承認済シンボル：ATM
遺伝子名：ATM serine/threonine kinase
参照：
HGNC: 795
AllianceGenome : HGNC : 795
NCBI：472
遺伝子OMIM番号607585
Ensembl :ENSG00000149311
UCSC : uc001pkb.1
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：Armadillo like helical domain containing
遺伝子座: 11q22.3
遺伝子の別名
AT protein
AT1
ATA
ataxia telangiectasia mutated
ATM_HUMAN
human phosphatidylinositol 3-kinase homolog
serine-protein kinase ATM
TEL1
TELO1
概要
ATMタンパク質は、損傷したDNA鎖を修復するための酵素を活性化することで、DNA修復プロセスを調整します。この効率的なDNA修復は、細胞の遺伝情報の安定性を維持するのに不可欠です。
ATMタンパク質が細胞分裂とDNA修復の重要なプロセスに関与しているため、癌の研究においても大きな関心の対象となっています。細胞の成長制御の異常やDNA修復機構の不全は、がんの発生に関連しているため、ATMタンパク質の機能と調節メカニズムの理解はがん治療の進展に貢献する可能性があります。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
さらに、SavitskyらはATM遺伝子のオープンリーディングフレーム全体にまたがるcDNAコンティグの配列を報告し、予測された3,056アミノ酸のタンパク質が分子量350.6kDであることを明らかにしました。このタンパク質は、分裂促進シグナル伝達、減数分裂組換え、DNA損傷検出、細胞周期制御に関与する他のPI-3キナーゼと配列類似性を示しました。
Byrdら（1996年）はATM遺伝子産物のN-末端半分の1348アミノ酸配列を報告し、そのN-末端半分に他の遺伝子との相同性は見られませんでした。
Peckerら（1996年）はマウスのATM遺伝子がヒトの配列と84％の同一性を持つ3,066アミノ酸からなるタンパク質をコードしていることを示し、ノーザンブロット分析で脳、骨格筋、精巣での13kbの転写産物の発現を検出しました。
これらの研究は、ATM遺伝子の機能とその重要性、特に運動失調症-脊髄拡張症（AT; 208900）における役割を理解する上で重要です。また、ATMの発見は、癌リスクが高いATヘテロ接合体の同定につながる可能性があると推測されています。
遺伝子の構造
マッピング
Matsudaら（1996年）は、マウス、ラット、シリアンハムスターのAtm遺伝子とAcat1遺伝子（607809）をR-banding蛍光in situハイブリダイゼーションにより直接染色体上の位置を決定しました。これらの遺伝子は、マウスでは9C-D、ラットでは8q24.1の近位端、シリアンハムスターでは12qa4-qa5に共局在しました。マウスとラットのこれらの領域は、ヒトの染色体11qと相同です。種間戻し交配マウスを用いた研究では、Atm、Npat（601448）、Acat1の間に組換え体は見つかりませんでした。
Xiaら（1996年）も、種間戻し交配解析によりマウスのAtm遺伝子を9番染色体にマッピングしました。Peckerら（1996年）はFISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）を用いてマウスのAtm遺伝子の位置をバンド9Cに特定しました。
遺伝子の機能
ATMとその近縁のキナーゼであるATRは、DNA損傷に対する細胞の応答とゲノムの安定性を維持するための細胞周期チェックポイントシグナル伝達経路のマスターコントローラーとしての役割を担っています。これらのキナーゼは、DNA損傷に応答して活性化され、さまざまな細胞応答を誘導することで、DNAの修復、細胞周期の停止、細胞死などを制御します。
ATM遺伝子の変異は、常染色体劣性遺伝疾患である失調性毛細血管拡張症（AT）と関連しています。ATは、神経系の障害、免疫系の欠陥、ゲノム不安定性、がんへの感受性の増加など、多様な臨床症状を特徴とします。ATMの機能不全は、これらの症状の原因と考えられており、ATMタンパク質の役割の理解はATの治療法の開発に貢献する可能性があります。
ATM遺伝子の機能に関する研究は、細胞の核に主に局在するATMタンパク質がDNA損傷応答において重要な役割を果たすことを示しています。Brownら（1997）による研究では、ATMタンパク質がヒト線維芽細胞の核に主に限局していることが確認され、ATMタンパク質のレベルと局在が細胞周期を通じて一定であることが示されました。また、ATMタンパク質の切断は、AT患者のリンパ芽細胞で検出されなかったことが報告されています。
HawleyとFriend（1996）は、ATMが放射線に照射された細胞だけでなく、正常発生細胞や損傷のない細胞でも重要な役割を果たす可能性を指摘しました。彼らはまた、ATMが組換え結節の構成要素として、p53と染色体交換に必要な分子機構の両方と関連している可能性があると提唱しました。
Zhangら（1997）は、ATMをコードする完全長cDNAのクローニングと、AT細胞における放射線感受性表現型の補正について報告しました。ATM cDNAの過剰発現は、放射線誘発性の細胞損傷や細胞周期チェックポイントの欠陥の修正に寄与することが示されました。
Baninら（1998）とCanmanら（1998）は、ATMによるp53のリン酸化がDNA損傷に応答して促進されることを観察しました。彼らはATMが内在性のプロテインキナーゼ活性を持ち、p53のセリン-15をリン酸化することを発見しました。
Khannaら（1998）は、ATMとp53の直接的な相互作用を報告し、ATMがp53のセリン-15のリン酸化に関与し、DNA損傷応答におけるp53の活性化と安定化に寄与することを示しました。
また、Limら（1998）はATMタンパク質がβ-アダプチンと結合し、ATMが細胞内の小胞やタンパク質の輸送機構に関与している可能性があることを示唆しました。
Cortezら（1999）は、電離放射線に応答してATMキナーゼがBrca1のリン酸化に必要であることを示しました。彼らは、生体内でリン酸化されるBrca1の特定のセリン残基を明らかにし、ATMによるBrca1のリン酸化がDNAの二本鎖切断に対する適切な反応に重要であることを結論づけました。
Wangら（2000）は、BRCA1が腫瘍抑制因子、DNA損傷センサー、シグナル伝達因子を含む大きな複合体「BASC」の一部であることを発見しました。この複合体にはATM、BLM、MSH2、MSH6、MLH1、RAD50-MRE11-NBS1複合体などが含まれています。
Beamishら（2002）はATMとBLMの直接的な相互作用を検証し、ATMがBLMの過剰リン酸化に関与していることを明らかにしました。
Limら（2000）はATMとNBS1（ニブリン）遺伝子の機能的相互作用を評価し、ATMによるNBS1のリン酸化がAT細胞におけるDNA損傷応答に重要であることを示しました。
Gateiら（2000）は、電離放射線に応答してATMがNBS1をリン酸化し、NBS1のリン酸化がATMタンパク質の重要な機能であることを示しました。
Zhaoら（2000）もまた、電離放射線によるNBS1のリン酸化にはATMの活性が必要であることを示し、ATMとNBS1を含む複合体がDNA損傷応答において重要であることを示しました。
Wuら（2000）は、ATM細胞でNBS1のリン酸化が減少することを報告し、ATMによるNBS1のリン酸化がDNA損傷応答に重要であることを示しました。
Falckら（2001）は、ATM、CHK2、CDC25Aの間の機能的リンクを示し、ATM–CHK2–CDC25A–CDK2経路が放射線抵抗性DNA合成を阻止するゲノム完全性チェックポイントとして機能することを示しました。
Falckら（2002）は、ATMによるNBS1とCHK2のリン酸化がDNA損傷依存性S期チェックポイントの平行な分岐を引き起こすことを示しました。
LeeとPaull（2005）は、MRE11-RAD50-NBS1複合体がATMの活性化に重要であることを示しました。
Baoら（2001）は、ATM/ATR依存的にRAD17がリン酸化されることを示し、DNA損傷細胞におけるチェックポイントシグナルの重要な初期イベントであることを示しました。
Taniguchiら（2002）は、ATMによるFANCD2のリン酸化がS期チェックポイントの活性化に必要であることを示しました。
BakkenistとKastan（2003）は、ATMがDNA損傷応答のイニシエーションイベントとして機能することを示しました。
Itoら（2004）によると、ATMは造血幹細胞の再構成能には不可欠な役割を果たすが、前駆細胞の増殖や分化にはそれほど重要ではないことが示されました。Atm欠損マウスでは進行性の骨髄不全が観察され、これは造血幹細胞機能の欠損に起因するものでした。抗酸化剤の投与により、これらの欠損が回復することが示されました。
Boldersonら（2004）は、チミジンがATMとATRの両方に依存する新しいDNA損傷応答を誘導することを発見しました。これは、複製フォークの進行を遅らせる効果があります。
Falckら（2005）は、NBS1、ATRIP、およびKu80タンパク質がATM、ATR、DNA-PKcsとの相互作用に必要な共通のモチーフを持っていることを特定しました。これらのモチーフはDNA損傷応答における重要な役割を果たします。
Wuら（2006）は、DNA二本鎖切断後に活性化されるATMがNEMOと会合することを発見しました。これにより、ATMはNF-κBの活性化に関与することが示されました。
Giulianoら（2003）は、ポリグルタミンがATM/ATR依存的DNA損傷応答を活性化することを示しました。
Saiardiら（2005）は、イノシトールピロリン酸がTel1とMec1の作用に拮抗することを発見しました。
Lauら（2005）は、HIV-1感染に対するDNA損傷反応の不十分な定義がレトロウイルスのライフサイクルを阻害する経路に関与している可能性を示唆しました。
Bartkovaら（2005）は、ヒト腫瘍の初期前駆病変が活性化されたDNA損傷応答のマーカーを共通して発現していることを示しました。
Sunら（2005）は、DNA損傷がATMの急速なアセチル化を誘導し、TIP60依存であることを明らかにしました。
Bredemeyerら（2006）は、ATMがリンパ球遺伝子の組み立て中に生成されるDNA末端を維持することで、染色体DNA二本鎖切断の修復に直接機能することを示しました。
Dornanら（2006年）は、DNA損傷に応答してATMがCOP1のリン酸化を引き起こすことを報告しました。
Bartkovaら（2006年）は、癌遺伝子によって誘導された老化がDNA複製ストレスの徴候と関連していることを示しました。
Kruhlakら（2007年）は、DNA損傷がPol I転写の一過性の抑制につながることを示しました。
Matsuokaら（2007）は、ATMとATRがリン酸化するDNA損傷に応答するタンパク質の大規模プロテオミクス解析を行いました。
SoutoglouとMisteli（2008）は、DNA修復因子のクロマチンへの結合がDNA損傷応答を引き起こすことを示しました。
Leeら（2008年）は、染色体間末端結合がTel1およびMre11-Rad50-Xrs2依存的な経路によって効率的に抑制されることを示しました。
SmirnovとCheung（2008）は、ATMがMIRN125Bを介してTNFSF4の発現を制御することを発見しました。
Tianら（2009）は、APAKがDNA損傷に応答してp53のアセチル化を抑制することを明らかにしました。
Guoら（2010）は、DNAの二本鎖切断やMRN複合体が存在しない場合にATMの酸化が直接ATMの活性化を誘導することを示しました。
Zhaら（2011）は、XLF、ATM、H2AXがV(D)J組換えの際のDNA末端の処理と結合において基本的な役割を担っているが、これらの役割は冗長性によって覆い隠されていることを示しました。
Janssenら（2011年）は、染色体分離エラーが染色体構造異常にもつながることを示しました。
Langeら（2011年）は、マウスにおける減数分裂二本鎖切断の数がAtmによって制御されていることを報告しました。
Erttmannら（2016年）は、AT患者の細胞は細菌に反応してIl1bの産生が減少することを見出しました。
これらの研究は、ATM遺伝子がDNA損傷応答、細胞の生存、および細胞周期制御において重要な役割を果たしていることを示しています。
酵母とショウジョウバエにおける初期の機能研究
ヒトのATM遺伝子と機能的に相似なキイロショウジョウバエのmei-41遺伝子や、酵母のTEL1およびrad3遺伝子の研究は、ATMタンパク質の機能と生物学的重要性を理解するのに貢献しました。これらの遺伝子は、DNA損傷応答と細胞周期のチェックポイント制御に重要な役割を果たします。
mei-41遺伝子の変異体は、減数分裂組換えの欠陥や広範な変異原に対する感受性で特徴付けられ、X線照射後の染色体の切断と不安定性が増加することが観察されました。Hariら（1995）による研究では、mei-41がショウジョウバエの細胞においてATMタンパク質と同様の役割を果たしていることが示唆されました。
Greenwellら（1995）は、酵母のTEL1遺伝子とATM遺伝子の間に強い相同性を発見し、TEL1がテロメアの長さを維持するのに必要な遺伝子であることを示しました。Morrowら（1995）とPaulovichとHartwell（1995）も、ヒトのATM遺伝子と酵母のチェックポイント遺伝子MEC1との機能的な関連性を指摘しました。
Zakian（1995）は、ATM様遺伝子がATMホモログであるかどうかに関わらず、これらの遺伝子の研究が重要な知見をもたらす可能性があることを指摘しました。
Naitoら（1998）は、分裂酵母のATMホモログであるtel1+遺伝子をクローニングし、tel1+とrad3+の二重変異体がすべてのテロメアDNA配列を失うことを発見しました。これは、ATMホモログがテロメアの維持に必須であることを示唆しています。
これらの研究は、ATMタンパク質がDNA損傷応答、細胞周期制御、テロメアの維持など、真核生物の基本的な細胞生物学的プロセスに深く関与していることを示しています。また、これらの発見は、ATM遺伝子の変異が失調性毛細血管拡張症のような疾患を引き起こすメカニズムを理解する上で重要な手がかりを提供しています。
分子遺伝学
毛細血管拡張性運動失調症
Savitskyら（1995）は、すべての相補群の失調症-脊髄拡張症（AT）患者においてATM遺伝子に変異が存在することを発見し、ATM遺伝子がこの疾患の唯一の原因遺伝子である可能性を示唆しました。また、彼らはパレスチナ・アラブ系のAT家系の患者においてATM遺伝子のホモ接合性欠失を同定しました。
Byrdら（1996）は、ATMタンパク質のN末端半分に影響を及ぼす6つの変異を同定し、これらはアイルランド系の4家系に共通するハプロタイプと関連していることを発見しました。
Giladら（1996）は、55家族のAT患者の突然変異解析を行い、44個のAT変異を同定しました。これらの多くはATMタンパク質を不活性化すると予想されました。
Wrightら（1996）は、38の細胞株を用いてATM遺伝子の突然変異を調査し、30の変異を検出しました。これらの変異は主にフレームシフトやナンセンス変異で、タンパク質の変化につながると予測されました。
ConcannonとGatti（1997）は、ATM遺伝子に100以上の変異が記録されており、これらは遺伝子全体に広く分布していることを指摘しました。多くの変異はmRNAのスプライシングに影響を与え、エキソンスキップを起こしていることが判明しました。
寺岡ら（1999）は、AT患者のゲノムDNAの塩基配列解析に続いて、スプライシング変異が多くのAT患者で見つかったことを発見しました。これらの変異は、エクソンスキッピングやイントロンの保持、暗号スプライス部位の活性化など様々な結果をもたらしました。
Jacqueminら（2012年）は、ATと臨床診断された患者において多数のミスセンス変異を同定し、これらがATM蛋白質の発現低下や細胞質局在異常と相関していることを示しました。
これらの研究は、ATM遺伝子の変異が失調症-脊髄拡張症の主要な原因であり、その変異は遺伝子全体に広がっていることを示しています。また、これらの変異は主にフレームシフトやナンセンス変異であり、ATMタンパク質の機能障害につながることが示されています。
悪性腫瘍とATM遺伝子の関連
Vorechovskyら（1997）は、T細胞性リンパ球性白血病（TPLL）患者においてATM遺伝子の変異が高頻度であることを発見しました。これらの変異は主にミスセンス変異で、ATM関連タンパク質のキナーゼドメインに集中していました。
Stilgenbauerら（1999）は、マントル細胞リンパ腫（MCL）症例において11q22-q23の領域が一般的に欠失することを特定しました。Schaffnerら（2000）はMCL症例でATM遺伝子の変異を発見し、多くの症例でATM遺伝子の両対立遺伝子が不活性化されていることを示しました。
B-細胞慢性リンパ性白血病（B-CLL）では、11q22-q23の染色体欠失が一般的です。Schaffnerら（1999）は、この領域に位置するATM遺伝子の変異をB-CLL症例で発見しました。
Fangら（2003）は、リンパ腫の患者でATM遺伝子の変異をスクリーニングし、特にMCLのサブタイプでATM変異が高頻度であることを発見しました。
Liら（2000）は、BRCA1関連タンパク質CTIPが電離放射線照射によって過リン酸化される現象について報告しました。このリン酸化現象はプロテインキナーゼATMによって引き起こされます。
Scottら（2002）は、ATMのミスセンス変異がAT細胞の放射線感受性表現型に影響を与えることを発見しました。
Stredrickら（2006）は、ATMのミスセンス変異が乳癌感受性に関与している可能性があることを示唆しました。
Renwickら（2006）は、ATM変異をヘテロ接合体で持つ女性の親族は乳癌のリスクが増加することを示しました。
Biankinら（2012）は、膵管腺癌患者におけるゲノム異常を研究し、ATMを含む複数の遺伝子に変異が存在することを発見しました。
Chessaら（2009）は、膵癌患者においてATM遺伝子の変異を同定しました。
Rawatら（2022）は、北インド人AT患者においてATM遺伝子の変異を報告しました。
これらの研究は、ATM遺伝子の変異が様々な悪性腫瘍、特にリンパ系腫瘍と密接に関連していることを示しています。また、これらの変異はタンパク質の機能障害や活性の変化につながることが多いことが示されています。
遺伝子型と表現型の相関
研究結果によると、リーキー・スプライス部位の変異と比較して、ミスセンス変異は神経疾患の重症度が軽い傾向がある一方で、悪性腫瘍のリスクが高いという相関が見られました。このことは、ATM遺伝子の異なるタイプの変異が、ATMキナーゼの活性に与える影響により、疾患の臨床的表現型に差異を生じさせることを示唆しています。
ATMキナーゼは、DNA損傷応答と細胞周期チェックポイントの制御において重要な役割を果たし、その活性の低下や変異によって、細胞のDNA修復能力が損なわれる可能性があります。このため、特定のタイプの変異（例えばミスセンス変異）が神経疾患の重症度を軽減しつつ、悪性腫瘍のリスクを高める可能性があるのです。
この研究は、失調性毛細血管拡張症の治療戦略の策定や、遺伝的リスク評価において重要な情報を提供しています。また、ATM遺伝子の変異が引き起こす疾患のメカニズムを理解する上での貴重な知見となっています。
動物モデル
Elsonらによる1996年の研究では、Atmタンパク質を発現しないマウスを作製し、これらのマウスも同様の症状を示しました。また、Atmタンパク質の異なる形態が病気の発症に関与していることが示唆されました。
XuとBaltimoreによる1996年の研究では、マウスのATM遺伝子を破壊し、これらのマウスが生存可能であるが成長遅延と不妊を示すことを報告しました。これらのマウスは免疫異常も示し、多くが胸腺リンパ腫で死亡しました。
Westphalらの1997年の研究では、atmとp53遺伝子を両方欠損したマウスが腫瘍形成を劇的に促進することが示されました。これは、これら2つの遺伝子が腫瘍形成を防ぐために協力していることを示唆しています。
Wangらの1997年の研究では、ATMとp21遺伝子の欠損が成長制御、放射線感受性、腫瘍形成に及ぼす影響を調べました。p21の欠損はアポトーシス反応を通じて腫瘍抑制に寄与することが分かりました。
最後に、Barlowらの1999年の研究では、ATM遺伝子産物の機能喪失による酸化的損傷がAT表現型に関与すること、およびAtm +/-マウスが電離放射線にさらされた際の早発白化と寿命の短縮を示したことが報告されました。
アレリックバリアント
.0001 相補群A失調症-脊髄拡張症
ATM、3bp欠失、SER1512DEL
相補群Aの運動失調-血管拡張症が観察されたオランダの家族(AT3NG)(ATA; 208900)において、Savitskyら(1995)はATM遺伝子の変異の複合ヘテロ接合を発見した。1つの対立遺伝子は3bpの欠失を示し、その結果セリン1512が欠損した。
.0002 失調性脊髄性運動失調症、相補群E
ATM、9bpの欠損、コドン1198-1200
Savitskyら(1995)は、アイルランド系とイギリス系のオーストラリア人家族において、相補群Eの運動失調症-血管拡張症(ATE; 208900)の2人の兄弟姉妹が9bpの欠失のホモ接合体であり、その結果、遺伝子産物のアミノ酸1198-1200が欠損していることを発見した。これらの患者（AT1ABRとAT2ABR）のタイピングはChenら（1984）によって行われた。
.0003 相補群D失調症-脊髄拡張症
ATM、6-bp欠失、コドン1079-1080
Savitskyら(1995)は、インド人とイギリス人の血を引く2人の兄弟姉妹において、その失調症-脊髄空洞症相補群D(ATD; 208900)がATM遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合の結果であることを発見した。一つの対立遺伝子は6bpの欠失を示し、その結果遺伝子産物中の2個のアミノ酸（1079と1080）が欠失した。
0.0004失調症-脊髄拡張症変異体
atm, 137-bp ins, nt5762
McConvilleら(1996)は、ATM遺伝子変異がより重篤度の低い臨床的および細胞的表現型（「変異型」AT）と関連している失調症-血管拡張症（AT; 208900）の14家族を同定した。この型のATは英国におけるAT家系の10〜15％を占め、平均発症年齢が遅く、神経学的悪化の速度が遅いことが特徴であった。これらの家系のうち10家系では、すべてのホモ接合体に、スプライス供与部位に類似した配列の点突然変異によるcDNAの137bpの挿入がみられた。ATMの第2対立遺伝子はそれぞれの患者で異なる変異を有していた。
Suttonら（2004）は、例外的に軽度の成人発症ATを有する2人の兄弟において、ATM遺伝子の5762A-G転移のホモ接合性を同定し、その結果5762ins137変異が生じた。タンパク質発現研究により、ATMタンパク質は野生型および変異型対立遺伝子の両方から発現され、正常レベルの約11％が得られた。5762ins137変異体タンパク質のin vitro機能解析から、誘導可能な残存キナーゼ活性を保持していることが示された。発症年齢は兄が17歳、弟が22歳で、軽度の運動失調、眼球運動異常、眼毛細血管拡張症が確認された。
.0005 運動失調症-毛細血管拡張症変種
t細胞性前リンパ球性白血病、体細胞性、含む
乳がん、感受性、含まれる
atm, val2424gly
McConvilleら(1996)は、2家系の軽症型運動失調症患者(「変異型」)(AT; 208900)におけるATM遺伝子の7271T-G点突然変異を報告した。この変異はval2424からgly（V2424G）への置換である。彼らはもう一つの点変異（F2827C; 607585.0006）も報告している。著者らは、ATでは点突然変異はまれであることを指摘している。
T細胞性前リンパ球性白血病（TPLL）の散発例において、Vorechovskyら（1997年）は腫瘍組織でこれと同じ突然変異を観察した。腫瘍DNAには野生型対立遺伝子は認められなかった。この突然変異が生殖細胞系列に存在するかどうかを決定するための材料は得られなかった。
Stankovicら（1998年）は、ATの臨床的および細胞的表現型がより軽度である2家系において、ATM遺伝子の7271T-Gトランスバージョンと共通のハプロタイプを有する家系を観察した。7271T-G変異はV2424G置換を生じると予測された。この変異がホモ接合状態で存在する1家族には、英国諸島で最も高齢の証明可能なAT患者が含まれていた。さらに、1人の罹患女性（報告時50歳）には罹患していない息子がいた。4人兄弟姉妹のうち3人に長年の運動失調がみられた。両親はスコットランド北部のオークニー出身でいとこ同士であった。発症者、ATの姉、母親は乳癌であった。罹患者は毛細血管拡張症が少なく、明らかに感染症が増加する傾向はなかった。2番目の家族は7271T-G転位と3910del7nt変異の複合ヘテロ接合体であった。この変異はATM蛋白質の早期終結を引き起こすと予測されたが、切断されたATM蛋白質は検出されなかった。16歳と28歳の罹患した2人の兄弟がおり、運動失調の発症年齢はそれぞれ8歳と4歳であった。3人の父方の叔母のうち2人が乳癌で、1人は50歳、もう1人は55歳であった。
集団ベースの研究において、Bernsteinら（2006年）は、乳癌患者3,743人（114480人）のうち7人（0.2％）にヘテロ接合7271T-G転座を同定し、対照者1,268人では同定しなかった。患者において、変異対立遺伝子は、罹患した母親を持つ女性（オッズ比5.5）および出産が遅れた女性（オッズ比5.1）に多くみられた。70歳までの保因者における乳癌の推定累積リスク（浸透率）は52％であった。
0.0006失調症-脊髄拡張症変異体
atm, phe2827cys
McConvilleら(1996)は、この8480T-G点突然変異を2家系の軽症型失調症(「変異型」)(AT; 208900)の患者において報告した。この変異はATMのphe2827からcysへの置換（F2827C）をもたらす。また、別の点変異（V2424G；607585.0005）も報告された。著者らは、ATでは点突然変異はまれであることを指摘している。
.0007 失調性脊髄拡張症
t細胞性前リンパ球性白血病、体細胞性、含む
ATM、9bp欠損、NT7636
Wrightら(1996)によって研究された30系統の失調症-血管拡張症(AT; 208900)変異株から検出されたATM遺伝子の最も頻度の高い変異は、エクソン54のコドン2546における9-bpの欠失であった。この欠失は血縁関係のない3人の患者で検出され、5人の異なる患者で以前に報告されており、その時点で報告されていた変異の8％に相当した。
この変異と同じ変異が、Vorechovskyら（1997年）によって、T細胞性リンパ球性白血病（TPLL）の散発症例の腫瘍組織で同定された。TPLLは、運動失調症-脊髄拡張症にみられる成熟T細胞白血病に類似したまれなクローン性悪性腫瘍である。
この変異は、多発性悪性腫瘍の家族歴を持つ女性の乳癌患者においてヘテロ接合型で同定された（Vorechovsky et al., 1996）。欠失した配列は5-prime-TCTAGAATT-3-primeである。
Springら（2002年）は、7636del9変異のヘテロ接合体である12家系の6人のヒトに腫瘍が出現することを示した。並行して、彼らはヒト7636del9変異に対応するインフレーム欠失を持つ「ノックイン」ヘテロ接合体マウスが腫瘍に罹患しやすいことを示した。7636del9変異は対照細胞においてドミナントネガティブ効果を示し、in vivoおよびin vitroにおいて放射線誘発ATMキナーゼ活性を阻害した。
.0008 運動失調症-血管拡張症
ATM, ARG35TER
Giladら(1996)は、モロッコとチュニジアの様々な地域から来た北アフリカ起源のユダヤ人AT家系の33の欠損ATM対立遺伝子のうち32に単一の失調症-血管拡張症(AT; 208900)突然変異が観察されたことを報告した。この突然変異は103C-T転移であり、ATMタンパク質の35位のコドンが停止している（R35X）。この突然変異を持つ患者の細胞からはATMタンパク質は検出されなかった。Giladら（1996）は、集団ベースのスクリーニングに適したこの突然変異の迅速な保因者検出法を開発した。
.0009 T細胞性前リンパ球性白血病、体細胞性
atm, asp1682his
Vorechovskyら(1997)によって同定されたTPLL突然変異の一つはヌクレオチド5044におけるGからCへの転位であり、asp1682からhis（D1682H）へのアミノ酸変化を生じると予測された。野生型対立遺伝子は腫瘍組織には存在しなかった。研究の方法上、これらの変異が生殖細胞系列にあるかどうかを決定することは不可能であった。
.0010 b細胞性非ホジキンリンパ腫、体細胞性
ATM、MET1040VAL
Vorechovskyら（1997）は、AT（607585.0009）にみられる成熟T細胞白血病に類似したまれなクローン性悪性腫瘍である散発性T細胞性前リンパ球性白血病にATM突然変異を発見した。T細胞由来の新生物のリスク上昇に加えて、ATホモ接合体ではB細胞悪性腫瘍、特にB細胞非ホジキンリンパ腫（BNHL）の発症リスクも上昇している。32人のBNHL患者と5人のBNHL細胞株から採取した腫瘍DNAをSSCP法で解析した研究では、ATM遺伝子の3つのミスセンス変異が見つかった。その1つは、ATMタンパク質のmet1040からvalへのアミノ酸置換（M1040V）につながると予測されるヌクレオチド3118のAからGへの転移であった。野生型対立遺伝子は腫瘍DNAでは証明できなかった。この症例の腫瘍は高悪性度びまん性大細胞型BNHLであった。
.0011 免疫不全を伴わない失調性-血管拡張症
atm、leu2656pro
Toyoshimaら(1998)は、免疫不全を伴わない運動失調性-血管拡張症(AT; 208900)の24歳の日本人男性の症例を報告した。彼は6歳で失調性歩行を、9歳で毛細血管拡張症を発症した。感染症に対する感受性はなかった。身長165cm、体重35.2kg。運動失調、意思振戦、眼振、眼球運動失行、構音障害、眼毛細血管拡張症がみられた。深部腱反射は低下していた。また、体幹と四肢のジストニー運動、軽度の精神遅滞がみられた。検査所見では、αフェト蛋白の上昇、DNA損傷化学物質に対する感受性の亢進がみられた。変異解析の結果、leu2656からproへのアミノ酸置換につながるミスセンス変異と、コドン3047での切断につながるナンセンス変異（R3047X; 607585.0012）の複合ヘテロ接合性が示された。後者の変異はホスファチジルイノシトール3-キナーゼ様ドメイン内にあり、前者の変異はそのドメインの外であるが近くにあった。
.0012 免疫不全を伴わない運動失調性-血管拡張症
atm, arg3047ter
ATM遺伝子のarg3047-to-ter(R3047X)変異については、Toyoshimaら(1998)による運動失調症-脊髄拡張症(AT; 208900)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されており、607585.0011を参照。
.0013 運動失調性-血管拡張症
AT、ASP2625gluおよびAla2626pro
オランダの家族において、van Belzenら(1998)は、失調症-血管拡張症(AT; 208900)の罹患者がATM遺伝子のエクソン55において2つの連続した塩基置換をホモ接合性であることを証明した：ATM cDNAの7875位のT-G変換と7876位のG-C変換である。この二重塩基置換により、ATMタンパク質のコドン2625（D2625E）ではアスパラギン酸がグルタミン酸に、コドン2626（A2626P）ではアラニンがプロリンにアミノ酸が変化した。両アミノ酸はATMタンパク質とその機能的ホモログであるマウスのAtm遺伝子産物との間で保存されている。D2625E/A2626P変異を持つATMタンパク質の二次構造の変化は、Chou and Fasman (1978)とGarnierら(1978)の方法によって予測され、この二重塩基置換が病気の原因となる変異であることが示唆された。
Dorkら(2004)は、52歳でATと診断され、60歳で死亡した減弱型AT患者について述べている。この患者はATM遺伝子の二重ミスセンス変異（D2625EとA2626P）と新規スプライシング変異（496+5G-A；607585.0031）の複合ヘテロ接合体であった。患者のリンパ芽球様細胞の細胞遺伝学的研究により、ブレオマイシン誘発の染色体不安定性が中程度のレベルであることが明らかになった。残存ATM蛋白は野生型の10〜20％であった。残存ATMキナーゼ活性はp53（191170）に対しては低く、ニブリン（602667）に対しては検出不能であった。この結果は、ATの臨床的多様性は変異型によって部分的に決定されるという見解を裏付けるものであり、ATは成人期後期の疾患として現れる可能性があることを示している。運動失調性脊髄拡張症と診断されたのは52歳であったが、この患者は7歳で運動失調の初発症状を呈した。運動失調は14歳までに顕著になり、22歳までに一人で歩く能力を失った。45歳までに車椅子生活になった。52歳で臨床診断が下され、3年後に細胞遺伝学的解析によって確定された。その後の臨床表現型は、巨大結腸と胃腸炎を伴う慢性閉塞性便秘が進行性に支配的であった。
.0014 運動失調性-血管拡張症，フレズノ変種
ATM、IVS33DS、T-C、+2
Curryら（1989）は、一卵性双生児の女児において、Nijmegen破瓜症候群（251260）の特徴を併せ持つ古典的な運動失調-Telangiectasia表現型（AT；208900）を同定した。Giladら(1998)は、Curryら(1989)によって最初に報告された姉妹の1人から線維芽細胞株を得て、それが典型的なAT細胞株と同様に放射線感受性であることを見出した。抗ATM抗体を用いて、Giladら（1998年）はこの細胞株に免疫反応性物質を同定しなかった。この細胞株のATM転写産物をスクリーニングしたところ、典型的なAT突然変異のホモ接合体が発見され、この突然変異はATM遺伝子のイントロン33のスプライス部位を消失させ、エクソン32をスキップさせた。ヌクレオチド4612から始まる165ヌクレオチドの欠失は、コドン1538から始まる55アミノ酸のインフレーム欠失をもたらした。タンパク質の大きな欠失はおそらくATM分子を著しく不安定化させたと思われる。
.0015 失調性脊髄拡張症
ATM、5bp欠失、nt7884
EjimaとSasaki(1998)は、7883番目のヌクレオチドに続く5ヌクレオチドの欠失が、運動失調症-脊髄拡張症(AT; 208900)を持つ血縁関係のない日本人8家族の集団に共通する2つの変異のうちの1つであることを発見した。もう1つの一般的な変異は4612del165（607585.0014）であった。これら8家系の変異対立遺伝子の44％がこれら2つの変異のうちの1つを有していた。
.0016失調症-脊髄拡張症
atm、3-bp del/4-bp ins、nt3245
ノルウェーの失調症-血管拡張症(AT; 208900)の11家系において、Laakeら(1998)は22のATM対立遺伝子のうち12がATM遺伝子のヌクレオチド3245-3247とコドン1082に影響する変異を有し、その配列がATCからTGATに変化していることを発見した(3245delATCinsTGAT)。その結果、コドン1095の下流に停止コドンが導入され、ATMタンパク質の切断につながった。ATM遺伝子内およびその近傍の8つのマイクロサテライトマーカーを用いたハプロタイプ解析により、この突然変異の保因者はすべて、最も近い5つのCA-リピートマイクロサテライトマーカーのハプロタイプが同じであることが示された。系図を調査したところ、3つの家系に共通の祖先が同定された：これらの家系が生まれた地域の1684年生まれの女性である。ノルウェー人患者におけるこの突然変異の有病率は、ATヘテロ接合体の主要なサブセットを、一般集団と乳癌患者の両方において同定することを可能にし、これにより彼らの癌リスクを評価することができる。
北欧の家系におけるATM突然変異の研究において、Laakeら（2000年）はノルウェー人15家族を対象とした；30人の突然変異対立遺伝子のうち17人（57％）がインデル変異を有しており、創始者効果を示している。
.0017 失調性脊髄拡張症
atm、3bp欠損、val2662del
Sandovalら(1999)は、3歳までに運動失調を発症した7歳の失調症-脊髄拡張症(AT; 208900)の女児において、ATM遺伝子のエクソン56に3-bpの欠失のホモ接合性を観察し、エクソン56の連続する3つのバリンのうちの1つであるval2662の欠失をもたらした。この患者は、IgAの欠失とIgG3レベルの低下という検査所見にもかかわらず、感染症の再発はなかった。染色体の不安定性は、ブレオマイシン誘発染色体切断率の増加によって示された。val2662del変異を有するこの患者の細胞株は検出可能なATMレベルを示したが、そのレベルは培養によって異なり、見かけ上正常なレベルから正常レベルの20％の範囲であった。この蛋白質は、おそらく特定の組織では不安定であり、したがって生理学的条件によって変動すると考えられた。
.0018 失調性-血管拡張症
ATM, 3576G-A
イタリア人1人、トルコ人1人、グルジア人1人の3人の血縁関係のない運動失調症患者（AT; 208900）において、Sandovalら(1999)はエクソン26のヌクレオチド3576にGからAへの転移を発見し、これはATMメッセージの異常スプライシングを引き起こした。この変異は2人の患者ではホモ接合型で、1人の患者ではヘテロ接合型であった。患者の出身地から、Sandovalら（1999年）は、このスプライシング変異は研究が行われたドイツよりも南東ヨーロッパでより一般的である可能性を示唆した。この変異はエクソン26のスキップをもたらした。
.0019 失調性脊髄拡張症
atm, arg2443ter
Telatarら(1998)は、アフリカ系アメリカ人の運動失調症-脊髄拡張症(AT; 208900)の原因としてATM遺伝子のarg2443-to-ter(R2443X)変異を発見した。Sandovalら(1999)はドイツの血縁関係のない2人の患者に同じ突然変異を発見した。この変異は独立した変異現象によって生じた可能性があり、その根底にあるヌクレオチド置換は、一般に変異のホットスポットとして知られているCpGジヌクレオチドに影響を及ぼすからである（Cooper and Youssoufian, 1988）。切断変異はエクソン52のヌクレオチド7327におけるCからTへの転移によって生じた。
.0020乳癌、家族性
腎臓がんを含む
atm, ivs61ds, 2-bp ins, +2ta
複数の癌を持つ家族において、Bayら(1999)は、ATM遺伝子のイントロン61の+2位にTAがヘテロ接合で挿入されていることを発見し、mRNAのエクソン61のスキップを引き起こした。この突然変異はイントロン61の未記載の多型と関連しており、104位のTaq1制限部位を消失させるCからTへの転移であった。この変異は2人の姉妹に遺伝し、1人は39歳で乳癌（114480）を、2人目は44歳で腎臓癌を発症した母親から受け継いだ。両姉妹の照射リンパ球を調べたところ、ATヘテロ接合体に典型的な染色分体切断の増加が認められた。姉の乳房腫瘍では、11q23.1のATM領域にヘテロ接合性の消失（LOH）が認められ、正常なATM対立遺伝子が乳房腫瘍で失われたことが示された。BRCA1（113705）やBRCA2（600185）の遺伝子座ではLOHは認められなかった。BRCA2は、姉妹がそれぞれ両親から異なる13番染色体を受け継いでいることから、この家系では癌を誘発する遺伝子とは考えにくいと考えられた。この所見は、ATM遺伝子座におけるLOHがより古典的な2ヒット癌抑制遺伝子モデルを支持しているにもかかわらず、ATMにおけるハプロイン不全が腫瘍形成を促進する可能性を示唆した。
.0021再分類-意義不明の変異体
ATM, IVS10AS, T-G, -6
この変異型は、以前はATAXIA-TELANGIECTASIAおよびBREAST CANCER, SUSCEPTIBILITY TOと題されていたが、いずれの表現型への寄与も確認されていないため、再分類された。
45歳未満で乳癌を発症し、5年以上生存している82人のオランダ人患者（114480人）のシリーズにおいて、Broeksら（2000年）は、ATM遺伝子のスプライス部位変異（イントロン10の3-プライムスプライスアクセプター部位の-6位におけるT-G転移）を有する3人を同定した。彼らは、この変異は失調症-血管拡張症（AT; 208900）のオランダ人患者の小シリーズ（Broeksら、1998年）では検出されなかったと述べている。しかし、彼らはこの変異がホモ接合体であるドイツのAT患者を指摘している。
Broeksら(2003)は、IVS10-6T-G変異を有する異なる集団からの18検体について、ATM遺伝子座とその周辺の多くの多型マーカーを遺伝子型決定した： ヘテロ接合の無関係な乳癌患者17人とホモ接合のAT患者1人である。IVS10-6T-G変異を持たない無関係の健常人39人についても、同じマーカーが遺伝子型決定された。ハプロタイプ解析の結果、すべての突然変異保因者に共通の祖先が1つ存在することが明らかになった。最尤法を用いて、この突然変異の発生年代を約2,000世代と推定した。彼らは、この突然変異はヒトの進化の過程で、少なくとも5万年前に一度だけ起こったと結論づけた。彼らは、この突然変異はヨーロッパ、そしておそらく中東と西アジアに広く分布している可能性があると予測した。
集団ベースの研究において、Bernsteinら（2006年）は、IVS10-6T-G対立遺伝子と乳癌のリスク増加との間に関連はないことを発見した。この対立遺伝子は患者3,757人中13人（0.3％）、対照1,268人中10人（0.8％）で同定された。
.0022 マントル細胞リンパ腫
atm, glu2423gly
Schaffnerら（2000年）は、11q欠失を伴わない2例のマントル細胞リンパ腫に2回性のATM突然変異を発見した。これらの症例のうち1例では、エクソン51に7268A-Gの転移があり、その結果遺伝子産物にglu2423からgly（G2423G）へのアミノ酸置換が生じた；もう1つの対立遺伝子では、エクソン51に3bpのGAAが挿入され、その結果コドン2418と2419の間にリジン残基が挿入された（607585.0023）。
.0023 マントル細胞リンパ腫、体細胞性
ATM、3-bp挿入、7253GAA
Schaffnerら(2000)が2つのマントル細胞リンパ腫で複合ヘテロ接合体で発見したATM遺伝子の3-bp挿入（7253insGAA）については、607585.0022を参照のこと。
.0024 マントル細胞リンパ腫、体細胞性
atm, gln1361ter
マントル細胞リンパ腫で1番染色体の11q22-q23が欠失した患者において、Schaffnerら(2000)はATM遺伝子のエクソン29に4081C-T転移を発見し、その結果gln1361-to-ter(Q1361X)切断変異が生じた。この突然変異は寛解期にある患者から得られた白血球には見られず、生殖細胞由来ではなく体細胞由来であることが証明された。
.0025 T細胞性リンパ球性白血病、体細胞性
ATM、SER1770TER
失調性-血管拡張症（AT; 208900）患者がT細胞系の新生物を発症しやすいことを考慮し、Stilgenbauerら（1997）は、この疾患の発症に関連するゲノムの変化を探索するために、非AT患者の一連のT細胞白血病（T細胞性リンパ球性白血病; TPLL）を解析した。11qの欠失は非常に頻度が高かった。TPLL24例中15例で、11q22.3-q23.1の小さな共通欠失領域が確認された。この重要な領域はATMを含んでいたので、研究者らはさらにATM対立遺伝子1個に影響を及ぼす欠失を示す6症例について、残りの遺伝子のコピーを解析した。6例すべてにおいて、2番目のATM対立遺伝子の変異が同定され、ATM遺伝子産物の欠失、早期終結、または変化をもたらした。このように、本研究ではTPLLにおいて欠失または点突然変異によるATM対立遺伝子の両方の破壊が証明され、ATMは非AT個体の腫瘍において腫瘍抑制遺伝子として機能していることが示唆された。変異の一つはATM遺伝子のエクソン37における5309C-Gトランスバージョンによるser1770-to-ter（S1770X）置換であった。
0.0026失調性-血管拡張症
ATM、4bp欠損、IVS20
Paganiら(2002)は、運動失調症-血管拡張症(AT; 208900)を引き起こすATM遺伝子に珍しいタイプの突然変異を発見した。患者はドイツ・ポーランド系の20歳の男性で、小脳失調症、免疫不全、細胞性放射線過敏症に罹患していた。彼は、エクソン16の完全なスキップを引き起こす2250G-Aスプライシング変異と、エクソン20と21の間にクリプティックなエクソン包含を引き起こすイントロン欠失の両方に関して複合ヘテロ接合体であった。彼のゲノムDNAに含まれるATMの全エキソンのシークエンシング解析では、他の変異は同定されていなかった（Sandoval et al.、1999）。欠失はイントロン20の4ヌクレオチド（GTAA）に関与し、65bpのクリプトエキソンの異常挿入をもたらした。この欠失は、クリプティックエキソンの5-プライム末端から12bp下流と3-プライム末端からそれぞれ53bp上流に位置していた。ハイブリッドミニジーンシステムを用いたスプライシング欠損の解析を通して、Paganiら（2002）は、U1 small nuclear ribonucleoprotein（snRNP）のRNA構成要素であるU1 snRNA（180680）に相補的な新しいイントロン・スプライシング・プロセシング・エレメント（ISPE）を同定した。研究チームは、このエレメントが正確なイントロンのプロセッシングを仲介し、U1 snRNP粒子と特異的に相互作用することを発見した。4塩基の欠失はこの相互作用を完全に消失させ、クリプティック・エキソンの活性化を引き起こした。この有益なケースの解析に基づいて、Paganiら（2002）は、正確なイントロンの除去に不可欠な、イントロン中の新しいタイプのU1 snRNP結合部位を記述した。この配列の欠失はスプライシング処理の欠陥に直接関与している。
Engら(2004)は、このタイプの変異を偽エキソン挿入と呼び、運動失調症-脊髄拡張症患者における非古典的スプライシング変異についての議論の中で、これをII型と呼んだ。彼らはIVS20-579delAAGT変異を持つ多様な民族の4人の患者を報告し、彼ら全員が共通の創始者ハプロタイプを共有していることを発見した。
.0027失調症-脊髄拡張症
ATM、2250G-A
Paganiら(2002)による失調症-脊髄拡張症(AT; 208900)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたATM遺伝子の2250G-Aスプライシング変異については、607585.0026を参照。
.0028失調性-血管拡張症変異体
AT、TYR2677CYS
Saviozziら(2002)は、27歳で運動失調を発症し、多発性神経炎、Choreoathetosis、毛細血管拡張、免疫不全、癌を認めない変型失調-毛細血管拡張症(AT; 208900)の2姉妹において、複合ヘテロ接合体を同定した。(2002)はATM遺伝子の複合ヘテロ接合性を同定した：エクソン57の8030A-Gの変化によりtyr2677からcys（Y2677C）への置換が生じ、エクソン52のヌクレオチド7481（7481insA；607585.0029）に1bpの挿入があり、フレームシフトが生じた。ウェスタンブロット解析では、残存するリン酸化活性を有するATMタンパク質のレベルが低いことが示され、このことが表現型の軽度の一因であることが示唆された。
.0029失調症-脊髄拡張症変異体
ATM、1-bp、ins7481a
Saviozziら(2002)による 変異型失調症-脊髄拡張症(AT; 208900)の2人の姉妹に複合ヘテロ接合状態で見つかったATM遺伝子の1-bp挿入(7481insA)についての考察は、607585.0028を参照。
.0030は607585.0013へ移動
.0031失調性-血管拡張症変異体
atm, ivs7, g-a, +5
Dorkら(2004)は、運動失調-脊髄拡張症(AT; 208900)の減弱型患者において、ATM遺伝子のダブルミスセンス変異(607585.0013)と、イントロン7のスプライス供与部位における新規スプライシング変異(496+5G-A)の複合ヘテロ接合を同定した。
.0032 乳がん、乳がん感受性
ATM、SER49CYS
Stredrickら（2006年）は、ATMのミスセンス変異、特にSER49からCYSへの変異（S49C、146C-G）が乳癌（114480）感受性対立遺伝子である可能性を示す、その時点までで最も説得力のある証拠を提供したと示唆する解析を発表した。米国の対象者では、乳癌症例の3.9％、対照者の2.6％がS49Cのヘテロ接合体であったが、ポーランドの対象者では症例の2.3％、対照者の1.2％がこの変異を有しており、オッズ比は合わせて1.69（95％CI、1.19-2.40；P = 0.004）であった。以前の研究では、この変異型は乳がん患者においてより一般的に同定されていた（例えば、Mailletら、2002；Buchholzら、2004）。
.0033失調症-脊髄拡張症変異体
atm, ala2067asp
Saunders-Pullmanら(2012)は、早発性ジストニアが確認された変型失調症-脊髄拡張症(AT; 208900)のカナダ・メノナイト3家系の13人において、ATM遺伝子のエクソン43にホモ接合性の6200C-A転座を同定し、ala2067からaspへの(A2067D)置換をもたらした。2人の変異保有者の細胞は放射線感受性の亢進を示し、ATMタンパク質は微量であった。患者は最初の20年間（範囲は1〜20年）にジストニアを発症した。ジストニアの多くは頸部、顔面、舌、四肢にみられ、60％の患者で全身化した。構音障害は非常に一般的であった。また、ミオクローヌス、顔面振戦、不規則な振戦がみられる患者もいた。歩行が不器用な患者もおり、明らかな運動失調を認めた患者はいなかったが、2人の患者は小児期に運動失調があり、自然に消失した。毛細血管拡張が顕著な患者はいなかった。死後検査では、1例に小脳プルキンエ細胞の軽度の脱落がみられたが、小脳萎縮はどの患者にも顕著な所見ではなかった。ヘテロ接合体変異保因者にはジストニアはみられなかった。家族歴から、1家族のホモ接合体変異保因者2人が成人期に悪性腫瘍で死亡していることが判明した。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
