ATP7B

ATP7B_HUMAN
ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide
ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide (Wilson disease)
Copper pump 2
PWD
WC1
Wilson disease-associated protein
WND

ATP7B遺伝子は、細胞膜で活動する特定のポリペプチド、つまり銅輸送タンパク質をコードする遺伝子です。このタンパク質は、細胞内の銅イオンの輸送と調節に重要な役割を果たしています。
銅輸送性ATPアーゼ2としても知られるこのタンパク質は、以下の主要な機能を持ちます。
銅の輸送と配分: ATP7Bタンパク質は、細胞内の銅イオンを適切な場所へ輸送し、特に肝臓での銅の代謝とバランスを調節します。
セルロプラスミンへの銅の結合: 銅輸送性ATPアーゼ2はゴルジ体に位置し、セルロプラスミンというタンパク質に銅を結合させます。セルロプラスミンは血液中を通じて体全体に銅を輸送し、多くの酵素の活性に必要な銅を提供します。
体内の銅バランスの維持: このタンパク質は、肝臓内の銅濃度が高くなりすぎると、ゴルジ体から離れ、銅を小胞に移し、胆汁を通じて体外に排泄します。これにより、体内の銅のバランスが保たれます。

ATP7B遺伝子の変異はウィルソン病を引き起こす原因となり、この病気では銅の代謝異常が起こり、銅が肝臓や他の器官に蓄積して損傷を引き起こすことがあります。ウィルソン病は神経系の障害や肝硬変などの深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。

Harris（2000年）の要約によれば、ATP7B遺伝子とそのコードするタンパク質は、銅イオンの体内輸送と代謝に不可欠な役割を担っていることが強調されています。

ATP7B遺伝子は、銅輸送性ATPアーゼ2と呼ばれるタンパク質の合成を指示する遺伝子です。このタンパク質はP型ATPアーゼファミリーに属し、アデノシン三リン酸（ATP）に蓄えられたエネルギーを利用して細胞内外への金属イオンの輸送を行います。特に銅輸送性ATPアーゼ2は、肝臓内の銅代謝において重要な役割を担っていますが、腎臓や脳では少量しか存在しません。

銅は多くの生体反応に不可欠なミネラルであり、特に酵素の活性化に関与しています。したがって、銅輸送性ATPアーゼ2の機能は、正常な細胞機能の維持に非常に重要です。このタンパク質の機能不全は、ウィルソン病などの代謝異常を引き起こす原因となります。ウィルソン病では、銅が肝臓に過剰に蓄積し、神経系や他の器官に損傷を与える可能性があります。

Wilson disease ウィルソン病　277900 AR　3　

この段落では、ATP7B遺伝子のクローニングと発現に関するいくつかの重要な研究について説明されています。

Bullら（1993）は、13q14.3領域のYAC（酵母人工染色体）からメンケス病（MNK; 309400）に関連すると思われるP型ATPアーゼ遺伝子の一部を同定しました。この遺伝子には、重金属トランスポーターに類似した6つの推定金属結合領域が含まれていることが示されました。この遺伝子はATP7Bと名付けられ、肝臓と腎臓で発現していることが明らかにされました。この遺伝子はウィルソン病遺伝子座（WND; 277900）を含む領域内に位置していました。ATP7BとMNK遺伝子の間には、アミノ酸の相同性がある程度確認されましたが、全体的な同一性は57%とされました。

Tanziら（1993）は、重金属結合モチーフのコンセンサスDNA配列を用いて相同なcDNAクローンを同定しました。このクローンは、染色体13q14.3のWND遺伝子座にマッピングされました。cDNAからは、肝臓と脳で最も強く発現するRNA転写産物が検出され、いくつかの膜貫通ドメインや銅結合部位などが特定されました。メンケス病遺伝子とのアミノ酸相同性は62%とされました。

Yangら（1997）は、全長ATP7Bタンパク質が1,465アミノ酸を含むことを述べました。彼らはATP7Bのスプライスバリアントをクローニングし、そのタンパク質が1,258アミノ酸を含むことを確認しました。全長タンパク質はゴルジ装置に会合し、銅濃度の上昇に応答して再分布しないこと、また短いアイソフォームが細胞質に存在することが明らかになりました。

これらの研究は、ATP7B遺伝子の発現パターン、機能、およびメンケス病やウィルソン病などの病気における役割についての理解を深める上で重要です。特に、銅の代謝に関わるタンパク質としてのATP7Bの役割が強調されています。

Yangらによる1997年の研究では、ATP7B遺伝子には21のエクソンが含まれていることが明らかにされました。ATP7B遺伝子は銅輸送に関連する重要な遺伝子で、ウィルソン病などの遺伝性代謝障害の原因となることが知られています。

エクソンは、遺伝子の構造内でコードされた情報を含む部分であり、タンパク質の合成に必要な情報を持っています。ATP7B遺伝子の21エクソンが持つ情報は、銅イオンを細胞のさまざまな部分に輸送するためのタンパク質の合成に必要です。

Bullら（1993）による研究では、ATP7B遺伝子が染色体13q14.3のウィルソン病臨界領域に位置していることが同定されました。ウィルソン病は銅の代謝異常による遺伝性疾患で、ATP7B遺伝子の変異が主な原因とされています。

Sasakiら（1994）は、ヒトのウィルソン病遺伝子のラットホモログをLong Evans Cinnamonラットの肝炎(hts)の原因遺伝子として同定しました。彼らは、蛍光in situハイブリダイゼーションとマウス/ラット体細胞ハイブリッド解析を用いて、ラットのWnd遺伝子を16q12.23-q12.3にマッピングしました。

Reedら（1995）は、体細胞ハイブリッド解析により、ATP7Bのホモログをマウスの8番染色体にマッピングしました。種間戻し交配解析を通じて、ATP7bがD8Mit3および別のATPアーゼ遺伝子であるATP4bに近いことが示されました。また、ヒトのATP7B遺伝子はマウスの14番染色体と保存されたシンテニー領域に存在することも明らかにされました。

これらの研究は、ATP7B遺伝子の位置を特定し、ウィルソン病や関連疾患の研究において重要な役割を果たしています。また、これらの遺伝子がヒトと他の哺乳類でどのように保存されているかを理解する上でも貢献しています。

Gourdonらによる2011年の研究は、P型クラスIB（PIB）ATPaseであるLegionella pneumophilaのCopA銅ATPaseの結晶構造に関する重要な発見を報告しています。この研究は、銅輸送タンパク質の構造と機能についての理解を深めるのに貢献しました。以下は、その研究の主なポイントです：

結晶構造: Gourdonらは、3.2オングストロームの分解能でLegionella pneumophila CopA銅ATPaseの結晶構造を決定しました。これは、銅を含まない状態の構造でした。

銅輸送経路: この構造は、いくつかの保存された残基が関与する3段階の銅輸送経路を示しています。これには、銅の細胞内への入口、膜を横断する経路、そして細胞外への出口が含まれます。

特異的な膜貫通らせん: PIBに特異的な膜貫通らせんが、二重グリシンモチーフでキンクしていることが観察されました。これは、細胞内界面における銅の入口部分と関連している可能性があります。

銅放出メカニズム: カルシウムATPアーゼとの比較により、ATPアーゼに結合した銅の放出メカニズムが、膜の結合部位から細胞外の出口部位を経由する可能性が示唆されました。

メンケス病とウィルソン病への応用: Gourdonらは、この結晶構造がメンケス病とウィルソン病に関連するヒトのATP7AとATP7Bタンパク質のミスセンス変異を解析するための枠組みを提供する可能性があると示唆しました。これは、これらの病気が銅の代謝異常に起因することを考えると、特に重要です。

このように、Gourdonらの研究は、銅輸送タンパク質の構造と機能に関する基礎的な知識を提供し、特定の遺伝的変異がどのようにタンパク質の機能に影響を与えるかを理解するための基盤を築きました。

ATP7B遺伝子とそのタンパク質産物の機能に関する重要な発見をまとめます。ここでは、それぞれの研究がどのようにATP7Bタンパク質の理解を深めたかを簡単に要約します。

Tanzi et al. (1993): この研究は、ATP7B遺伝子が銅輸送性ATPアーゼ（一種の酵素）をコードしていることを指摘しました。彼らは、ATP7Bが細胞からの銅の輸出に関与している可能性があると示唆しました。これは、メンケス病の原因となる遺伝子が銅の輸入に関与しているのと対照的です。

Dijkstra et al. (1995): このグループは、ラットの肝臓の細胞膜における銅の輸送を研究し、ATP7Bタンパク質がATPの存在下で細胞膜を横切って銅を輸送する機能を持つことを示しました。

Harris (2000): Harrisは、細胞内での銅の輸送と代謝について述べ、ATP7Bタンパク質が細胞内の特定のコンパートメントで銅をアポ・セルロプラスミンに結合させたり、胆汁中に銅を放出したりする機能を持つ可能性があるとしました。

Lim et al. (2006): この研究では、ATP7Bがトランス・ゴルジ網に位置し、銅をアポセルロプラスミンに輸送することを明らかにしました。銅レベルが高くなると、ATP7Bは胆道管膜近くの小胞コンパートメントに移動し、過剰な銅を胆汁中に排出します。また、ATP7Bの特定のドメインがp62ダイナクチンサブユニットと相互作用し、この相互作用が銅依存的に肝細胞内での輸送に関与していることを発見しました。

これらの研究は、銅の代謝異常がウィルソン病などの病態の根底にあることを理解するのに重要です。ATP7Bタンパク質は、正常な銅代謝に不可欠であり、その機能不全は重大な健康問題につながる可能性があります。

バリアントタンパク

ForbesとCox (2000) は、ATP7B遺伝子における特定の変異体タンパク質の細胞内局在を分析しました。彼らは一過性のトランスフェクションと三重標識免疫蛍光顕微鏡を使用して、2つのヒトWND ATP7B変異体（asp765からasnとleu776からval）が酵母では正常な銅輸送活性を持ちながら、部分的には正常なゴルジ網局在を保つものの、細胞全体に誤局在していることを発見しました。これらの変異体は銅依存的な再分布も部分的にしか行えませんでした。また、別の変異体（arg778からleu）は、おそらく小胞体に広範囲に局在していました。彼らは、これらの局在の誤りや銅輸送の欠損が、いくつかの変異タンパク質に見られる欠陥であり、それがウィルソン病（WND）の生化学的特徴、特に一部の患者で観察される正常なホロセルロプラスミンレベルを部分的に説明できるという仮説を立てました。

La Fontaineら（2001）は、野生型（Wnd-wt）と変異型（Wnd-tx）のWilsonタンパク質（Wnd）をコードするcDNA構築体を作成し、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で発現させました。tx変異体はCHO細胞におけるWndの銅による再局在化を阻害しました。さらに、WndとMNK（メンケス病タンパク質）は基礎銅条件下ではトランスゴルジネットワークに位置していますが、銅が上昇すると、これらのタンパク質は細胞内で異なる行き先に振り分けられました。

Luomaら（2010）は、ATP7BのオルソログであるCcc2を欠損した酵母を作製し、12個のATP7Bミスセンス変異体の機能的効果を調べました。これらの変異体はATPの結合、自己リン酸化、タンパク質のフォールディングに影響を及ぼす可能性がありました。彼らは、SIFT、PolyPhen、Align-GVGDという3つの予測プログラムを用いて、酵母モデル系からの機能データの精度を評価しました。

これらの研究は、ATP7B変異体タンパク質の細胞内局在と機能に関する重要な洞察を提供し、ウィルソン病の病理生理学におけるこれらの変異の影響をより深く理解するのに役立ちました。

分子遺伝学におけるウィルソン病の研究進展

Bullら (1993) と Tanziら (1993) の初期の発見:
Bullら: ウィルソン病患者2人が、ATP7B遺伝子のコード領域内に7ベースペア(bp)の欠失を持つホモ接合体であることを確認。この発見は、ウィルソン病の分子的特徴づけにおける重要なステップでした。
Tanziら: ATPアーゼのリン酸化部位近くでのリジンからアルギニンへの変異を発見。ウィルソン病染色体の85％に見られる一方で、多様な集団の「正常」染色体では15％にしか見られないと報告。さらに、非血縁関係のウィルソン病患者から4つの異なる突然変異（2つのミスセンス変異、2つのフレームシフト変異）を特定。

Thomasら (1995) の突然変異の再検討:
ウィルソン病患者58人から、20の新しい突然変異と以前に報告された5つの突然変異のうち3つを発見。これには小さな挿入や欠失、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライス部位変異が含まれる。
His1070からGlyへの変異とGly1267からArgへの変異が特に多く、ヨーロッパ出身の患者の変異の38％を占めると報告。この結果は、ウィルソン病の発症年齢が広範囲にわたる可能性を示唆している。

遺伝子のハプロタイプ解析の重要性:
80kb以上にまたがる遺伝子の突然変異を検索する困難さを踏まえ、Thomasらはウィルソン病遺伝子領域のハプロタイプ解析を行い、特異的なハプロタイプを特定。これは、未同定の突然変異の検出に役立つとされる。

地中海系患者における研究:
Figusら (1995): 地中海系の罹患患者127人において16の新規変異を特定。8つのフレームシフト変異、7つのミスセンス変異、1つのスプライシング欠損を含む。
Loudianosら (1998, 1999): WD遺伝子の推定プロモーターと5’非翻訳領域の特徴を明らかにし、サルデーニャ出身のWD患者に特有の15bpの欠失を含む変異を同定。

アジア地域での研究:
Kimら (1998): 韓国のウィルソン病患者から3つの新規変異を特定。特にarg778からleuへの変異が血縁関係のない患者8人中6人に認められる。
Wuら (2001): 中国人ウィルソン病患者から18の変異（7つは新規）と11の多型（3つは新規）を同定。R778LとT935Mが特に一般的。

ヨーロッパ地域での研究:
Panagiotakakiら (2004): ギリシャのウィルソン病患者93人を含むコホートの分子生物学的解析を行い、20種類の変異を同定。
Margaritら (2005): スペイン人ウィルソン病患者40人を分析し、21の異なる変異を同定。M645R変異が特に多く見られる。

その他の地域での研究と進展:
Dedoussisら (2005): クレタ島でのWD患者増加を報告し、新規のフレームシフト突然変異を含む4種類の変異を同定。
Guptaら (2005): インド人患者から9個の変異を同定し、臓器病変や疾患の重症度に関する重要な洞察を提供。

最新の研究とウィルソン病の全体像:
Parkら（2007）: 韓国人患者から新規変異を含む28の異なる変異を特定。
WallaceとDooley（2020）: ウィルソン病関連のATP7B変異732個を分析し、55％がミスセンス変異であることを明らかにした。ウィルソン病の集団有病率の再評価を行い、20,000人に1人と算出。

この概要は、ウィルソン病に関連する重要な分子遺伝学的研究を、時系列に沿って詳細にまとめたものです。これらの研究は、ウィルソン病の診断、理解、および治療において重要な進展を示しています。

Panagiotakakiら（2004）とGromadzkaら（2005）の研究は、ウィルソン病における遺伝子型と表現型の相関に関する重要な知見を提供しています。

Panagiotakakiら（2004）の研究では、ギリシャの93人のインデックス患者（69の血縁関係のない家族から）を含むウィルソン病コホートを調査しました。この研究では、H1069QとR969Qの変異は患者が比較的遅い年齢で発症し、全体としてはより軽症の疾患をもたらすことが示されました。また、重度の変異とのトランス（複合ヘテロ接合）の場合もより軽症の疾患と関連していると報告されました。予測されるナンセンス変異とフレームシフト変異は、より早い発症と低いセルロプラスミン値を伴う重篤な表現型と関連していました。これらの知見は、これらの遺伝子型を持つ無症候性の乳児や小児に対する早期医療介入の重要性を強調しています。

Gromadzkaら（2005年）の研究では、ポーランドのウィルソン病患者142人を調査し、ATP7B遺伝子に26の変異を同定しました。この研究では、1つまたは2つの切断型変異を持つ患者は、2つのミスセンス変異を持つ患者と比較して、血清銅とセルロプラスミン濃度が低く、発症年齢が若いことが示されました。また、ATP7B変異の型と初発症状（神経型、肝型、混合型）の間には関連がないことが見いだされました。

これらの研究は、ウィルソン病の遺伝子型と表現型の相関についての理解を深め、患者の診断や治療計画に役立つ情報を提供しています。特に、特定の変異が疾患の重症度や発症年齢に影響を与える可能性があり、これにより遺伝的スクリーニングや早期介入の重要性が強調されます。

この段落では、Teradaらによる1998年の研究で実施された、ウィルソン病の動物モデルの実験について説明します。

この研究では、LEC（Long-Evans Cinnamon）ラットを使用しました。LECラットは、ウィルソン病に似た銅代謝異常を持つ動物モデルです。研究チームは組換えアデノウイルスを介してヒトのATP7B cDNAをLECラットに導入しました。このアプローチにより、ラットの肝臓でATP7B遺伝子が発現し、そのタンパク質がゴルジ体に局在することが確認されました。

LECラットでは、ホロセルロプラスミン（セルロプラスミンの完全な形態）の合成が阻害されているため、研究チームはATP7Bタンパク質の銅輸送機能を評価するために、酸化酵素活性型および銅結合型のホロセルロプラスミンの血漿中濃度を調べました。結果として、ATP7B cDNAを導入されたLECラットの血漿中にホロセルロプラスミンが認められました。

この実験は、導入されたATP7Bタンパク質がセルロプラスミンの合成および銅結合に関与し、その機能を果たしている可能性があることを示しました。また、ATP7Bタンパク質がその機能を果たす主要な部位としてゴルジ体が考えられることも示唆されました。

この研究は、ウィルソン病の理解を深める上で重要な貢献をし、将来の治療法の開発に向けての基礎を築いたものです。動物モデルを用いることで、ウィルソン病の病態生理や治療法の研究が進展することが期待されます。

アレリック・バリアント（25例）：ClinVar はこちら

.0001 ウィルソン病
ATP7B、7bp欠損、NT2010
Bullら(1993)は、13q14.3領域からのYACで同定され、Wc1と呼ばれた遺伝子が本当にウィルソン病(WND; 277900)で変異した遺伝子であるという結論を確認するために、3つの近接したマーカーに基づいて29の異なるハプロタイプを代表するように選択された30人の疾患患者を調査した。彼らは3つのcDNA断片と3つの制限酵素を用いたが、断片の変化や総欠失を示すような投与量の差は認められなかった。一本鎖コンフォメーション多型解析とヘテロ二重鎖解析が27人の患者で行われた。その結果、塩基配列の1950-1956番目の塩基が欠失し、アミノ酸配列の639番目のコドンが即座に停止するフレームシフトを引き起こし、タンパク質のC末端半分全体が欠失した。

当初Bullら（1993）によって記載された7bpの欠失（1950del7）の名前は、Petrukhinら（1994）によって同定されたATG開始コドンの位置と一致するように2010del7に変更された。同じ変異がThomasら(1995)によって、アイスランドの2つの大きな血統の罹患者に発見された。ハプロタイプのデータと突然変異の性質から、始祖染色体の存在が支持された。Thomasら(1995)は、欠失によって蛋白の機能が完全に失われ、早発性の肝疾患が予測されるにもかかわらず、患者が遅発性の神経症状と精神症状を呈することを発見した。彼らは、欠失領域の転写産物のalternative splicingが遅発性の発症に寄与している可能性を示し、タンパク質のalternative isoformsが機能的に重要である可能性を示唆した。

.0002 ウィルソン病
atp7b, his714gln
Tanziら(1993)は、血縁関係のない50人のアメリカ人のウィルソン病(WND; 277900)染色体の31％と血縁関係のない18人のロシア人家族のウィルソン病染色体の22％において、ATP7B遺伝子のヌクレオチド2142にCからAへの転座を見つけ、タンパク質のリン酸化ドメインにおいてグルタミンからヒスチジン-714への置換を引き起こした。Houwenら（1995）はオランダの症候性ウィルソン病患者38人についてH714Q変異を分析した。10人のホモ接合体患者が平均年齢20.3歳（SD 6.1歳）で神経症状またはKayser-Fleischerリングを呈した。一方の染色体にH714Q変異を有し、もう一方の染色体に未知の変異を有する6人の患者は、平均年齢17.8歳（SD 5.8）で、神経症状または肝症状のいずれかを呈した。両染色体に不明な変異を有する22人の患者は、1人を除き、平均年齢9.9歳（SD 2.4歳）で肝病変を呈した。この所見から、H714Q変異は比較的軽度の変異であり、おそらく銅輸送蛋白の機能が残存しているため、銅の蓄積が緩やかであることが示唆される。

.0003 ウィルソン病
ATP7B, ASN915SER
シチリアのウィルソン病(WND; 277900)の症例で、Tanziら(1993)はヌクレオチド2744でAからGへの転移を見つけ、その結果ATP結合部位のヒンジ領域でアスパラギン-915がセリンに置換された。この領域はすべてのP型ATPアーゼに高度に保存されている。シチリアの患者はこの変異をホモ接合性で有しており、また115のウィルソン病家系のサンプル中の他の個体では観察されなかった6マーカーハプロタイプをホモ接合性で有していた。したがって、この突然変異はまれな突然変異であると思われる。

.0004 ウィルソン病
ATP7B、1-bp欠損、2337c
ウィルソン病（WND; 277900）の2人のロシア人患者において、Tanziら（1993）は2337位のシトシンの1塩基対の欠失のホモ接合を発見した。その結果、アミノ酸779でフレームシフトが生じた。どちらの家系でも、両親はこの突然変異に対してヘテロ接合であり、1人の罹患していない兄弟姉妹も同様であった。この突然変異は、血縁関係のないロシア人18家族のサンプルにおいて、ウィルソン病染色体の約20％を占めた。この突然変異は、血縁関係のない50家族のアメリカ人サンプルで1度だけ発見された。この突然変異はウィルソン病タンパク質のリン酸化領域内で切断され、それによってホモ接合体ではその機能が無効になると予測された。

.0005 ウィルソン病
atp7b, 1-bp ins, nt2487
アメリカのウィルソン病（WND; 277900）患者の1本の染色体上に、Tanziら（1993）はチミン2487の後に余分なチミン残基が挿入され、その結果アミノ酸829でフレームシフトが生じたことを発見した。タンパク質の変化はリン酸化ドメインとATP結合ドメインの間の両親媒性らせんにあった。この患者の2番目の疾患対立遺伝子は同定されていない。

.0006 ウィルソン病
ATP7B、HIS1069GLN
ウィルソン病(WND; 277900)患者58人の研究において、Thomasら(1995)は28％がループモチーフに位置しATP結合を破壊するH1070Q(HIS1070GLN)と呼ばれる変異を持っていることを発見した。患者（19人）は東欧、ドイツ、フランス、イギリスの血を引いていた。この変異は6家系でホモ接合体であった。これらの家系では発症年齢にばらつきがあり、肝症例と神経症例は同数であった。ホモ接合体患者の平均発症年齢は16.8歳であった。同じ変異がヘテロ接合体（複合ヘテロ接合体）の状態で9家系、合計11人の患者に認められ、平均発症年齢は17.3歳であった。Figusら(1995)は、この突然変異はおそらくWND遺伝子の最も一般的な分子欠損であり、単一の非常に古い突然変異事象として生じた可能性があると結論している。

Payneら(1998)は、H1069Q変異は東ヨーロッパ系の患者におけるウィルソン病対立遺伝子の37％に相当すると述べ、銅の輸出に欠損を持つメンケス銅トランスポーター欠損「斑状」線維芽細胞株で野生型と変異型ATP7B cDNAを発現させることにより、ATP7Bタンパク質の機能を研究した。野生型cDNAの発現により、ATP7Bタンパク質の経ゴルジ体ネットワーク局在と銅依存的輸送が示された。さらに、ATP7B cDNAを発現させると、銅の蓄積が減少し、細胞の責任性が回復することから明らかなように、「斑状」表現型が回復した。対照的に、H1069Q変異型ATP7B cDNAの発現は「斑状」表現型を救済せず、免疫蛍光研究はこの変異型ATP7Bタンパク質が小胞体に局在していることを示した。パルスチェイス解析では、H1069Q変異体の半減期が野生型タンパク質に比べて5倍減少していることが示された。これらのトランスフェクトされた細胞株を28℃で維持すると、H1069Qタンパク質はトランスゴルジ網に局在することが示された。このことは、タンパク質のフォールディングとそれに続く分解における温度感受性の欠陥が、H1069Q変異を有する患者のウィルソン病の分子基盤を構成していることを示唆している。この結果は、ATP7Bタンパク質がメンケス病タンパク質であるATP7Aと機能的に置換しうるという有力な証拠であり、これらのタンパク質が共通の生化学的メカニズムを用いて細胞の銅のホメオスタシスに影響を及ぼすという概念を支持するものであった。

Ducら(1998)は、33例のドイツ人ウィルソン病症例のWND染色体の42％にこの変異を発見した。ハプロタイプCはこの突然変異を強く予測した。この変異のホモ接合体の患者は、ほぼ完全な範囲の臨床像を示した；このシリーズでは、his1069-to-gln変異は晩期の神経症状とは関連していなかった。

Firneiszら(2002)は、ハンガリーのウィルソン病患者27人（彼らのシリーズの64.3％）にH1069Q変異を認めた。27例中9例でH1069Qはホモ接合体であった。彼らは、ヨーロッパ各国のH1069Q陽性患者が同じハプロタイプパターンを持つことを見出した。従って、H1069Q変異は、少なくともヨーロッパでは単一の創始者から生じたようである。

Todorovら(2005)は、血縁関係のないブルガリアのウィルソン病患者80家族の中で、H1069Q変異が最も多く、対立遺伝子頻度は58.75％であることを見いだした。ロマ民族の15家族すべてがH1069Q変異を有しており、ロマ民族が血縁関係や内縁関係の多い遺伝的隔離集団であることと一致している。

.0007 ウィルソン病
atp7b, gly1267arg
ウィルソン病(WND; 277900)患者58人のシリーズにおいて、Thomasら(1995)はフランス人とイギリス人の7人(10%)にgly1267-to-arg突然変異があることを発見した。この変異はATPヒンジドメインに位置し、ヒンジを破壊した。(Thomasら(1995)の論文ではこの変異はGLY1267LYSと記載されていたが、発表された訂正により正しいアミノ酸置換がなされた)

.0008 ウィルソン病
ATP7B、IVS4AS、G-C、-1
ウィルソン病(WND; 277900)患者58人のシリーズにおいて、Thomasら(1995)は遺伝子の機能を破壊すると予測される変異(挿入、欠失、ナンセンス、フレームシフト)を持つ4人を発見した。これらの症例の平均発症年齢は7歳であった。最も顕著であったのは、1711番目のヌクレオチドにGからCへの転座を持つホモ接合体の患者の発症年齢であった。この患者はアメリカインディアンの血を引いており、3歳で肝疾患を呈した。イントロン4のアクセプタースプライス部位の変異により、エクソン5が欠失し、タンパク質産物から最後の銅結合ドメインを含む54個のアミノ酸が除去された。

Wilsonら(2000)は、血縁関係にある両親から生まれた3歳のインド系パキスタン人の女児を報告した。この女児は、溶血性貧血、肝脾腫、腹水、および慢性肝疾患の悪化の証拠を呈した後、ウィルソン病と診断された。DNA分析の結果、彼女はIVS4-1G-C変異のホモ接合体であった。

.0009 ウィルソン病
atp7b, arg778leu
Kimら(1998)は、ウィルソン病(WND; 277900)の血縁関係のない韓国人患者8人のうち6人に、ATP7B遺伝子のエクソン8にCGGからCTGへの転座があり、arg778からleu(R778L)へのアミノ酸置換があることを発見した。彼らは対立遺伝子頻度を37.5%とし、日本人（27.7%）、台湾人（27%）、中国人（11.1%）のウィルソン病患者にこの対立遺伝子の頻度がかなり高いことを示す過去の知見を引用した。

楠田ら(2000)は、日本人患者において、インフレーム欠失3892delGTC(606882.0011)を伴う複合ヘテロ接合体のR788L変異を報告している。同様に、彼らはアジア人におけるこの変異の高い頻度についてコメントし、白人患者では報告されていないと述べた。

Wuら(2001)は、中国人患者におけるR788L変異の頻度は37.7％であり、84人のウィルソン病患者で最も多くみられた変異であったと報告している。著者らはまた、この変異のホモ接合体は、ヘテロ接合体と比較して、有意に早い発症年齢、低いセルロプラスミン値、および発症時の肝症状と関連していることを見出した。

Guら(2003)も同様に、中国漢族と回族の患者の55%に少なくとも1つの対立遺伝子にR778L変異を認めた。

Parkら(2007)は、血縁関係のない120人の韓国人ウィルソン病患者において、R778L変異の対立遺伝子頻度が39.2％であることを発見した。

Parkら(2009)は、500人の健康な韓国人のうち6人にR778L対立遺伝子のヘテロ接合を見いだし、この集団におけるキャリア頻度は0.6%であった。

Wangら(2011)は、69人の中国人ウィルソン病患者においてR778L変異が最も一般的な変異であり、変異対立遺伝子の23.29％を占めていることを発見した。

.0010 ウィルソン病
ATP7B、15-bp欠失、NT-441
Loudianosら(1999)は、WND遺伝子の推定プロモーターと5-プライム非翻訳領域の特徴を明らかにし、最も一般的なハプロタイプを持つサルデーニャ人のウィルソン病(WND; 277900)患者において、この領域の突然変異解析を行った。その結果、この一般的なハプロタイプを持つすべての染色体において、5-prime UTR内の翻訳開始点から5-primeに位置する-441位から-427位までの15塩基の欠失に起因する単一の変異が検出された。発現アッセイにより、変異配列の転写活性は正常配列と比較して75％低下することが示された。この変異の追加により、サルデーニャ人のWD染色体の92％で分子欠損が発見された。

Cullenら(2003)はウィルソン病患者におけるATP7B遺伝子のプロモーターと5-prime UTRの遺伝的変異を調べた。37人の患者のうち3人は、ヌクレオチド-424と-441の間の15bpの欠失をヘテロ接合性で有していた。さらに、ATP7Bの5-プライムUTRとプロモーター内に2つの新規の一塩基変化が同定されたが、これらは対照染色体でも同様の頻度で認められ、明らかに正常な変異体であった。この結果から、ATP7Bの制御エレメントにおける変異は、サルデーニャを除くヨーロッパ系の患者ではまれであることが示唆された。

.0011 ウィルソン病
ATP7B、3-bp欠損、3892GTC
日本人のウィルソン病(WND; 277900)患者において、楠田ら(2000)は、バリン残基を除去すると予測されるインフレームGTC欠失(3892delGTC)と、白人では観察されていないらしい、アジア人に頻度の高い突然変異R778L(606882.0009)の複合ヘテロ接合を発見した。

.0012 ウィルソン病
ATP7B、ASP765ASN
ウィルソン病(WND; 277900)の患者において、Figusら(1995)はATP7B遺伝子のGACからAACへの変化を同定し、asp765からasnへの置換をもたらした。

.0013 ウィルソン病
ATP7B、Gly943SER
ウィルソン病(WND; 277900)患者において、Thomasら(1995)はATP7B遺伝子におけるGGTからAGTへの変化を同定し、その結果、gly943からserへの変異が生じた。

.0014 ウィルソン病
ATP7B, ARG919GLY
ウィルソン病(WND; 277900)の異なる臨床表現型を持つ3人の兄弟において、Takeshitaら(2002)は2つのATP7B突然変異の複合ヘテロ接合を見出した： R778L(606882.0009)とR919Gである。

.0015 ウィルソン病
ATP7B、1-bp欠失、2511A
2人の兄弟姉妹が異なるウィルソン病（WND; 277900）の表現型を持つ家族において、Takeshitaら(2002)は、それぞれが2つのATP7B突然変異の複合ヘテロ接合体を持っていることを発見した： 2511delAとA874Vである(606882.0016)。この家族では、2番目の男児が32歳で神経症状を示し、ウィルソン病の肝神経型であることが判明した。その後の家族スクリーニングで、35歳の最初の女児の兄弟が肝型であることが判明した。

.0016 ウィルソン病
ATP7B、Ala874val
ATP7B遺伝子のala874-to-val(A874V)変異については、Takeshitaら(2002)がウィルソン病(WND; 277900)の2兄妹に複合ヘテロ接合状態で発見しており、606882.0015を参照。

Parkら(2009)は健康な韓国人500人中2人にA874V対立遺伝子のヘテロ接合を見つけ、この集団での保因者頻度は0.2%であった。

.0017 ウィルソン病
atp7b, asn1270ser
Thomasら(1995)は、ウィルソン病(WND; 277900)のイタリア人患者において、ATP7B遺伝子のasn1270-to-ser(N1270S)変異を同定し、これをasn1271-to-ser(N1271S)と呼んだ。この変異は、コスタリカ人患者では全変異の61％を占め、日本人患者では4.9％であった(Okada et al., 2000; Shah et al., 1997)。Yoo(2002)は韓国人のウィルソン病患者の12.1%にこの変異を認めた。ほとんどの症例で、R778L変異（606882.0009）との複合ヘテロ接合でみられた。

Parkら(2009)は、500人の健康な韓国人のうち2人にN1270S対立遺伝子のヘテロ接合を見つけ、この集団における保因者頻度は0.2％であった。

.0018 ウィルソン病
atp7b, arg969gln
ウィルソン病(WND; 277900)患者において、Figusら(1995)はATP7B遺伝子のエクソン13に2906G-A転移を同定し、arg969からglnへの置換(R969Q)をもたらした。Panagiotakakiら(2004)は、この変異をギリシャのウィルソン病患者93人の染色体の12%で発見した。

.0019 ウィルソン病
atp7b, thr766arg
ウィルソン病(WND; 277900)の患者において、Pendleburyら(2004)はATP7B遺伝子の膜貫通ドメイン4内のホモ接合性のthr766-arg(T766R)置換を同定した。この症例は、言語不明瞭、嚥下障害、歩行困難が突然発症するという珍しいものであった。虚血性脳卒中と予備診断されたが、より詳細な検査からウィルソン病が示唆された。両親ともヘテロ接合体であり、イングランド中部の同じ小さな村の出身であった。

0.0020ウィルソン病
atp7b, met645arg
血縁関係のないスペインのウィルソン病（WND；277900）患者40人中22人（55％）において、Margaritら（2005）はATP7B遺伝子のエクソン6、第6銅結合ドメインと第1膜貫通領域の間にmet645-arg（M645R）置換を同定した。患者はすべてATP7B遺伝子の変異の複合ヘテロ接合体であり、全員が肝型であった。M645Rがナンセンス変異と組み合わされた6人の患者では、発症が早く、5歳から14歳の間に発症した。

.0021 ウィルソン病
ATP7B、ile1148thrおよびgly1176arg
クレタ島の小さな村に住むウィルソン病(WND; 277900)の患者において、Dedoussisら(2005)は、ATP7B遺伝子の3つの異なる変異を含む複合ヘテロ接合を同定した。同じ患者でile1148からthrへの置換（I1148T）とgly1176からargへの置換（G1176R）がシスで共存していた。この患者のもう一方の対立遺伝子はナンセンス変異（Q289X；606882.0022）を有していた。

.0022ウィルソン病
atp7b, gln289ter
Dedoussisら(2005)がウィルソン病(WND; 277900)患者に複合ヘテロ接合体で発見したATP7B遺伝子のgln289-to-ter(Q289X)変異については、606882.0021を参照。

.0023 ウィルソン病
atp7b, leu708pro
スペインのカナリア諸島に住む18人のウィルソン病(WND; 277900)患者において、Garcia-Villarrealら(2000)はATP7B遺伝子のエクソン8におけるT-to-C転移を同定し、leu708-to-pro(L708P)置換をもたらした。12人の患者がこの変異をホモ接合体で有していた。ホモ接合体患者は平均年齢16歳で神経学的症状を呈する傾向があった。ハプロタイプ解析から創始者効果が示唆された。L708P変異は56世代以上前、ヒスパニック以前の時代にグラン・カナリア島で発生したと推定された。

.0024 ウィルソン病
atp7b, gly691arg
ウィルソン病(WND; 277900)に罹患したレバノン人の血縁家族の5人の罹患者において、Baradaら(2007)はATP7B遺伝子のエクソン7にホモ接合性のGからAへの転移を同定し、その結果TM2ドメインにgly691からarg(G691R)への置換が生じた。ATP7B遺伝子の4つのSNPもG691R置換とともにホモ接合性に遺伝し、タンパク質の機能変化に関与している可能性がある。2人の患者はそれぞれ7歳と9歳の時に進行した肝硬変を呈した。他の3人の罹患者は無症状であったが、14歳以前にスクリーニングによって発見された。さらに4人の家族（うち3人は死亡）が罹患していたと報告されている。

.0025 ウィルソン病
atp7b, ile1148thr
中国人のウィルソン病（WND; 277900）患者において、Wangら（2011）は、ATP7B遺伝子のエクソン16に3443T-C転移を同定し、その結果、タンパク質のATPループにile1148からthr（I1148T）への置換が生じた。I1148T変異は、69人の中国人ウィルソン病患者において2番目に多い変異であり、変異対立遺伝子の9.59％を占めた。

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