ASXL1遺伝子 | 遺伝子情報

Additional sex combs-like 1
KIAA0978
ASXL transcriptional regulator 1
ASXL1_HUMAN

ASXL1（Additional Sex Combs Like 1）は、ショウジョウバエのasx遺伝子のヒトホモログです。ショウジョウバエのasxは、trithoraxとpolycombの両方を調節するETP（Enhancer of Trithorax and Polycomb）遺伝子で、ホメオティック遺伝子座の活性化と不活性化の両方を維持するために必要なクロマチンタンパク質をコードしています。

ASXL1遺伝子によってコードされるタンパク質は、1,541アミノ酸から構成され、計算分子量は165.5kDaです。タンパク質のN末端領域には、セリンリッチ領域、3つの核局在シグナル、PESTモチーフ、核内受容体結合モチーフ、およびショウジョウバエasxと高い配列同一性を共有するasx相同ドメイン（AHD）が含まれています。AHDの後には、グリシンリッチ領域、3つの追加のPEST配列、およびC末端のplant homeodomain（PHD）が続きます。

ASXL1は、エピジェネティック制御において重要な役割を果たし、特にクロマチンの構造と遺伝子発現の調節に関与しています。このタンパク質は、ヒストン修飾やクロマチンリモデリングを通じて、遺伝子の活性化と不活性化を制御し、正常な発生と細胞機能に不可欠です。

ASXL1の機能異常は、重篤な発生異常や血液悪性腫瘍の原因となります。特に、この遺伝子の変異はBohring-Opitz症候群や骨髄異形成症候群などの疾患において重要な役割を果たしています。

Myelodysplastic syndrome, somatic　骨髄異形成症候群、体細胞変異 614286　3　

1999年、Nagaseらが分画されたヒト脳cDNAライブラリーから得られたクローンの塩基配列決定により、ASXL1遺伝子の部分クローンが初めて得られ、当時はKIAA0978と命名されました。RT-PCR ELISA解析により、すべての成人および胎児組織ならびに特定の成人脳領域において、低度から中程度の発現が検出されました。

2003年、Fisherらは、ショウジョウバエasxに類似した配列をESTデータベースで検索し、成人心臓cDNAライブラリーをスクリーニングすることで、ASXL1のコーディング配列をカバーする重複クローンを取得しました。

ノザンブロット解析により、8.0kbと6.0kbのASXL1転写産物の多様な発現が検出されました。発現は精巣で最も高く、胸腺、卵巣、リンパ節、虫垂で中程度、他の組織では非常に低く、成人の肝臓と腎臓では検出されませんでした。8.0kb転写産物がほとんどの組織で優勢でしたが、精巣では6.0kb転写産物が優勢でした。精巣はまた、他の組織では検出されない5.0kb転写産物も発現していました。

Fisherら（2003年）は、FISHおよびゲノム配列解析を用いて、ASXL1遺伝子を染色体20q11.21にマッピングしました。この遺伝子は、KIF3B遺伝子（603754）とDNMT3B遺伝子（602900）の間に位置することが明らかになりました。

現在のゲノム座標では、ASXL1遺伝子は20:32,358,331-32,439,319（GRCh38）に位置しています。この正確な位置情報は、ASXL1変異に関連する疾患の遺伝的解析や診断において重要な基盤となっています。

Fisherら（2003年）の研究により、ASXL1遺伝子は13のエクソンから構成され、81kbにわたることが明らかになりました。エクソン13は3’UTR全体を含み、約5kbの長さを持ちます。最も小さいエクソンであるエクソン3は、わずか3塩基対の長さです。

この特異的な遺伝子構造は、ASXL1の複雑な調節機能を反映しており、異なる組織や発生段階での多様な転写産物の生成を可能にしています。特に、長い3’UTRは転写後調節において重要な役割を果たしていると考えられています。

ASXL1は、クロマチン修飾とエピジェネティック制御において多面的な機能を担っています。

PPAR調節機能

Parkら（2011年）の研究により、マウスAsxl1とヒトASXL2がPPAR-alphaおよびPPAR-gammaと相互作用し、脂肪形成において相反する役割を果たすことが示されました。Asxl1はリガンド結合PPAR-gammaの転写活性化活性を抑制し、マウス3T3-L1細胞での脂肪細胞分化を阻害する一方、ASXL2はこれらの活性を促進しました。

変異解析により、Asxl1の抑制活性にはヘテロクロマチンタンパク質-1（HP1）結合ドメインが必要であることが明らかになりました。HP1結合ドメインがないと、Asxl1はASXL2のようにPPAR-gamma活性を促進し、脂肪形成を誘導しました。

ヒストン修飾制御

クロマチン免疫沈降アッセイにより、Asxl1は内因性PPAR-gammaターゲットであるAp2プロモーターに、抑制因子HP1-alphaおよびリジン9メチル化ヒストンH3と共に局在することが示されました。一方、ASXL2は、活性化因子であるヒストンリジンN-メチルトランスフェラーゼMLL1およびリジン9アセチル化・リジン4メチル化H3ヒストンと共にAp2プロモーターに局在しました。

造血制御

ASXL1は造血幹細胞の自己更新と分化において重要な役割を果たします。ASXL1の欠失は、造血幹細胞の自己更新能力を低下させ、骨髄異形成症候群様の表現型を引き起こします。

Bohring-Opitz症候群

Hoischenら（2011年）は、エクソーム解析と直接塩基配列決定の組み合わせにより、Bohring-Opitz症候群の13人の非関連患者のうち7人で、ASXL1遺伝子の7つの異なるde novoヘテロ接合性ナンセンス変異または短縮変異を同定しました。Bohring-Opitz症候群は、子宮内発育遅延、哺乳困難、重篤な精神遅滞、三角頭蓋、顕著な前頭縫合、眼球突出、顔面の毛細血管拡張性母斑、眼瞼裂斜上、多毛症、肘と手首の屈曲および手首と中手指節関節の偏位を特徴とする重篤な発達・奇形障害です。

Maginiら（2012年）は、典型的なBohring-Opitz症候群の特徴を持つ2人の非関連患者において、ASXL1遺伝子の2つの異なるde novoヘテロ接合性短縮変異を同定しました。

Leonら（2020年）は、軽度のBohring-Opitz症候群患者において、ASXL1遺伝子のde novoスプライシング変異のヘテロ接合性を同定しました。

骨髄系悪性腫瘍における体細胞変異

Gelsi-Boyerら（2009年）は、ASXL1遺伝子が骨髄系悪性腫瘍において腫瘍抑制因子として作用する可能性があるという証拠を提示しました。彼らは、38の骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）サンプルのうち5例（16%）でASXL1遺伝子のヘテロ接合性体細胞変異を同定しました。体細胞ASXL1変異は、44の慢性骨髄単球性白血病（CMML）サンプルのうち19例（43%）でも発見されました。

慢性骨髄単球性白血病における分子機構

2022年の包括的研究により、ASXL1変異CMLLにおける遺伝子発現とクロマチンリモデリングが詳細に解明されました。ASXL1変異は、プロモーター領域での抑制性ヒストンメチル化の減少と許容性ヒストンメチル化・アセチル化の増加と関連しています。さらに、ETS転写因子が結合する遠位エンハンサーの新規アクセシビリティを促進し、重要な白血病原性ドライバー遺伝子を標的とします。

プロモーターとエンハンサーのクロマチンリモデリングは遺伝子発現と強く関連し、過発現遺伝子間で不均一性を示します。これらの結果は、ASXL1変異CMLLの転写産物とクロマチン環境の包括的マップを提供し、がん原性シス相互作用を標的とする新規治療戦略の開発に重要な枠組みを形成しています。

PRC2複合体との相互作用機構

ASXL1がPRC2複合体と相互作用し、ゲノムワイドなH3K27me3修飾の維持において重要な役割を果たすことが明らかになっています。ASXL1の欠失は、H3K27me3の著明な減少を引き起こし、後方HOXAクラスター遺伝子を含む白血病原性ターゲット遺伝子の脱抑制をもたらします。

Abdel-Wahabら（2013年）は、Asxl1欠失マウスが多発性の発達異常を示すことを発見しました。これには、無眼球症、小頭症、口蓋裂、下顎奇形が含まれていました。

マウスでのAsxl1の造血特異的欠失は、進行性の多系統血球減少症と異形成を引き起こし、造血幹細胞/前駆細胞の数の増加を伴い、ヒトMDSの特徴を示しました。Asxl1欠失造血細胞の連続移植は、一次Asxl1欠失マウスよりも短い潜伏期間で致命的な骨髄系疾患を引き起こしました。

Asxl1の欠失は造血幹細胞の自己更新を減少させましたが、これはMDS患者で頻繁にASXL1と共変異するTet2の同時欠失により回復しました。Asxl1/Tet2ダブルノックアウトマウスは、単一遺伝子ノックアウトマウスと比較してより急速な死亡率を伴うMDS表現型を示しました。

Asxl1欠失は、ゲノムワイドなヒストンH3リジン27トリメチル化の減少と造血調節因子の発現異常を引き起こしました。マウス造血細胞でのAsxl1のクロマチン免疫沈降に続くDNA配列決定により、Asxl1によって差次的に調節される遺伝子のサブセットが特定されました。

アレリック・バリアント（8例選択）：Clinvarはこちら

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