ATRX

alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked
alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked (RAD54 homolog, S. cerevisiae)
ATR2
ATRX_HUMAN
DNA dependent ATPase and helicase
helicase 2, X-linked
MGC2094
MRXHF1
RAD54
RAD54L
SFM1
SHS
transcriptional regulator ATRX
X-linked nuclear protein
XH2
XNP
Zinc finger helicase
ZNF-HX

ATRX遺伝子は、正常な発育に必要なタンパク質を生成するための命令を提供します。このATRXタンパク質の具体的な機能はまだ完全には解明されていませんが、クロマチンリモデリングというプロセスを通じて、他の遺伝子の活性（発現）を制御する役割を担っていると考えられています。クロマチンはDNAとタンパク質の複合体で、DNAを染色体に効率的に収める役割を持ちます。クロマチンリモデリングにより、DNAのパッケージ密度が変化し、遺伝子発現の調節が行われます。特に、ATRXタンパク質はヘモグロビンの生産に関与するHBA1とHBA2遺伝子の発現を制御しているとされています。ヘモグロビンは赤血球に含まれ、体中の細胞に酸素を運ぶ重要な役割を果たします。ATRXタンパク質によって制御される他の遺伝子については、現在のところ特定されていません。

Alpha-thalassemia myelodysplasia syndrome, somatic 体細胞性アルファサラセミア骨髄異形成症候群　300448 3

Alpha-thalassemia/impaired intellectual development syndrome　アルファサラセミア/知的発達障害症候群　301040 XLD　3

Intellectual disability-hypotonic facies syndrome, X-linked X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群　309580309580 XLR　3

自閉症スペクトラムASDとの関係
ATRX遺伝子にまれな変異があることがASDで確認されています（Gong et al.

Staytonら（1994）は、X染色体の特定の領域（Xq13）に位置する遺伝子について研究しました。この遺伝子は、X連鎖ヘリカーゼ-2（XH2）と呼ばれ、NTP（ヌクレオチド三リン酸）結合核タンパク質をコードしています。この遺伝子はX染色体の不活性化により影響を受け、ヘリカーゼIIスーパーファミリーのいくつかのメンバーと相同性を持っています。マウスでの研究では、XH2のマウス版（ホモログ）が胚発生の初期には広範囲に発現し、後期には制限された発現を示すことが明らかになりました。

Pickettsら（1996）は、ATRX cDNAの全長配列を確立し、その構造を予測しました。ATRXは、ATPaseとヘリカーゼドメインを持つタンパク質スーパーファミリーのSNF2様サブグループに属していることが分かりました。N末端には核内に存在するシグナルがあり、C末端はグルタミンに富んでいることが分かりました。また、C末端の一部は、転写に関与する他のSNF2様タンパク質との類似性があります。

Villardら（1997）は、ATRX遺伝子が2,492アミノ酸のタンパク質をコードしていることを明らかにしました。この遺伝子には、3つのジンクフィンガーモチーフが含まれていることが分かり、異なる組織での発現解析から、特定のエクソンを含む代替スプライシングが見つかりました。

Gibbonsら（1997）は、ATRXのN末端にPHDフィンガーと呼ばれる推定ジンクフィンガードメインを同定しました。このモチーフは、クロマチンを介した転写制御に関与する40以上のタンパク質で見つかっています。

Pickettsら（1998）は、マウスのAtrx遺伝子がヒトの遺伝子と類似した構造的特徴を持っていることを示しました。特に、N末端のポテンシャルフィンガードメインとC末端の触媒ドメインに注目しました。

最後に、GibbonsとHiggs（2000）は、XH2遺伝子が2つの異なる5-プライム末端を持つ交互スプライシングされたmRNA転写産物をコードし、それぞれ異なるタンパク質を生じると述べました。これらのタンパク質は、それぞれ265kDと280kDのわずかに異なる大きさです。

Staytonらの1994年の研究では、XH2遺伝子のゲノム長が220キロベース以上であるという結論に至りました。その後、Pickettsらは1996年の研究でXH2遺伝子が36のエキソンを含み、全体の長さが約300キロベースに及ぶことを明らかにしました。更に、Villardらは1997年の研究でvectorette戦略を用い、ATRX遺伝子のイントロンとエクソンの境界を特定し、その塩基配列を決定しました。

Staytonら（1994年）の研究では、XH2遺伝子をX染色体のXq13領域に位置するメンケス病遺伝子（MNK; 309400）とDXS56マーカーの間に位置付け（マッピング）しました。また、彼らはネズミの対応する遺伝子（ホモログ）が、Pgk1遺伝子とXist遺伝子の間の同じ染色体上の領域にマップされることも明らかにしました。

ATRX遺伝子とそれによってコードされるタンパク質の多様な機能についての詳細な情報を提供しています。主なポイントを以下にまとめます。

タンパク質の機能: ATRXタンパク質にはATPase/ヘリカーゼドメインがあり、SWI/SNFファミリーのクロマチンリモデリングタンパク質に属します。このタンパク質は細胞周期に依存してリン酸化され、核マトリックスとクロマチンとの会合を制御します。

遺伝子の調節と染色体分離への関与: ATRXタンパク質は、有糸分裂期における遺伝子制御と染色体分離に関与する可能性が示唆されています。

疾患との関連: ATRX遺伝子の変異は、αサラセミア（ATRX）症候群やX連鎖症候群など、認知障害を示す疾患と関連しています。また、この遺伝子の変異はDNAメチル化パターンに多様な変化を引き起こすことが示されており、これによってクロマチンリモデリング、DNAメチル化、遺伝子発現の制御に影響を与える可能性があります。

タンパク質の多様な機能: ATRXタンパク質はDNAトランスロカーゼ活性、クロモシャドウドメイン結合活性、メチル化ヒストン結合活性を持ち、分裂期の姉妹染色体の結合維持、テロメアの機能、ヌクレオソームアセンブリ、RNAポリメラーゼIIによる転写の調節に関与します。

疾患への関与とバイオマーカーとしての潜在的な役割: ATRX遺伝子は、X連鎖性精神遅滞-低身長顔貌症候群-1、αサラセミア-X連鎖性知的障害症候群、αサラセミア骨髄異形成症候群、高悪性度神経膠腫、肺小細胞がんなどの疾患に関与しており、様々な癌のバイオマーカーとしても注目されています。

ATRXタンパク質のこれらの機能は、遺伝子発現の精密な調節と細胞の健康において極めて重要であり、特に遺伝性疾患やがんの研究において重要な意味を持っています。

以下のテキストでは、ATRX遺伝子とそのタンパク質の機能に関する複数の研究成果が紹介されています。主なポイントを以下にまとめます。

ATRX遺伝子の変異と表現型: Gibbonsら（1995）によると、ATRX遺伝子の変異はX連鎖障害であるα-サラセミア/精神遅滞症候群（ATR-X; 301040）を引き起こします。これには精神運動の遅滞、特徴的な顔貌、生殖器異常、α-サラセミアが含まれます。

遺伝子発現の制御: Pickettsら（1996）は、ATRXが特にαグロビンの発現をダウンレギュレートするが、βグロビンは影響を受けないことを発見しました。これは、αグロビンとβグロビンが異なる染色体環境に含まれ、異なる制御を受けることを示唆しています。

核内の局在: McDowellら（1999）は、ATRXタンパク質が間期および有糸分裂期にペリセントロメリックヘテロクロマチンと結合することを発見しました。これは、ATRXが遺伝子の転写制御に関与することを示唆しています。

性分化の役割: Reardonら（1995年）によると、ATRX遺伝子に欠失や変異を持つXY患者は、性転換を示すことがあり、これはATRXがヒトの精巣の発達に関与していることを示唆しています。

クロマチンリモデリングとの関連: Gibbonsら（2003）は、ATRXがクロマチンリモデリングに関与していることを示唆しています。

テロメアとの関連: Flynnら（2015）は、ATRXの欠損がテロメアの機能に影響を与えることを発見しました。

これらの研究は、ATRXタンパク質がクロマチンリモデリング、遺伝子発現の制御、細胞周期制御、性分化など、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示しています。

α-サラセミア／知的発達障害症候群

α-サラセミア／知的発達障害症候群（ATRX症候群）は、重度の精神運動遅延、特徴的な顔立ち、生殖器の異常、およびα-サラセミアを含むX染色体連鎖障害です。この症候群は、ATRX遺伝子（301040）の変異によって引き起こされます。

1995年、GibbonsらはATRX症候群の患者におけるXH2遺伝子（300032.0001-300032.0009）の変異を同定しました。これには、2つの早期フレーム内停止変異、7つのミスセンス変異、およびATRX患者の遺伝子発現を大幅に減少させる小さな欠損が含まれていました。XH2遺伝子の突然変異の存在は、欠損を持つ患者においてXH2プローブとのハイブリダイゼーション（DNAまたはRNAの結合）シグナルがないことから示されました。他の9つの突然変異は、一本鎖コンフォメーション多型解析とその後の塩基配列決定によって特定されました。

1996年には、PickettsらがATRX症候群の52人をスクリーニングし、ATRX遺伝子における4つの新規スプライシング欠損を特定しました。彼らは、ATRXの27の異なる症例における変異部位を報告しました。Pickettsらは、ATRX症候群に関連する泌尿生殖器系の重篤な異常は、主にC末端領域の欠損を伴うタンパク質の重篤な切断につながる変異によるものであると指摘しました。

Villardら（1997年）は、ATRX遺伝子の5-プライム領域の変異を調査しました。彼らは、1人の患者でエクソン7の一部がXNP転写物から除去される、新規のスプライス部位を作り出す突然変異を発見しました。これにより、1つのジンクフィンガーモチーフが除去され、ヘリカーゼ領域とジンクフィンガー領域の両方に変異がある場合、病気が発症する可能性が示唆されました。

Gibbonsら（1997年）は、ATRX遺伝子のPHDジンクフィンガー領域の変異解析を拡大し、294bpの領域内で10個の異なる変異を同定しました（例：300032.0014; 300032.0018）。これらの変異のうち、いくつかはde novo（新規）であることが家族研究によって確認されました。また、一部の変異は遺伝子発現に対するATRXタンパク質の影響を変え、その結果、αグロビンの発現に幅広い障害が見られました。

1999年、Villardらは、エクソン7、8、9にまたがる300bpのジンクフィンガーコード領域を増幅するプライマーからPCR産物の直接塩基配列決定によるXNP遺伝子の変異解析を行いました。ATRXに典型的な顔貌を持つが、必ずしも泌尿生殖器異常やヘモグロビンH封入体を持たない21人の精神遅滞男性患者において、6個の突然変異（28％）が検出されました。

BachooとGibbons（1999年）は、ATRX突然変異のモザイクである2人の女性を同定しました。これらの症例は、ATRX症候群における接合後の突然変異の存在を示す最初の分子的証拠となりました。

Gibbonsら（2000年）は、ATRX遺伝子の変異がいくつかの高度に反復したDNA配列のメチル化パターンに影響を及ぼすことを示しました。これは、発生過程におけるDNAメチル化や遺伝子発現の調節に関連している可能性があります。

和田ら（2000年）は、日本人患者を対象にATRX症候群の原因として6つの新規変異を含む7つのミスセンス変異を発見しました。

Borgioneら（2003年）は、ATRX遺伝子全体の変異スキャンを行い、5つの新規配列変化（4つのミスセンス変異と1つの多型）を同定しました。これらの変異は、ATRX症候群の典型的な特徴を持つ患者の遺伝子で発生しました。

知的障害-低身長顔面症候群

知的障害-低身長顔面症候群（MRXHF1; 309580）は、遺伝的な症状群であり、X連鎖性の特徴を持つ疾患です。

Matteiらによる1983年の研究では、この症候群の家系に属する罹患者はJuberg-Marsidi症候群と診断されていました。しかし、1996年にVillardらはこれらの患者においてATRX遺伝子（300032.0011）に変異があることを発見しました。

その後、2000年にGuerriniらはMRXHF1を持つ4人のいとこの男性でATRX遺伝子のヘミ接合体ナンセンス突然変異（R37X; 300032.0022）を同定しました。

2005年、AbidiらはChudleyらによって1988年にChudley-Lowry症候群として報告されたMRXHF1の男性3人においても、同じR37X変異を発見しました。

同じく2005年にはWielandらがMRXHF1を持つ家族の数人において、ATRX遺伝子のミスセンス変異（L409S; 300032.0023）を特定しました。これらの研究は、MRXHF1という疾患の遺伝的背景についての理解を深めるものとなりました。

ATRX遺伝子の部分重複

この文章は、ATRX遺伝子の部分的な重複によるATRX症候群についての研究をまとめています。

2007年、Thienpontらは、ATRX遺伝子の部分重複によりATRX症候群を発症した3例の患者（2人の兄弟を含む）について報告しました。1つの家族では、ATRX遺伝子のエクソン2から35までが重複していることが分かりました。もう1つの家族では、エクソン2から29までが重複していました。この研究では、どちらの母親も遺伝子の重複を持っており、X染色体の不活性化が偏っていることが明らかになりました。1人の患者では、ATRX mRNAのレベルが通常の約3％にまで低下していました。Thienpontらは、この種の重複が配列解析では見逃されることがあると指摘し、ATRX遺伝子のコピー数を定量的に解析することの重要性を示唆しました。

2009年、Cohnらは、ATRX遺伝子のエクソン2から31にわたる部分的な内部重複により、3人の男性がATRX症候群を発症した家族を報告しました。ノーザンブロット分析では全長の転写産物は特定できませんでしたが、cDNA配列決定により一定の発現が確認されました。彼らは、ATRX遺伝子の完全な欠損が致死的である可能性が高いとし、この変異は偽遺伝子型である可能性があり、残存するタンパク質機能との関連があることを示唆しました。この家系の非発症キャリアである女性では、X染色体の不活性化が非常に偏っていました。表現型はこの疾患の典型的なものでしたが、年齢の高い患者2名では顔の特徴がはっきりしませんでした。この症例は、300人の精神遅滞を持つ男性を含む2つの大規模なコホートから選ばれました。Cohnらは、ATRX症候群と診断されたが塩基配列解析で陰性だった男性29人において、ATRXの重複が見られなかったことから、この遺伝子の重複がこの障害のまれな原因である可能性を示唆しています。

体細胞性α-サラセミア骨髄異形成症候群

体細胞性α-サラセミア骨髄異形成症候群とは、稀に見られる後天的な異常で、多様な骨髄の異形成を持つ人々に発生することがある症状です（Weatherallら、1978年；Higgsら、1983年）。Gibbonsらの2003年の研究によると、71人の患者がこの症候群（ATMDS; 300448）と診断され、そのうち87%が男性で、新規に発生した後天性のα-サラセミアを伴う低色素性微小球性貧血が見られました。これらの患者では、α-グロビンの発現が減少し、その結果、β-グロビン鎖が過剰になり、異常なヘモグロビン（HbHまたはβ-4）が形成されます。この状態は、末梢血で検出可能です。最も重症な患者では、α鎖の合成がほぼ完全になくなっており、これはα遺伝子全てが機能していないことを意味します。このような重篤なα-サラセミアは、遺伝的な原因であれば、胎児期に致死的となります。αグロビン遺伝子には直接の構造異常は見つかっておらず、αグロビンの減少は、他の要因による影響と考えられています。ATRX遺伝子は、この症候群と関連する変異の有力な候補です。遺伝子が大きいため（約300kb）、直接的な変異の検索は困難でしたが、Gibbonsらはマイクロアレイ解析を使って、ATMDS患者の影響を受ける可能性のある遺伝子を調べました。顆粒球からの分析では、ATRXの発現が正常な対照群の3〜4%に過ぎないことが分かりました。しかし、αサラセミアを伴う骨髄異形成症候群の13人の患者では、ATRXの発現の有意な減少は見られませんでした。遺伝子解析では、ATRXのイントロン1のカノニックスプライスドナー部位にG-Aの変異が見つかりました（300032.0020）。この変異は顆粒球には存在しますが、頬細胞や患者由来のリンパ芽球系細胞株のDNAには見られません。これは、ATRXがグロビン遺伝子の発現において単なる促進因子ではなく、必要不可欠な成分であることを示唆しています。多くの重要な遺伝子では、遺伝的な欠損変異は発生初期に致死的ですが、これらの変異が生存可能なのは、後天的な体細胞変異に関連した疾患でのみ見られます。ATRX以外の例としては、発作性夜間ヘモグロビン尿症におけるPIGAの変異や、McCune-Albright症候群におけるGNAS1の変異があります。

病態：膵神経内分泌腫瘍

Jiaoらの2011年の研究では、膵神経内分泌腫瘍（PanNETs）の遺伝的背景を調査しました。彼らは10例の非家族性PanNETsのエキソーム配列を決定し、その後58例のPanNETsでよく見られる遺伝子変異をスクリーニングしました。最も頻繁に変異していた遺伝子は、クロマチンリモデリングに関わるタンパク質をコードしており、44％の腫瘍でMEN1遺伝子に、43％でDAXXまたはATRX遺伝子（クロマチンリモデリング複合体のサブユニット）に変異が見られました。臨床的には、これらの遺伝子変異は良好な予後と関連していました。また、14％の腫瘍でmTOR経路の遺伝子変異が見られ、これはmTOR阻害剤による治療の対象患者選定に役立つ可能性があります。

一方、Heaphyらの2011年の研究では、PanNETsにおけるATRXとDAXXの変異状態とテロメアの状態の関連性を調べました。テロメア特異的FISH検査により、41例のPanNETのうち61％で、テロメラーゼ非依存のテロメア維持機構である「alternative lengthening」の特徴が見られました。ATRXとDAXXの遺伝子変異は、ALT（alternative lengthening of telomeres）陽性と有意に関連していました。ATRXまたはDAXX変異を持つPanNETはすべてALT陽性でしたが、変異がないもののうち30％はALT陽性でした。Heaphyらはさらに439例の他の腫瘍型を調査し、ATRXまたはDAXXの不活化がALT表現型と強く関連していることを確認しました。

小児膠芽腫

Schwartzentruberら（2012年）は、小児膠芽腫の48検体（137800）のエクソーム配列を分析しました。彼らは、H3.3-ATRX-DAXXクロマチンリモデリング経路における体細胞変異を、腫瘍の44％（48例中21例）で特定しました。H3F3A遺伝子（601128）の再発性変異が腫瘍の31％で見られ、これはヒストン3変異体H3.3をコードし、ヒストン尾部の重要な位置（K27M、G34R/G34V）のアミノ酸置換につながります。これらの位置は、ヒストンの主要な翻訳後修飾に関わります。また、ATRXとDAXXの変異は、クロマチンリモデリング複合体のサブユニットをコードし、全体の31％のサンプルで確認されました。特に、G34RまたはG34VのH3.3変異を持つ腫瘍の全例でこれらの変異が見られました。

TP53遺伝子（191170）の体細胞変異は全症例の54％で、H3F3AやATRX変異を持つサンプルの86％で確認されました。784例のグリオーマの大規模なコホート（様々な悪性度と組織型を含む）のスクリーニングにより、H3F3A変異は多形性膠芽腫に特異的で、特に小児や若年成人に高頻度で見られることが示されました。さらに、H3F3A、ATRX-DAXX、TP53の変異の存在は、テロメアの代替的延長および特定の遺伝子発現プロファイルと強く関連していました。Schwartzentruberらは、これがヒトにおける制御ヒストンの再発性変異を報告した最初の研究であり、彼らの発見は、クロマチン構造の欠陥が小児および若年成人の多形性膠芽腫の病態の根底にあることを示唆しています。

GibbonsとHiggs（2000年）は、ATRX症候群に関する総説で、ATRXタンパク質のC末端ドメインにおける欠損が重篤な泌尿生殖器異常と関連していることを指摘しました。しかし、ATRX遺伝子の他の部位の変異と疾患の表現型（症状）との間には一貫した関連がなく、同じ変異を持つ個体間で見られる異常の程度には大きなばらつきがあります。

Badensら（2006年）の研究では、16家系の22人のATRX症候群患者を調査しました。彼らは、ATRXタンパク質のPHD様ドメインに変異を持つ患者が、ヘリカーゼドメインに変異を持つ患者と比較して、より重篤で持続的な精神運動遅延およびより重篤な泌尿生殖器異常を示すことを発見しました。

X染色体不活性化（XCI）に関しては、正常な女性集団ではXCIの極端な偏りはまれですが、いくつかのX連鎖遺伝病の保因者では頻繁に観察されます。Plengeら（2002年）の研究は、様々なX連鎖性精神遅滞（XLMR）疾患が、女性保因者におけるXCIの歪曲と強い関連があることを示しました。ATRX症候群もこれらの疾患の一つであり、表現型的には正常な女性保因者はほとんどの場合、変異を持つX染色体に対して偏ったXCIを示します。

Muersら（2007年）は、マウスモデルを用いて、XCIの偏りのプロセスを解析しました。彼らは、ヌル型Atrx対立遺伝子（機能しないAtrx遺伝子）を持つヘテロ接合体の雌マウスを研究し、XCIが胚発生の初期には均等であるものの、発生過程で野生型Atrx対立遺伝子を発現する細胞が優先されるため、次第に偏りが生じることを発見しました。意外なことに、この淘汰過程は発生の特定の段階に限られ、Atrx欠損細胞が一般的な生存能力に欠けるために起こるのではなく、組織特異的な効果によるものであると示唆されました。

ATRXタンパク質は、クロマチンリモデリングに関わるSWI/SNFファミリーの一員ですが、その生化学的活性や発生過程でのin vivoでの機能はあまり分かっていません。2002年、BerubeらはATRXがSWI/SNF複合体と似た大きさの多タンパク質複合体の一部であることを明らかにしました。トランスジェニックマウスでのATRXの過剰発現は成長遅延、神経管欠損、胚死亡の高い発生率と関連していました。特にE10.5のトランスジェニック胚の脳では、重度の影響を受けた胚で脳室帯の異常な成長と組織が観察されました。生き残ったトランスジェニックマウスは発作、軽度の頭蓋顔面異常、異常行動を示し、周産期の死亡率が高かったです。著者らは、ATRXの適切な量が大脳皮質の正常な発達に非常に重要であると結論付けました。

2005年、Berubeらは、マウスの脳におけるAtrxの免疫染色によって、Atrxがすべての細胞で核内に存在し、ヘテロクロマチンと共局在していることを発見しました。Atrxの発現パターンは神経前駆細胞の分化に従っていました。早期致死を回避するために、彼らは前脳を標的とした条件付きAtrx欠損マウスを開発しました。このAtrxの標的欠損は大脳新皮質と海馬の低細胞化と前脳の縮小を引き起こしました。前駆細胞の増殖は正常であるにも関わらず、皮質表層への神経細胞の到達数が減少していました。この皮質量の減少は、突然変異を持つ動物での神経細胞の早期段階でのアポトーシスの増加によるものでした。Atrx欠損マウスからの培養皮質前駆細胞は、分化時にアポトーシスが亢進しました。Berubeらは、Atrxが神経細胞分化初期の細胞生存に重要であり、神経細胞の損失がATRX症候群患者の精神遅滞の一因であると結論づけました。

2009年、MedinaらはATRX症候群の臨床症状を調査し、202人の患者のうち47人（23%）に眼球欠損があることを指摘しました。彼らは、ATRXが胚性マウス網膜の神経前駆細胞プールと成体マウス網膜のほとんど全ての細胞型で発現していることを示しました。胚形成期のマウス網膜でAtrxを条件付きで不活性化すると、アマクリン細胞と水平細胞のみが失われました。この欠損は、これらの細胞の特定の失敗ではなく、生後の介在ニューロンの分化と生存の欠損によるものでした。細胞の消失のタイミングは、マウス網膜のシナプス組織の光依存的変化と、これらの介在ニューロンのAtrxの核内局在の変化と一致していました。介在ニューロンの欠損は機能障害と関連しており、網膜電図解析でb波振幅の減少が観察されました。Medinaらは、介在ニューロンの生存と分化におけるAtrxの役割を強調しました。

アレリックバリアント（26の選択例）：　ClinVar はこちら

.0001 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、x連鎖性
ATRX、HIS750ARG
ATRX症候群(301040)の患者において、Gibbonsら(1995)はXH2遺伝子の2302A-G転移を同定し、his750からargへの置換(H750R)をもたらした。

.0002 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、x連鎖性
ATRX、Cys755ARG
ATRX症候群(301040)の患者において、Gibbonsら(1995)はXH2遺伝子の2316T-C転移を同定し、cys755-to-arg(C755R)のアミノ酸変化をもたらした。

.0003 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、X連鎖性
ATRX、LYS792ASN
ATRX症候群の患者(301040)において、Gibbonsら(1995)は、XH2遺伝子における2429G-Tの転座を同定し、その結果、lys792-to-asn(K792N)のアミノ酸変化が生じた。

.0004 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、X連鎖性
ATRX、AZN1002SER
ATRX症候群(301040)の患者において、Gibbonsら(1995)はXH2遺伝子の3058A-G転移を同定し、asn1002-to-ser(N1002S)のアミノ酸変化をもたらした。

.0005 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、x連鎖性
ATRX、ASP1177VAL
ATRX症候群(301040)の患者において、Gibbonsら(1995)はXH2遺伝子の3583A-T転座を同定し、asp1177-to-val(D1177V)のアミノ酸変化をもたらした。

.0006 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、X連鎖性
ATRX、TYR1226HIS
ATRX症候群(301040)の患者において、Gibbonsら(1995)はXH2遺伝子の3729T-C転移を同定し、tyr1226からhis(Y1226H)へのアミノ酸変化をもたらした。

.0007 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、x連鎖性
ATRX, TYR1305CYS
ATRX症候群(301040)の患者において、Gibbonsら(1995)はXH2遺伝子の3967A-G転移を同定し、tyr1305-to-cys(Y1305C)のアミノ酸変化をもたらした。

.0008 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、X連鎖性
ATRX, ARG1528TER
ATRX症候群（301040）の患者において、Gibbonsら（1995）はXH2遺伝子の4635C-T転移を同定し、コドン1528（R1528X）でのポリペプチドの早期終結をもたらした。

.0009 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、X連鎖性
ATRX、GLU1530TER
ATRX症候群(301040)の患者において、Gibbonsら(1995)はXH2遺伝子の4641G-T転座を同定し、glu1530からterへの置換(E1530X)をもたらした。

.0010 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、X連鎖性
ATRX、IVSAS、T-A、-10
ATRX症候群(301040)の家系の罹患者において、Villardら(1996)は、XH2遺伝子の176bpの欠失したエクソンの上流側の-10位のコンセンサススプライスアクセプター部位にTからAへの転座を同定し、その結果、早発停止コドンが生じ、638アミノ酸の短縮したタンパク質が生じた。α-サラセミアとHb H封入体を伴う典型的なATRX表現型を示す2人のいとこでは、異常転写産物のみが発現していた。同様の異形精神遅滞の表現型を示すがサラセミアのない遠いいとこでは、XH2転写産物の約30％が正常であった。これらのデータから、グロビン発現に対するXH2遺伝子産物の作用様式は、脳の発達や顔の形態形成における作用様式とは異なることが示唆された。患者の母親はヘテロ接合体であった。変異したスプライス部位は、個体によって様々な効率で利用されるようであった。Kiesewetterら（1993年）は、嚢胞性線維症遺伝子における同じミスセンス変異を報告しているが、この変異は、変異が分離している遺伝的背景によって異なる表現型をもたらすものであった。

.0011 知的障害-ハイポトニック顔面症候群、x連鎖性
atrx, arg1272gln
Juberg-Marsidi症候群(Mattei et al., 1983)と診断されていた知的障害-低身長顔貌症候群(MRXHF1; 309580)の大家族の罹患者において、Villardら(1996)はXH2遺伝子に変異を同定し、高度に保存されたヘリカーゼVドメインにarg1272からglnへの置換(R1272Q)をもたらした。ヘリカーゼVドメインは酵母の転写制御に関与していることが知られていた。さらに、酵母からヒトまで種間で高度に保存されているアミノ酸arg1272の変化は、ドメイン全体の電荷を変化させる。調査した家系では、変異X染色体はATRX症候群と同様、保因者では一貫して不活性化されていた。このことから著者らは、XNP蛋白質はXの不活性化や細胞分裂などの基本的な細胞内プロセスに関与しているか、あるいは正常なXNP対立遺伝子のクローン選択によって非特異的な劇症効果を持つかのどちらかであることを示唆した。

.0012 X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群
ATRX、プロ852SER
Villardら（1996）は、X連鎖性知的障害-低身長顔面症候群（MRXHF1; 309580）の患者と母方の叔父において、ATRX遺伝子のヘリカーゼドメインIIの高度に保存された領域におけるpro852-to-ser（P852S）置換を同定した。

.0013 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、x連鎖性
ATRX, 751A-G
典型的なATRXの表現型を示す散発例(301040)において、Villardら(1997)は、ATRXの2つの交互スプライシング転写物が予想より小さいことを発見した。DNA配列決定によりATRX遺伝子の751A-G転移が同定された。この変異は0.9のコンセンサス値（Shapiro and Senapathy, 1987）を持つ有効なスプライシング部位を作り出した。これは通常のドナースプライシング部位（0.85）や変異していないクリプティック部位（0.77）よりも高い値であり、おそらく通常のドナースプライシング部位よりもin vivoでより効率的に利用されることを可能にした。その結果、21個のアミノ酸が欠損したタンパク質ができる可能性がある。転写産物の欠損部分は遺伝子の最初のジンクフィンガーに相当する。

.0014 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、x連鎖性
ATRX、PRO73ALA
ATRX症候群(301040)の患者において、Gibbonsら(1997)はXH2遺伝子の901C-G転座を同定し、pro73からala(P73A)への置換をもたらした。

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.0016 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、x連鎖性
ATRX, ARG1742LYS
Martinezら(1998)により報告されたATRX症候群(301040)の家系の罹患患者において、Lossiら(1999)はXH2遺伝子の5459G-A転移を同定し、その結果、保存されたヘリカーゼドメインIIIにおいてarg1742からlysへの置換(R1742K)が生じた。罹患患者は、ATRX症候群では珍しい所見である、出生時からの筋緊張亢進と痙縮を示した。ハプロタイプ解析により、ATRX遺伝子とX不活性化センターの両方にまたがる疾患関連ハプロタイプを共有するが、R1742K変異を欠く2人の女性が同定された。Lossiら(1999)は、この突然変異はこのカップルの1人の生殖細胞系列でde novoに生じたと推定した。さらに、この家系の非変異枝の雌はX不活性化の歪んだパターンを示さなかったことから、保因雌における歪みは遺伝子における変異の存在に直接関連していることが示された。Lossiら(1999)は、これは女性における異常な遺伝子産物を発現する細胞に対する負の選択が、男性致死状態を示唆しなかった最初の報告例であると述べている。

.0017 X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群
ATRX、IVS34、A-G、-2
Villardら(2000)は、Adesら(1991)がSmith-Fineman-Myers型の精神遅滞(MRXHF1; 309580)を有すると報告した2人の兄弟がATRX遺伝子に変異を有することを証明した：イントロン34のアクセプタースプライス部位が影響を受け、フレームシフトを引き起こし、野生型転写産物のエクソン35がコードする92個のアミノ酸が46個の異なるアミノ酸に置換された。この遺伝子の最後のエクソンに影響を及ぼす変異は過去に3例報告されている。そのうちの2例では、罹患者は重度の泌尿生殖器異常を呈し、性別は女性であった。Adesら(1991)とVillardら(2000)が報告した兄弟は両側性陰睾であった。

.0018 アルファサラセミア/知的発達障害症候群、x連鎖性
atrx, arg246cys
ATRX症候群(301040)のおそらく血縁関係のない2人の日本人患者において、Wadaら(2000)はATRX遺伝子の突然変異を同定し、arg246からcysへの置換(R246C)をもたらした。

和田ら(2000)は、このR246C変異がGibbonsら(1997)によって15血統で報告されていることに注目した。Gibbonsら(1997)はこの変異を1069C-T転移として報告し、arg129からcysへの置換(R129C)をもたらした。この突然変異は3例でde novoであった。Hb H封入体を有する細胞の割合は、同一の変異を有するこれらの血統において0.006から14％の範囲であった。変異はCpGジヌクレオチドに生じた。

Badensら（2006）は、ATRX症候群の典型的な特徴を持つ4歳の女児を報告した。分子生物学的研究では、ATRX遺伝子のジンクフィンガードメインをコードする領域における951C-T転移に起因するヘテロ接合性のR246C変異を活性染色体が有する、完全に歪んだX不活性化パターンが示された。両親ともに末梢血白血球にこの変異は認められなかったが、SNP分析により母方の染色体に変異があることが示された。この子供は、母親の小多嚢胞性卵巣と子宮内膜症のため、生殖補助医療（ART）で妊娠した。Badensら（2006年）は、この患者ではARTの何らかの側面が刷り込みを妨げた可能性を示唆している。

.0019 アルファサラセミア／知的発達障害症候群、x連鎖性
ATRX、THR1621MET
Yntemaら（2002）は、ATRX遺伝子のthr1621-to-met（T1621M）ミスセンス変異を、罹患者のほとんどが軽度の精神遅滞のみを有し、明らかな顔面異形を認めない家系の患者において同定した。連鎖解析の結果、ATRX遺伝子座への連鎖はθ=0.0で最大ロッドスコア3.9であった。その後の赤血球の分析でヘモグロビンH封入体が発見された。さらに、X不活性化研究により、保因者の女性ではX不活性化が極端に偏っていることが明らかになった。振り返ってみると、小児期に撮影された写真では、ATRX症候群（301040）の通常の所見である顔面低形成が認められたが、成人期にはこの特徴は認められなかった。

.0020 アルファサラセミア骨髄異形成症候群、体性
ATRX、IVS1DS、G-A、+1
α-サラセミア骨髄異形成症候群（ATMDS；300448）の症例において、Gibbonsら（2003）は、ATRX遺伝子のイントロン1のカノニックスプライスドナー部位（GT）におけるG-A転移を同定した。この変異は顆粒球には存在したが、頬細胞および患者由来のリンパ芽球系細胞株のDNAには存在しなかった。ATMDSは骨髄系前駆細胞に影響を及ぼすクローン性障害であるため、末梢血の未分画白血球（顆粒球およびリンパ球）から単離されたDNAには変異型と野生型の配列が混在していた。

.0021 アルファサラセミア骨髄異形成症候群、体細胞性
ATRX, SER79TER
α-サラセミア骨髄異形成症候群(ATMDS; 300448)患者の骨髄cDNAにおいて、Gibbonsら(2003)はATRX遺伝子のエクソン4にCからGへの転座を見つけ、SER79からTER(S79X)への置換をもたらした。骨髄と末梢血のDNAには変異型と野生型の配列が混在していた。

.0022 X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群
ATRX, ARG37TER
Guerriniら(2000)は、X連鎖性知的障害-低身長顔貌症候群(MRXHF1; 309580)の4人のいとこの男性において、ATRX遺伝子のエクソン2における109C-T転移を同定し、arg37からterへの置換(R37X)をもたらした。2人の患者は中等度から重度の精神遅滞と典型的な顔貌を呈したが、他の2人の患者は軽度の精神遅滞とてんかんを呈したが、特徴的な顔貌異形は認めなかった。

Howardら(2004)は、R37X変異を持つヒト胚性腎臓細胞が、対照と比較してわずかに短縮したATRXタンパク質を約20％発現することを見出した。ATRX遺伝子の5-プライム末端の解析から、残基40に下流のAUG開始コドンが存在することが明らかになり、これは代替開始事象を示唆している。Howardら(2004)は、R37X変異を持つ一部の患者に見られる比較的軽度の表現型の背景には、下流の代替開始部位を利用した切断型ATRXタンパク質の発現による「表現型の救済」があることを示唆した。

Abidiら（2005年）は、Chudleyら（1988年）によってChudley-Lowry症候群として報告された3人の罹患男性においてR37X突然変異を同定した。ATRXに対する特異的モノクローナル抗体を用いたウェスタンブロットと免疫細胞化学的解析により、早発停止コドンにもかかわらず、このタンパク質がリンパ芽球系細胞に存在することが示された。Abidiら(2005)は、表現型の重症度が低いのは、ATRXタンパク質が残存しているためであると示唆した。同じ変異を持つ患者間で表現型が異なることから、ATRX遺伝子は発生の過程で複数の組織における複数の遺伝子の発現に影響を及ぼす可能性が示唆された。

.0023 X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群
ATRX、LEU409SER
X連鎖性知的障害-低身長症症候群（MRXHF1; 309580）の家族の数人において、Wielandら（2005）は、ATRX遺伝子の1226T-C転移を同定し、その結果、ATRXタンパク質のヘテロクロマチンタンパク質-1（HP1; 604478）-相互作用ドメインのコイルドコイルモチーフ内の保存された残基において、leu409-to-ser（L409S）置換が生じた。

.0024 X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群
ATRX, ILE2052THR
Carpenterら(1988, 1999)によって最初に報告されたX連鎖性知的障害-低身長症(MRXHF1; 309580)の家系の罹患者において、Abidiら(1999)はATRX遺伝子のc.6356T-C転移を同定し、ヘリカーゼIVドメインのile2052-thr(I2052T)置換をもたらした。Abidiら(1999)はこの疾患をCarpenter-Waziri症候群と呼んでいる。

.0025 X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群
atrx, cys220tyr
HolmesとGang(1984)によって最初に報告された知的障害-低身長顔貌症候群(MRXHF1; 309580)の家系の2人の義務的保因者において、Stevensonら(2000)はXH2遺伝子の866G-A転移を同定し、第2ジンクフィンガードメインにcys220からtyr(C220Y)への置換をもたらした。この家系の保因者は臨床症状を示さなかったが、XH2遺伝子の突然変異と一致する典型的な著しいX不活性化の偏りを示した。

.0026 X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群
atrx, arg2271gly
知的障害-低身長顔貌症候群(MRXHF1; 309580)、低身長、次いで高身長、無脾症の病歴を持つ3歳の男児において、Leahyら(2005)は、ATRX遺伝子のエクソン32における6811A-G転移を同定し、arg2271-gly(R2271G)置換をもたらした。母親はこの突然変異の保因者であった。

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