AVPR1A

AVPR1

AVPR1A遺伝子は、アルギニンバソプレシン受容体1A（Arginine Vasopressin Receptor 1A）をコードする遺伝子です。この受容体は、バソプレシンというホルモンの主要な作用点の一つであり、主に腎臓や血管系などの体のさまざまな部位に存在します。以下に、AVPR1A遺伝子に関する主要な情報をまとめます。

機能と役割: AVPR1A遺伝子によってコードされる受容体は、バソプレシンと結合することで水の再吸収を促進し、血圧の調節に関与します。また、社会的行動、記憶、ストレス応答にも影響を与えることが示されています。
●発現場所: AVPR1A受容体は主に腎臓の集合管や血管平滑筋に発現していますが、脳内でも見られます。
●遺伝的変異: この遺伝子の特定の変異は、社会的行動や感情に影響を与える可能性があり、個人間の行動の違いに関連していると考えられています。
●研究の重要性: AVPR1A遺伝子は、社会行動や感情調節、ストレス応答などの複雑な行動特性を理解する上で重要な研究対象です。

AVPR1A遺伝子とその受容体は、ホルモンの作用と脳機能、行動学の分野での研究において中心的な役割を果たしています。

AVPR1A遺伝子の変異や発現の異常は、様々な疾患や状態と関連があるとされています。例えば、社会的絆の形成、自閉症スペクトラム障害、行動障害、精神疾患などとの関連が研究されています。

自閉症スペクトラムASDとの関係

いくつかの研究で、AVPR1A遺伝子に自閉症との遺伝的関連性や希少変異が認められています。さらに、AVPR1A遺伝子は、イスラエルのコホートにおいて、創造的なダンスパフォーマンスと遺伝的に関連していることがわかりました。最近の研究では、RS3対立遺伝子とヒトの母性行動との関連が報告されています(Avinun et al., 2012)。

バソプレシンは、体液の浸透圧、血液量、血圧、血管緊張の制御に関与する抗利尿ホルモンです。このホルモンは、Gタンパク質共役型膜受容体であるAVPR1Bに結合し、作用します。AVPR1Aはこの受容体ファミリーの一つで、細胞の収縮や増殖、血小板の凝集、凝固因子の放出、グリコーゲンの分解を媒介します。AVPはV1A受容体を介して作用し、ホスホリパーゼCを活性化します。これにより、ホスファチジルイノシトールのターンオーバーが刺激され、細胞内のカルシウムイオン濃度が増加します。

Morelら（1992年）はラット肝細胞のV1Aレセプターをクローニングし、その配列に基づいてThibonnierら（1994年）はヒト肝臓のcDNAライブラリーをスクリーニングしました。このcDNAは418アミノ酸からなる予測タンパク質をコードしており、7つの推定膜貫通ドメインを持っていました。このタンパク質は、ラットV1Aレセプターと72％、ヒトV2受容体（AVPR2）と36％、ヒトオキシトシン受容体と45％の同一性を持っていました。このリコンビナントV1Aは発現され、細胞表面に局在しました。

Thibonnierらによる1996年の研究では、AVPR1A遺伝子の構造について重要な発見がなされました。彼らの発見に基づくと、AVPR1A遺伝子の構造は以下のようになっています。

EcoRI断片に含まれる: この遺伝子は6.4キロベース（kb）のEcoRI断片内に完全に含まれています。EcoRIはDNAを特定の配列で切断する制限酵素の一種で、遺伝子のマッピングやクローニングに利用されます。

2つのコードエクソン: AVPR1A遺伝子は、2つのエクソンから構成されています。エクソンは遺伝子の中で実際にタンパク質の合成に使われる部分です。

イントロンによる隔たり: これらのエクソンは2.2kbのイントロンによって隔てられています。イントロンは、エクソンの間に位置するDNAの部分で、タンパク質の合成には直接関与しませんが、遺伝子の調節に重要な役割を果たすことがあります。このイントロンは、受容体配列の第7膜貫通ドメインの前に位置しています。

5-プライム非翻訳領域と3-プライム非翻訳領域: 第1エクソンには2kbの5-プライム非翻訳領域が含まれ、第2エクソンには1kbの3-プライム非翻訳領域が含まれています。非翻訳領域は、タンパク質の合成には使われませんが、遺伝子の発現調節やmRNAの安定性などに影響を与えることがあります。

転写開始部位と翻訳開始部位: この遺伝子の転写開始部位は、翻訳開始部位の1973ベースペア上流に位置しています。転写開始部位は、遺伝子がRNAに転写される際の開始点を示し、翻訳開始部位は、mRNAがタンパク質に翻訳される際の開始点を指します。

このような遺伝子の構造的な詳細は、遺伝子の機能や調節の理解に不可欠です。AVPR1A遺伝子は、アルギニンバソプレッシン受容体1Aのコードを担っており、主に脳内での水分バランス調節などに関与しています。

Thibonnierら（1996年）による研究では、人間とネズミの体細胞ハイブリッドを用いたPCR解析で、AVPR1A遺伝子が12番染色体に位置していることを特定しました。この解析では、イントロン配列由来の特異的なオリゴヌクレオチドをプライマーとして使用しました。さらに、彼らは酵母人工染色体を利用した蛍光in situハイブリダイゼーション技術を用いて、AVPR1A遺伝子を染色体12q14-q15の領域にマッピングすることに成功しました。これにより、AVPR1A遺伝子の正確な染色体上の位置が明らかにされたのです。

Birnbaumer（2000年）の研究では、抗利尿ホルモン（AVP）の生物学的作用が3つの異なる受容体サブタイプによって媒介されると述べられています。これらの受容体は、V1AとV1B（Gq/11を介してホスホリパーゼを活性化する）と、V2（GSと相互作用してアデニルシクラーゼを活性化する）です。V1AおよびV1B受容体サブタイプをコードするcDNAの単離は、V1アンタゴニスト結合の組織的な変異を説明しました。一方、V2受容体をコードするcDNAおよび遺伝子の同定は、X-連鎖性腎性糖尿病（304800）の原因となる変異を特定するのに役立ちました。また、下垂体からのAVPの産生や放出を欠損させる突然変異は、最も顕著な症状として糖尿病性不感症を引き起こすことから、AVPの主要な生理学的役割は水のホメオスタシスの維持にあることが示されています。

Thibonnierら（1996）によるノーザンブロット分析では、AVPR1A遺伝子の5.5-kb mRNA転写物が肝臓に存在し、心臓、腎臓、骨格筋にも少量存在することが明らかにされました。

Hawtinら（2002）の研究では、AVPのV1A受容体への結合においてarg46というアミノ酸残基が重要であることが示されました。この残基は系統的置換実験により、lys、glu、leu、alaなどには置換できないことが判明しました。arg46を欠損させると、細胞内シグナル伝達に欠陥が生じることが分かり、leu42、gly43、asp45の残基もAVP結合に寄与するパッチを形成することが明らかになりました。

Walumらによる2008年の研究では、スウェーデンの同性双生児552組とその配偶者やパートナーを対象に、AVPR1A遺伝子の特定の多型と男性のペア結合行動との関連を調査しました。主要な発見は以下の通りです。

研究対象: 同性双生児552組とその少なくとも5年間交際している配偶者やパートナーが研究に参加しました。

遺伝子の分析: 研究ではAVPR1A遺伝子の5-プライム非翻訳領域にあるGT(25)、RS1、RS3反復多型の遺伝子型が測定されました。

関連発見: RS3多型の334bp対立遺伝子は、男性におけるパートナーとの絆、認知された夫婦関係、婚姻状況の低下と関連が見られました。

具体的な結果: 対立遺伝子334を2コピー持つ男性は、持たない男性に比べて結婚の危機を報告する頻度が高く（34%対15%）、対立遺伝子334ホモ接合体を持つ非婚男性の頻度も高かった（32%対17%）。

研究の意義: この結果は、AVP系がヒトのペア結合行動に影響を与える可能性があることを示唆しており、動物モデルでの観察結果と一致しています。

この研究は、AVPR1A遺伝子の特定の多型が人間の社会的結びつきや婚姻関係に影響を与える可能性があることを示しており、行動遺伝学の分野で重要な貢献をしています。

アルギニン・バソプレッシンは脳内のV1A受容体に作用し、脊椎動物の雄の生殖行動や社会行動に影響を与えます。バソプレシンV1A受容体の神経解剖学的分布は、社会組織の異なる種間で大きく異なります。Youngら（1999年）による研究では、社会的なプレーリーボウルにアルギニン・バソプレシンを中枢に投与すると所属行動が増加するが、非社会的なモンテーンボウルでは増加しないことが示されました。V1A遺伝子の5プライムフランキング領域には種間で顕著な違いがあり、プレーリーボウルとマツブタ（一夫一婦制のツチブタ）は428bpのマイクロサテライトDNAを含む配列を持っていました。Youngらは、このプレーリーボウルの受容体遺伝子をトランスジェニックマウスに導入し、プレーリーボウルと同様の受容体結合の神経解剖学的パターンと行動を示すことを発見しました。

Limら（2004年）は、社会的に乱雑なメジロネズミにAVPR1A遺伝子を導入し、パートナー選好形成を増加させました。これは単一の遺伝子の発現変化が社会的行動を大きく変化させることを示し、社会的行動の進化の潜在的な分子メカニズムを提供しました。

HammockとYoung（2005年）は、プレーリーボウルAvpr1a遺伝子の5プライム領域の反復多型マイクロサテライトが、遺伝子発現および社会行動形質に影響を与えることを示しました。

Koshimizuら（2006年）は、Avpr1a-nullマウスを作製し、基礎血圧が低く、循環血液量が減少し、副腎皮質反応性が低下していることを発見し、AVPR1Aが血圧の維持に重要であることを示しました。

山口ら（2013年）は、Avpr1aとAvpr1bを欠損したマウスが、位相のずれた明暗サイクルに迅速に適応することを発見し、これらの受容体が体内時計の本質的な抵抗性に寄与する可能性を示唆しました。

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