ATP7A

ATP7A_HUMAN
ATPase, Cu++ transporting, alpha polypeptide
ATPase, Cu++ transporting, alpha polypeptide (Menkes syndrome)
ATPP1
copper pump 1
MC1
MK
MNK
OHS

ATP7A遺伝子は、体内の銅濃度を調節するのに重要なタンパク質をコードしています。銅は多くの細胞機能に不可欠な微量元素ですが、過剰に存在すると有毒になるため、その濃度のバランスが重要です。ATP7Aタンパク質は肝細胞を除く全身に存在し、以下のような役割を果たします。

小腸での銅吸収：
小腸では、ATP7Aタンパク質が食物からの銅の吸収をコントロールします。

ゴルジ装置での機能：
ATP7Aタンパク質は通常、細胞のゴルジ装置に存在し、新しく生成された酵素を含むタンパク質を修飾する役割を担います。
ゴルジ装置では、ATP7Aは銅をある種の酵素に供給し、骨、皮膚、毛髪、血管、神経系の構造と機能に重要な役割を果たします。

細胞環境中の銅濃度調節：
細胞内の銅濃度が高くなると、ATP7Aタンパク質は細胞膜に移動します。
細胞膜に移動したATP7Aタンパク質は、余分な銅を細胞外に排出する役割を担います。

このように、ATP7Aタンパク質は銅のホメオスタシスを維持するための重要な機能を持ち、細胞内の銅濃度が適切な範囲に保たれるように調節しています。ATP7A遺伝子の変異は、銅の代謝異常を引き起こすメネケス病などの疾患に関連しています。

Menkes disease メンケス病309400 XLR　3

Neuronopathy, distal hereditary motor, X-linked X連鎖性遺伝性遠位運動ニューロパチー 300489 XLR　3

Occipital horn syndrome オクシピタル・ホーン症候群304150 XLR　3

ATP7A遺伝子はメンケス病（MNK; 309400）を引き起こす変異部位の候補として、3つの独立した研究グループによってクローニングされました（Vulpe et al., 1993; Chelly et al., 1993; Mercer et al., 1993）。この遺伝子からコードされるタンパク質は、アスパラギン酸（Aspartic acid）中間体を用いて膜を横切り陽イオンを輸送する膜タンパク質ファミリーであるP型ATPアーゼとの強い相同性を持っていることがわかりました。

この1,500残基を持つタンパク質は、銅結合タンパク質の特徴を有しています。具体的には、6つのN末端銅結合部位と、いくつかの機能ドメインを持つ触媒伝達コアを含んでいます。ノーザンブロット解析では、この遺伝子のmRNAが様々な細胞型と組織に存在することが示されましたが、肝臓では発現が減少または消失していることが確認されました。これは、メンケス病の患者において肝臓がほとんど影響を受けず、過剰な銅を蓄積しないという臨床観察と一致しています。

さらに、Levinsonら（1994年）とMercerら（1994年）はメンケス病遺伝子のマウスホモログを単離しました。このマウスのタンパク質はヒトのタンパク質と89％の同一性を示し、両タンパク質とも8つの膜貫通ドメインを含んでいることが判明しました。これらの発見は、メンケス病の分子生物学的な基盤を理解する上で重要な進展を示しています。

Tumerら（1995年）とDierickら（1995年）の研究は、ATP7A遺伝子の構造に関する重要な情報を提供しました。これらの研究により、以下の事項が明らかになりました：

ATP7A遺伝子の構造（Tumerら, 1995）:

ATP7A遺伝子は約150kbのゲノムDNAにまたがっており、23のエクソンを含んでいます。
ATG開始コドンは2番目のエクソンに位置しています。
ATP7AとATP7B遺伝子はエクソン構造が非常に類似しており、特に5番目の金属結合ドメインから始まる構造がほぼ同一です。
これは、ATPアーゼ「コア」に加えて、金属結合ドメインをコードする共通の祖先が存在する可能性を示唆しています。
ATP7A遺伝子の詳細（Dierickら, 1995）:

ATP7A遺伝子は約140kbのゲノムDNAに分布し、23のエクソンを持っています。
エクソン10は代替スプライシングされていることが確認されました。
ATP7A遺伝子とATP7B遺伝子の構造は、3プライムの3分の2の領域で類似しており、共通の進化的祖先の存在が推測されました。
これらの発見は、ATP7A遺伝子の構造的特徴とその進化的背景を理解する上で重要です。特に、ATP7AとATP7B遺伝子間の類似性は、これらが共通の機能を持つ可能性を示唆しています。

「Alternatively spliced（代替的にスプライスされた）」という表現は、遺伝子発現からタンパク合成過程であるRNAスプライシングに関連しています。RNAスプライシングは、初期のmRNA（前駆体mRNA）から不要な領域（イントロン）を取り除き、必要な領域（エクソン）を結合させるプロセスです。代替的スプライシングは、異なるエクソンを組み合わせることで、一つの遺伝子から複数の異なるmRNAバリアント（そしてそれに基づく異なるタンパク質）を生み出すことを指します。

このプロセスにより、細胞は同じ遺伝子から様々な機能を持つタンパク質を生成することができます。代替的スプライシングは、タンパク質の多様性を高め、細胞や組織の特異的なニーズに応じたタンパク質を生産することを可能にします。このプロセスは、発生、細胞分化、病態など多くの生物学的プロセスで重要な役割を果たします。代替的スプライシングの異常は、多くの遺伝性疾患やがんの原因となることが知られています。

ATP7AとATP7Bという銅トランスポーター遺伝子に関する複数の研究を要約します。これらの研究は、銅代謝と細胞内での銅の動きについての理解を深めています。

Kuoらの研究（1997年）:
マウスの発生過程におけるAtp7aとAtp7b遺伝子の発現パターンをRNA in situハイブリダイゼーションで調査しました。
Atp7aは発生を通じて広範囲に発現し、細胞の銅レベルの恒常性維持に関与していることを示唆しました。
Atp7bの発現はより限定的で、特定の組織での銅タンパク質の生合成に特異的に関与している可能性が示唆されました。

Petrisらの研究（1998年）:
培養細胞での研究から、MNK（ATP7A）タンパク質はTGNに局在し、細胞外の銅レベルが上昇すると細胞膜に移動し、銅の排出に機能することがわかりました。
ジロイシンモチーフがTGN内でのMNKの局在に必要であるが、銅の排出には必要ではないことが判明しました。

Petrisらの研究（2000年）:
ATP7Aが分泌経路内で合成されるメラニン生成に関与する銅依存性酵素であるチロシナーゼの活性に必要であることを調査しました。
ATP7A依存的なチロシナーゼの活性化が、細胞培地中の銅のキレート化と、ATP7Aの特定残基の変異によって損なわれたことを発見しました。

Cobboldらの研究（2002年、2003年）:
ATP7Aが遠位ゴルジ体に局在し、銅イオンに応答して細胞膜に移動することを示しました。
ATP7Aの内在化は、クラスリン依存のエンドサイトーシスとは独立した新しい経路で行われることが示唆されました。

Schliefらの研究（2006年）:
ATP7Aは海馬ニューロン内で銅を動かし、シナプス活性の調節に関与していることが示唆されました。

Settyらの研究（2008年）:
チロシナーゼがメラノソーム内で銅を再装填する過程でATP7Aが重要な役割を果たし、BLOC1依存的にメラノソームに局在することが示されました。

これらの研究は、ATP7AとATP7Bが細胞内の銅の動きや銅依存性酵素の活性化にどのように関与しているかを明らかにし、これらの遺伝子の機能とその生物学的重要性を理解する上で重要な貢献をしています。

メンケス病

これらの研究は、メンケス病におけるATP7A遺伝子の変異とその影響に関する詳細な情報を提供しています。

Kalerら（1994）:メンケス病の家系でATP7A遺伝子の突然変異を同定。

Tumerら（1997）:
メンケス病の重症型に罹患した41人の患者から異なる変異を同定。
変異には挿入/欠失、ナンセンス変異、ミスセンス変異、スプライス部位の変化が含まれていた。
変異の約90%はATP7Aタンパク質の切断をもたらすと予測され、多くがエクソン7-10内、特にエクソン8に集中していた。

Poulsenら（2002）:
メンケス病の原因となる突然変異の約15%が遺伝子の部分欠失であると報告。
遺伝子内多型マーカーを使用して、罹患者と保因者の検出が可能であることを示した。

Mollerら（2005）:
メンケス病患者のATP7A遺伝子に21の新規ミスセンス突然変異を同定。
変異はATP7Aの特定の保存された領域に集中しており、銅との結合に影響を及ぼす可能性がある。

Moizardら（2011）:
メンケス病またはオクシピタル・ホーン症候群の患者40人中34人にATP7A遺伝子の病原性変異を同定。
ミスセンス変異、スプライス部位変異、ナンセンス変異、小さな挿入/欠失、遺伝子内欠失など多様な変異が見られた。
大きな再配列（欠失や重複）が変異の大部分を占め、スプライシングに影響を与える点突然変異も多かった。

これらの研究は、メンケス病におけるATP7A遺伝子の変異が非常に多様であり、病気の発症において重要な役割を果たしていることを示しています。また、これらの変異は主にATP7Aタンパク質の機能に影響を及ぼし、特に金属結合ドメインやATPアーゼコアに関連する領域が重要であることが示唆されています。

オクシピタル・ホーン症候群（OHS）

この文章は、オクシピタル・ホーン症候群（OHS）に関するいくつかの重要な遺伝子研究を要約しています。オクシピタル・ホーン症候群は、X連鎖性皮膚弛緩症としても知られ、主にATP7A遺伝子の突然変異に関連しています。

Kalerらの研究（1994年）:
オクシピタル・ホーン症候群患者において、ATP7A遺伝子の突然変異を同定しました（300011.0002参照）。

Levinsonらの研究（1996年）:
オクシピタル・ホーン症候群の患者において、MNK遺伝子（ATP7Aの別名）の5-プライム領域に小さな欠失を検出しました。
正常なコントロールでは見られるタンデムリピートの一部が欠けていることがわかりました。
この欠失はMNK遺伝子の発現を制御する可能性があることを示唆しました。

Yasmeenらの研究（2014年）:
オクシピタル・ホーン症候群またはメンケス症候群の3人の無関係な患者において、ATP7A遺伝子の3つの異なる深いイントロン変異を同定しました。
これらの変異は標準的な検出法では見つからず、RNA解析によって発見されました。
変異は切断されたタンパク質またはmRNAの崩壊をもたらす偽エクソンを含むと予測されました。
これらの変異はオクシピタル・ホーン症候群/メンケス症候群における重要な病因メカニズムである可能性が示唆されました。

これらの研究は、オクシピタル・ホーン症候群の分子遺伝学的基盤を明らかにし、この病気の理解と診断に寄与しています。特に、ATP7A遺伝子の異常はこの疾患において重要な役割を果たしていることが示されています。

X連鎖性遠位型脊髄性筋萎縮症3

高田ら（2004年）とKennersonら（2009年）は、X連鎖性遠位型脊髄性筋萎縮症-3（SMAX3; 300489）の2家系の罹患者を報告しました。Kennersonら（2010年）は、この疾患の患者において、ATP7A遺伝子に2つの異なる変異、すなわちT994I（300011.0015）とP1386S（300011.0016）を同定しました。この研究によると、in vitroの機能発現アッセイで、これらの変異は新生プロタンパク質に取り込まれる分泌経路への銅輸送に障害をもたらすことが示されました。この障害は、おそらくコンフォメーションの柔軟性の低下によるものと考えられます。

Kennersonらは、遠位型筋萎縮症の発症が遅いことは、これらの突然変異が病理学的な結果を引き起こすのに数年を必要とするような減弱された影響をもたらすことを示唆していると指摘しました。運動ニューロンは銅のホメオスタシスや銅欠乏に特に敏感であり、これにより正常な軸索の成長やシナプス形成が損なわれる可能性があるとされています。

この発見は、運動ニューロンの疾患における銅の代謝や輸送の役割を理解するための新たな洞察を提供しており、SMAX3の分子メカニズムの解明に貢献しています。また、遺伝的な神経筋疾患の治療法の開発に向けた重要な一歩となっています。

Gourdonら（2011年）の研究では、Legionella pneumophila CopA銅ATPaseという、P型クラスIB（PIB）ATPaseの銅を含まない結晶構造がX線結晶構造解析によって3.2オングストロームの分解能で決定されました。この研究は、銅輸送に関与する酵素の構造的理解を深めるものです。

銅輸送経路の特定：
解析された構造は、いくつかの保存された残基が関与する銅の輸送経路を明らかにしています。

PIB特有の構造的特徴：
PIB ATPaseに特有の膜貫通らせんは、二重グリシンモチーフによって特徴づけられています。
このらせんはキンクしており、細胞内界面における銅の入口部分に沿って両親媒性らせんを形成していると推定されています。

カルシウムATPアーゼとの比較：
カルシウムATPアーゼとの比較から、ATPアーゼと結合した銅の放出メカニズムが、膜の結合部位から細胞外の出口部位を経由することが示唆されています。

メンケス病とウィルソン病における意義：
この研究による発見は、メンケス病とウィルソン病に関連するヒトのATP7AとATP7Bタンパク質のミスセンス変異を理解するための新しい枠組みを提供することが示唆されています。

Gourdonらの研究は、P型ATPアーゼの機能と構造に関する重要な洞察を提供し、特に銅代謝障害を持つ疾患の分子メカニズムの解明に貢献しています。

メンケス病に関する遺伝子型と表現型の相関について、様々な研究が行われています。以下はその要約です。

遺伝子変異と治療反応：
高田ら（2004年）とKennersonら（2009年）によって報告されたX連鎖性遠位型脊髄性筋萎縮症-3（SMAX3; 300489）の患者において、Kennersonら（2010年）はATP7A遺伝子のT994IとP1386Sという2つの変異を特定しました。
これらの変異は、プロタンパク質の分泌経路への銅輸送に障害をもたらすことが示されましたが、銅輸送機能は一部保持されているため、メンケス病の症状が発症するのに時間がかかる可能性があることが示唆されました。

多様な変異と症状の範囲：
Mollerら（2000年）は、ATP7A遺伝子に150以上の点突然変異があると報告しました。これらの変異のほとんどは古典的なメンケス病に関連しているが、一部はより軽症のオクシピタル・ホーン症候群に関連しています。
イントロン6のスプライスドナー部位の変異は、正しくスプライシングされたATP7A転写産物の量に影響を与え、症状の重症度に影響を与える可能性があります。

日本人患者における変異：
Guら（2001年）による研究では、日本人のメンケス病とオクシピタル・ホーン症候群の患者において様々なATP7A遺伝子の変異が同定されました。
オクシピタル・ホーン症候群の患者は、イントロン6にスプライス部位の変異があり、正常サイズの転写物とより小さいサイズの転写物が生じていました。この患者は軽症の症状を示していました。

これらの研究は、メンケス病における遺伝子変異の多様性と、それに伴う症状の範囲の広さを示しています。また、治療への反応性にも影響を与える可能性があります。このため、メンケス病の診断と治療には、個々の患者の遺伝的背景を考慮することが重要です。

これらの研究は、メンケス病の動物モデルに関する重要な知見を提供しています。

LevinsonらとMercerら（1994）:
斑点マウスの2つの変異型、dappledとblotchyがATP7A遺伝子の対立遺伝子変異に由来することを発見。
斑点変異体ではATP7A遺伝子のDNAが欠失または再配列され、mRNAの発現が阻害されていた。

ReedとBoyd（1997）:
Atp7a遺伝子の変異を「生存可能なブリンドル」と「ブリンドル」斑点マウス変異体で同定。

Cecchiら（1997）:
マウスのAtp7a遺伝子の変異を同定し、解析した10個の変異体のうち9個体で斑状表現型を説明。
変異のスペクトルの広さが斑点変異マウスで観察された表現型の変異を説明するとコメント。

Grimesら（1997）:
「ブリンドル」マウスがAtp7a遺伝子の保存された領域で2アミノ酸の欠失を持つことを示す。
腎臓におけるタンパク質の分布が変異マウスと正常マウスで同じであることを報告。

Haddadら（2014）:
メンケス病モデルマウス「mottled-dappled」のキャリアメスの原因欠失を特徴付け、遺伝子型判定法を報告。
ヘテロ接合体雌性マウスの脳でAtp7aタンパク質の減少と銅レベルの低下を観察。

Guthrieら（2020）:
エレスクロモールが銅をミトコンドリアにエスコートし、斑点マウスの脳内COX1レベルを増加させることを報告。
エレスクロモールの投与により斑点マウスの生存と成長が改善され、心臓のCOX1レベルも改善された。

これらの研究は、メンケス病の理解を深め、治療法の開発に貢献する重要な情報を提供しています。特に、エレスクロモールのような薬剤がメンケス病の治療に有効である可能性が示されています。

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0001 メンケス軽症
ATP7A、IVSXDS、A-T、+3
Kalerら(1994)によって研究された家族Aには、古典的なメンケス病と比較して比較的長寿で神経発達障害が軽いという特徴を持つメンケス病(309400)の表現型を持つ4人の男性がいた。4人の男性は36歳、26歳、16歳、2歳でまだ生きていた。最も高齢の3人は、それぞれ4歳、8歳、3歳で発作を発症した。4人全員に梨状突起、膀胱憩室、顕著な皮膚弛緩がみられた。最年長の3人には後頭部外骨腫と慢性の下痢がみられた。A家系では、罹患した男性はスプライス供与部位に変異があり、いわゆるエクソンXを構成する118塩基が欠失した。この突然変異は遺伝子内の制限部位を変化させなかったので、Kalerら（1994）は、増幅不応突然変異システム（ARMS）を用いて、この突然変異について家族のメンバーをスクリーニングするためのPCRベースのアッセイを開発した。

.0002 オクシピタル・ホーン症候群
ATP7A、IVSAS、2642A-G、-2
Kalerら(1994)は、塚原ら(1994)がまとめた20人のオクシピタル・ホーン症候群(304150)患者と臨床的およびX線写真の異常がほぼ一致する15歳の男性において、ATP7A遺伝子の92bpのエキソンの3-プライム末端(-2位)に2462A-Gの転移を同定し、その結果、エキソンスキッピングが起こり、暗号スプライスアクセプター部位が活性化された。RT-PCR、cDNA配列決定、リボヌクレアーゼ保護により、正常なスプライシングが維持されていることが証明された。

.0003 オクシピタル・ホーン症候群
atp7a, ser637leu
Ronceら(1997)は、オクシピタル・ホーン症候群(304150)のキャリアである女性を介して3世代5兄妹の6人の男性がつながっている家族を観察した。プロバンドのDNAを調査したところ、ATP7A遺伝子のエクソン8に2055C-T転移があり、その結果、ser637からleu（S637L）への置換が生じた。この転移は、ATP7A mRNAの正常なプロセシングとエキソンスキップの両方に関連しており、2つの交互スプライシング異常産物があった： 1つはエクソン8だけがスキップされたもので、もう1つは3つの連続したエクソン–8、9、10–がスキップされたものである。Ronceら(1997)は、この変異の部位であるエクソン8は特に変異を受けやすいようであると指摘し、Tumerら(1997)によって報告された同じコドンのナンセンス変異S637Xに言及した。この患者でOHSの表現型は観察されたがMenkes(309400)の表現型は観察されなかったという事実は、正常に処理されたmRNAが存在し、機能的なATP7Aタンパク質が産生されている可能性が高いことで説明できる。

Ronceら(1997)が報告した患者は、長身、開胸、皮膚の緩み、関節の弛緩を併せ持つことから、生後1週間以内にエーラス-ダンロス症候群であることが示唆された。生後4ヵ月から左右の鼠径ヘルニアが観察され、外科手術が繰り返された。再発性の尿細菌感染症により、生後15ヵ月で膀胱憩室が発見された。5歳時の皮膚生検では、断片化したコラーゲン線維と相対的に過剰な弾性線維が認められた。患者の線維芽細胞では、通常より高い放射性銅の保持が認められた。25歳の時点で、この男性は身長が高く（181.5cm）、肩幅が狭く、顕著な開胸術と背側後弯があり、扁平足、手首と指の関節が緩く、腹壁が弱く、鰭関節が軟らかく、皮膚が緩く弾力性に富んでいた。髪質はくせ毛で、中程度ではあるが多数の毛髪があった。歯はすべて灰色のエナメル質で、下切歯には特殊な棘突起があった。骨格レントゲンでは、軽度の後頭骨外骨腫、長骨の筋肉挿入部の肥厚、立方骨と橈骨の不整形、橈骨近位端の歪みと脛骨遠位端の肥大が認められた。剖検では穿孔性胃潰瘍と腹膜炎が認められた。彼の母親は面長で、鰭葉が大きく、皮膚が緩んでいたが、これは保因状態の症状と解釈できる。

.0004 オクシピタル・ホーン症候群
ATP7A、8-bp欠損、NT1552
新生児期に重度の先天性皮膚弛緩症（304150）を呈したメキシコ系アメリカ人の男性乳児において、Packmanら（1997）は、第5の金属結合ドメインをコードするATP7A遺伝子のエクソン5に8bpの欠失（1552del8）を同定した。このアウトオブフレーム欠失は下流の早発停止コドンをもたらした。出生時、この児の皮膚は非常に緩く、三陰彎と顔の皮膚のたるみ、関節の過伸展、開胸、頭蓋癆、喘鳴がみられた。毛髪はまばらで粗く、前頭部には脱毛がみられた。著しい神経学的異常は生後2ヵ月で初めて認められ、その後13ヵ月で死亡するまで進行性の神経学的悪化を示した。2.5週齢のMRIで頭蓋内血管の蛇行とループ化が認められた。その時の皮膚生検では断片化したエラスチン線維が認められた。血清銅は1日目には正常であったが、4ヵ月齢では低値であった。

.0005 メンケス病
atp7a, arg980ter
Jankovら(1998)によって報告された致死的新生児メンケス病(309400)の患者において、Horn(1999)はATP7A遺伝子のCからTへの転移を同定し、arg980からterへの置換(R980X)をもたらした。この児は新生児期に重度の腹腔内出血、出血性ショック、多発性骨折を急性に発症し、27日目に死亡した。メンケス病は剖検で診断され、培養線維芽細胞での銅蓄積試験で確認された。メンケス病でこのような致死的合併症の早期発症はこれまで報告されていなかった。R980X変異は、重篤な結合組織疾患を伴わずに4歳で死亡したメンケス病の非血縁男性で発見された変異と同一であったと言われている（Horn, 1999）。

.0006 オクシピタル・ホーン症候群
ATP7A、IVS6DS、T-A、+6
オクシピタル・ホーン症候群(304150)に典型的な臨床像を示す24歳の男性において、Mollerら(2000)はATP7A遺伝子のイントロン6のドナースプライス部位にTからAへの転座を同定した。細胞培養研究では、ATP7A転写物のレベルはコントロールの2〜5％であった。患者は狭胸郭、関節変形、右鼠径ヘルニア、膀胱憩室、血管異常、慢性下痢を有していた。18歳の時に約5cmの後頭角が見つかった。皮膚は乾燥し、緩く、色素沈着があり、髪は粗かった。合併症として、腹部血管、肝動脈、脾動脈の動脈瘤があり、外科的に治療された。患者は精神運動遅滞を示し、精神病的特徴（躁うつ病的行動）を伴っていた。3歳で支えがなくても歩けるようになり、3歳半で話し始めた。血清銅とセルロプラスミンの値は有意に正常値以下であった。銅の異常蓄積と滞留がみられ、メンケス病の一型であることが確認された。同じような結合組織異常と粗い毛髪を持つ兄弟がいたが、より重度の知恵遅れであり、8歳で死亡した（Mentzel et al.）

.0007 メンケス病
ATP7A、IVS6DS、G-A、+1
Mollerら(2000)は、古典的なメンケス病(309400)の患者において、ATP7A遺伝子のイントロン6の+1位を含むスプライス部位変異を報告した。この患者は新生児期に低血糖と低体温を繰り返していた。生後8週で、治療抵抗性の発作を伴う摂食障害のため入院した。生後10週目に毛髪が抜け始め、異常な手触りの毛髪に変わったため、メンケス病が疑われた。血清銅とセルロプラスミンの値は非常に低かった。その後数ヶ月の間に、硬膜下血腫、高いアーチ状の口蓋、後頭部のラムドイド縫合部の虫様骨を発症した。1歳半で膀胱憩室と診断された。銅ヒスチジン療法は生後8ヵ月で開始され、21歳で死亡するまで続けられた。

.0008 オクシピタル・ホーン症候群
atp7a, 1-bp del, 4497g
オクシピタル・ホーン症候群(304150)の家族の罹患者において、Dagenaisら(2001)はATP7A遺伝子のエクソン23に1-bpの欠失(4497delG)を同定し、その結果コドン1451でフレームシフトが起こり、タンパク質が早期に終結した。変異体転写産物は豊富に存在したが、重要なジロイシンモチーフL1487L1488を欠く切断タンパク質のレベルは大幅に減少した。このジロイシンモチーフは、ATP7Aがトランスゴルジ網と細胞膜の間を循環するためのエンドサイトーシスシグナルとして機能する。ATP7Aのトランスゴルジ網への定常局在は、OHSで活性が欠損し、結合組織の完全性の維持に必須である主要なキュプロ酵素であるリシルオキシダーゼ(153455)の適切な活性に必要である。Dagenaisら(2001)が報告した家系の推定患者は、生後7ヵ月で介助なしで座ることができ、生後7.5ヵ月でハイハイができるようになった。診察では、多発性膀胱憩室、腎結石、膀胱尿管逆流、両側鼠径ヘルニア修復、神経因性膀胱、大腿骨頚部、開胸術を認めた。また、皮膚、特に腹部は軽度の伸縮性があり、特別支援教育が必要であった。骨格調査では、両側後頭角、軽度の下部胸椎および腰椎の扁平脊椎、著明な開胸術、広範な肩甲頸部、鎖骨のハンドルバー／ハンマー輪郭、上腕骨および大腿骨の骨幹部波状輪郭、両側尾骨、および最小の外反側弯が認められた。罹患した兄弟、母方の叔父、従兄弟がいたが、重症度に若干のばらつきがあった。

.0009 メンケス病
atp7a, gly1019asp
トランスフェクトされた培養細胞において、Kimら(2002)はメンケス病(309400)の原因となるMNKタンパク質の大きな細胞質ループに位置するgly1019-to-asp(G1019D)変異を特徴付けた。銅制限条件下では、G1019D変異タンパク質は小胞体に保持されていた。このミスローカライゼーションは、MNKタンパク質のN末端領域にある銅結合部位に依存する過程を経て、細胞に銅を添加することで修正された。成長温度を下げ、化学シャペロンであるグリセロールを添加すると、G1019D変異体のミスローカライゼーションが修正されたことから、この変異は分泌経路におけるタンパク質のフォールディングを阻害していることが示唆された。これらの発見は、G1019Dがメンケス病に関連する最初の条件付き突然変異であることを同定し、銅の補充によって局在化不良のタンパク質が修正されることを実証した。この発見は、メンケス患者におけるMNKトランスポーターの適切なフォールディングに影響を与える突然変異が、非経口銅療法にどのように反応するかを理解するための分子的枠組みを提供した。

.0010 メンケス病，銅補充反応性
ATP7A, EX8 DEL
Kaler ら(1996)は、メンケス病(309400)において、小さなインフレーム欠失を含む変異型転写産物が早期銅療法に成功したと報告している。このスプライス部位の変異はエクソン 8 の欠失をもたらし、エクソン 8 は MNK タンパク質の 6 番目の銅結合部位と最初の膜貫通ドメインの間の小さな領域をコードしている。Kimら(2003)は、この変異タンパク質は銅による輸送に欠陥があるが、銅輸送変異タンパク質の機能は保持されていることを示した。患者のインフレーム転写産物で欠失したセリン-624とグルタミン-649の間に延長された変異タンパク質からエクソン8の配列が欠失し、624のile-argに置換された。

.0011 メンケス病
ATP7A、8bp欠失、nt408
Gerard-Blanluetら（2004）は、典型的なメンケス病（309400）と早期後頭角という珍しい所見を持つ小児において、ATP7A遺伝子の8bp欠失（408delCAATCAGA）を同定し、その結果、アミノ酸136から始まるフレームシフト、21個の異常アミノ酸の付加、およびC末端配列の1,363個のアミノ酸の喪失が生じた。彼らは、後頭角というまれな特徴の発生に関する仮説を発表した。

.0012 メンケス病
ATP7A、EX3-4欠損
Tumerら(2003)は、予想外に症状が軽く、生存期間の長いメンケス病(309400)の2人の患者を報告した。報告当時、本人は27歳、罹患した母方のいとこは24歳であった。生後6ヵ月で発達遅滞がみられ、2歳で発作が始まった。4歳では頭部制御ができるようになり、9歳では運動状態、精神状態は生後3ヵ月児と同様とされた。17歳の時点では、発語はなく、低緊張で、茶色の粗い髪をしていた。この患者とその従兄弟で、症状がそれほど重くない者は、ATP7A遺伝子のエクソン3と4に欠失を有していた。

Paulsenら（2006）は、予想外に症状が軽く生存期間の長いメンケス病患者（Tumerら、2003）で同定されたエクソン3と4を含むATP7Aの大きなフレームシフト欠失の機能的影響を調査した。変異した転写産物は46コドンの後に早期終止コドンを含んでいた。このような転写産物は一般にナンセンスを介するmRNA崩壊（NMD）によって分解されるが、この例の転写産物は分解から保護されていることがリアルタイムPCRによる定量によって証明された。in vitro翻訳、組換え発現、免疫細胞化学的解析の組み合わせにより、変異体転写産物が、タンパク質翻訳の再始動により分解から守られている証拠が得られた。その結果、再始動は2つの下流の内部コドンで起こることが示唆された。推定N末端切断タンパク質は銅結合部位5（CBS5）とCBS6のみを含んでいた。内因性および組換えATP7変異体タンパク質の主要部分の細胞局在および銅依存性輸送は、野生型ATP7Aタンパク質と同様であった。さらに、この変異型cDNAは、相同遺伝子CCC2を欠く酵母株をレスキューすることができた。要約すると、Paulsenら（2006年）は、NMD耐性変異体転写産物の再始動が、CBS1〜CBS4を欠くN末端切断された少なくとも部分的に機能するメンケスタンパク質の合成につながることを提唱した。このように、ヌルであると想定されていた変異は、そうではないのである。

.0013 オクシピタル・ホーン症候群
atp7a, asn1304ser
オクシピタル・ホーン症候群(304150)の2人の兄弟とその保因者である母親において、Tangら(2006)はATP7A遺伝子のエクソン20のヌクレオチド4056でAからGへの転移を同定し、コドン1304(N1304S)でアスパラギンからセリンへの置換を生じた。この変異は50本の正常対照染色体では同定されなかった。Tangら(2006)は、酵母の相補アッセイでN1304S変異対立遺伝子による銅輸送が33％残存している証拠を示した。

.0014 メンケス病
atp7a, arg201ter
メンケス病(309400)の少年で、早期の銅治療に対して異常に良好な反応を示したKalerら(2009)は、ATP7A遺伝子のエクソン3に746C-T転移を同定し、arg201からterへの置換(R201X)をもたらした。患者の線維芽細胞を用いたウェスタンブロット解析では、178kDの全長タンパク質が少量検出された。酵母を用いたin vitro研究では、この変異タンパク質が機能的な銅輸送活性を保持していることが示された。全体として、ストップコドンのリードスルーが示唆された。このようなリードスルー機構を示す他の酵母遺伝子との比較から、ユニークな5-プライム配列がナンセンス抑制に関与していること、またmRNAの構造が真核生物の放出因子とサプレッサーtRNAとの競合を調節している可能性が示唆された。この所見は、11歳半で神経学的に正常であったこの患者の治療に対する劇的な臨床反応と一致していた。

.0015 遠位遺伝性運動ニューロン障害、X連鎖性
ATP7A、THR994ILE
Kennersonら(2010)は、X連鎖性遠位遺伝性運動ニューロン障害(HMNX; 300489)を有するブラジルの大家族の罹患男性10人において、ATP7A遺伝子のエクソン15に半接合性のc.2981C-T転移を同定し、その結果、タンパク質のC末端の高度に保存された残基にthr994-to-ile(T994I)置換が生じたが、重要な機能ドメインは破壊されなかった。この変異は民族的に一致した800人の対照群では認められなかった。この家系はTakataら（2004）によって以前に報告されていた。免疫細胞化学的研究により、T994I変異蛋白質はコントロールと比較して細胞内輸送が障害されており、銅に曝された後でも変異蛋白質の一部がゴルジ体に残っていることが示された。この所見から、この突然変異は、おそらくコンフォメーションの柔軟性が低下したために、新生プロタンパク質に取り込まれる分泌経路への銅輸送が損なわれていることが示唆された。Kennersonら(2010)は、遠位型筋萎縮症の発症が遅いということは、T994I変異が、病理学的な結果を引き起こすのに何年も必要な、減弱された影響をもたらしたことを示唆していると示唆した。運動ニューロンは、銅のホメオスタシスや銅欠乏の障害に特に敏感で、正常な軸索の成長やシナプス形成を損なう可能性がある。

.0016 遠位遺伝性運動ニューロン障害、X連鎖性
atp7a, pro1386ser
Kennersonら(2009)によって以前に報告された、X連鎖性の遠位遺伝性運動ニューロン障害(HMNX; 300489)を持つ北米の大家族の罹患男性9人において、Kennersonら(2010)は、ATP7A遺伝子のエクソン22に半接合性のc.4156C-T転移を同定し、その結果、C末端の高度に保存された残基にpro1386-to-ser(P1386S)置換が生じた。この変異は民族的に一致した800人の対照群では認められなかった。免疫細胞化学的解析の結果、P1386S変異蛋白質は対照と比較して細胞内輸送に障害を示し、銅に曝された後でも一部の変異蛋白質がゴルジ体に残存していた。P1386S変異を持つ培養線維芽細胞は、定常状態の銅濃度が正常コントロールと古典的メンケス病(309400)の中間であった。P1386S対立遺伝子で形質転換した酵母の増殖は、すべての温度で野生型よりも低かった。この所見から、この変異は、おそらくコンフォメーションの柔軟性が低下したために、新生プロタンパク質に取り込まれる分泌経路への銅輸送が損なわれていることが示唆された。Kennersonら(2010)は、遠位型筋萎縮症の発症が遅いということは、P1386S変異が、病理学的結果を引き起こすのに数年を必要とするような、減弱された影響をもたらしたことを示唆していると示唆した。運動ニューロンは銅のホメオスタシスの乱れや銅欠乏に特に敏感で、正常な軸索の成長やシナプス形成を損な う可

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