの転座を発見し、glu549からter(E549X)へのナンセンス変異をもたらした。

.0003 バーデット・ビードル症候群1
BBS1, IVS4, G-A, +1
Bardet-Biedl症候群(BBS1; 209900)のプエルトリコ人家族において、Mykytynら(2002)はBBS1遺伝子のエクソン4のスプライスドナー部位の+1位にヘテロ接合性のGからAへの転移を発見した(432+1G-A)。罹患者はE549X変異の複合ヘテロ接合体であった(209901.0002)。

.0004 バルデット-ビードル症候群1
BBS1, 1-BP Del, 851A
トルコのバルデ-ビードル症候群（BBS1; 209900）の近親家族において、Mykytynら（2002）はBBS1遺伝子のエクソン10に1bpのホモ接合性の欠失（851delA）を発見し、コドン288（Tyr284fsTer288）での早期終止をもたらした。

.0005 バルデット-ビードル症候群1
BBS1, LEU518PRO
Mykytynら(2003)によって報告されたBBS1遺伝子の10個の新規変異の一つは、cDNAのエクソン15における1553T-C転移であり、leu518からproへの変化(L518P)をもたらす。これはBardet-Biedl症候群(BBS1; 209900)の3人の患者で検出され、すべてM390R変異(209901.0001)との組み合わせであった。

.0006 バルデット-ビードル症候群1/7、二遺伝性
BBS1, GLU234LYS
Bardet-Biedl症候群(BBS1; 209900)の家族において、Badanoら(2003)はBBS1遺伝子のヘテロ接合性のglu234-to-lys(E234K)変異を3人の罹患者全員に認めた。これらの個体はBBS7遺伝子のthr211-to-ile(T211I)アミノ酸置換のホモ接合体でもあり(607590.0002)、BBS1遺伝子座とBBS7遺伝子座が相互作用している可能性がある。罹患していない兄弟姉妹はいずれもBBS7の欠損に対してホモ接合体ではなかったので、（BBS1の）3番目の突然変異対立遺伝子がBBS7の表現型の病因に必要であるか、表現型を修飾するかのいずれかである可能性が同様に高いと考えられた。

.0007 バーデット・ビードル症候群1
BBS1, 1-BP Del, 1650C
BBS1(209900)を持つ2人の姉妹において、Badanoら(2003)はBBS1遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン16の1-bp欠失、1650delCはコドン548でのフレームシフトとコドン579での早期停止をもたらし、met390-to-arg(M390R; 209901.0001)。より重篤な姉妹は、MKKS遺伝子のthr325からproへの置換（T325P；604896.0014）をヘテロ接合体で有していた。

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