承認済シンボル：
遺伝子名：aspartoacylase
参照：
HGNC: 756
AllianceGenome : HGNC : 756
NCBI：443
遺伝子OMIM番号608034
Ensembl :ENSG00000108381
UCSC : uc002fvq.4
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：
遺伝子座: 17p13.2
遺伝子の別名
ACY2_HUMAN
aminoacylase 2
aminoacylase II
ASP
N-acyl-L-aspartate amidohydrolase
概要
NAAの生成と分解は、主に脳の白質を維持するために重要です。脳の白質は神経線維からなり、ミエリン鞘と呼ばれる被膜によって保護されています。ミエリン鞘は神経線維を絶縁し、神経インパルスの伝達を効率化する役割を果たします。
NAAの正確な機能はまだ完全には解明されていませんが、以前はNAAがミエリン鞘の生成に関与している可能性が考えられていました。しかし、最新の研究では、NAAにはそのような直接的な機能はない可能性が示唆されています。代わりに、この酵素は神経細胞（ニューロン）から水分子を運び出すプロセスに関与している可能性があります。NAAの正確な生物学的役割については、今後の研究によってさらに明らかにされるでしょう。
遺伝子の発現とクローニング
さらに、Kaulら（1994）の研究では、ヒトのASPAコード配列が酵母、ニワトリ、ウサギ、ウシ、イヌ、マウス、ラット、サルのゲノムDNAとクロスハイブリダイズすることが発見され、進化の過程でこの遺伝子が保存されていることが示唆されました。この結果は、ASPA遺伝子の重要性とその保存された進化的な役割を強調しています。
遺伝子の構造
マッピング
さらに、Stumpf（2019年）の研究では、ASPA遺伝子のマッピングが行われ、ASPA遺伝子が染色体17p13.2に位置していることが確認されました。この情報は、ASPA遺伝子の正確な位置を特定し、遺伝子の機能や関連疾患についての研究に役立つ重要なデータです。
遺伝子の機能
コルチ器官の両側欠損：コルチ器官は内耳に存在し、聴覚に関連する組織です。この研究では、ASPAの欠損により、コルチ器官が両側で欠損していることが示されました。
支持細胞の欠損：支持細胞は内耳の中に存在し、感覚細胞を支え、機能するのに重要な役割を果たします。この研究では、支持細胞の欠損が観察されました。
有毛細胞の欠損：有毛細胞は内耳の中にあり、聴覚刺激を感知し、神経信号に変換する役割を果たします。研究によれば、有毛細胞も欠損していました。
これらの観察結果から、石山らはASPAがコルチ器官の神経発達において重要な役割を果たしている可能性を示唆しました。ASPAの欠損がこれらの組織の発育や機能に影響を及ぼすことが示唆され、カナブン病と関連する症状の一部の原因とされています。この研究は、ASPA遺伝子の機能とその欠損がどのように疾患を引き起こすかについての洞察を提供しています。
分子遺伝学
E285A変異：Kaulら（1993年）によって同定され、カナバン病患者の間で広く見られる点突然変異です。アシュケナージ・ユダヤ系患者のカナバン対立遺伝子の85％でこの変異が確認されました。
Y231X変異：Kaulら（1994年）によって報告された変異で、アシュケナージ・ユダヤ系患者のカナバン対立遺伝子の14.8％で見られます。
スプライス部位変異：Kaulら（1994年）の研究によれば、一部のアシュケナージ・ユダヤ系患者でスプライス部位の変異が確認されました。
A305E変異：ヨーロッパ系の非ユダヤ人患者にのみ認められ、この集団の60％の変異染色体を占めています。
その他の新規変異：Kaulら（1996年）は非ユダヤ人カナバン病患者において、新規の変異を同定しました。これらの変異もアスパルトアシラーゼの欠損と関連しています。
創始者効果：特定の変異がアシュケナージ・ユダヤ人集団で優勢であることから、創始者効果が示唆されています。特にE285AとY231X変異はアシュケナージ・ユダヤ人のカナバン病患者の多くに見られます。
新しい分子アッセイ法：Feigenbaumら（2004年）は、アシュケナージ・ユダヤ人集団におけるCanavan病のスクリーニングに使用される新しい分子アッセイ法を開発し、保因者を特定しました。
これらの研究結果は、Canavan病の分子遺伝学的側面に関する重要な情報を提供しており、特に特定の変異が異なる人口集団で異なる頻度で見られることが示唆されています。
動物モデル
NAAの代謝異常：カナヴァン病のマウスモデルでは、ASPA欠損によりNAA（N-アセチル-L-アスパラギン酸）の代謝が異常になり、脳内のNAAが蓄積します。これはカナバン病患者の脳で見られる特徴的な生化学的異常です。
ミエリン脂質の減少：Madhavaraoら（2005）の研究によれば、ASPA欠損マウスでは、中枢神経系のミエリン脂質が減少し、髄鞘形成が遅れます。これはカナヴァン病において神経細胞の髄鞘が正常に形成されない原因の一つとされています。
酢酸の低下：ASPA欠損により、脳内の酢酸レベルが著しく低下します。しかし、肝臓と腎臓の酢酸レベルは正常であるため、NAAのASPA切断に由来する酢酸が脳内の遊離酢酸の主要な供給源であることが示唆されます。
白質変性：これらの変化は中枢神経系（CNS）の発達を損ない、カナヴァン病で見られる白質変性につながると仮説されています。カナヴァン病は神経細胞の髄鞘形成に重要な影響を与えます。
Slc13a3遺伝子の役割：Wangら（2021）の研究によれば、ナトリウム依存性ジカルボン酸トランスポーターSlc13a3のノックアウトまたはヘテロ接合体での欠失が、カナヴァン病マウスモデルにおいて脳内NAAの正常化、体重増加、行動学的な改善、および脳の異常の抑制に寄与することが示されました。
これらの研究は、カナヴァン病の病態生理学を理解し、新しい治療戦略の開発に寄与しています。特にSlc13a3の役割の解明は、将来的な治療法の開発に向けた重要な一歩となる可能性があります。
アレリックバリアント
.0001 カナバン病
ASPA、GLU285ARA
カナバン病(271900)の罹患患者において、Kaulら(1993)はASPA遺伝子の854A-C転座を同定し、アスパルトアシラーゼの触媒ドメインの一部と予測されるglu285-ala(E285A)置換をもたらした。この変異は、アシュケナージ・ユダヤ系の血縁関係のない17の血統から得られた34の対立遺伝子のうち29に認められた。17人のプローバンドのうち、12人はホモ接合体、5人は複合ヘテロ接合体であった。著者らは、この所見からユダヤ人集団におけるこの突然変異の創始者効果が示唆されると述べている。
Elpelegら(1994)はイスラエルの18人のCanavan病患者においてホモ接合体にE285Aの変異を認めた。全員がイスラエルのアシュケナージ系ユダヤ人であった。健康なイスラエルのアシュケナージ・ユダヤ人879人中、15人のヘテロ接合体が発見され、これは59人に1人の保因率に相当し、特定の民族的背景を持つカップルの間でこの突然変異のスクリーニングが正当化されることを示唆している。
.0002 カナバン病
Aspa, Cys152ARG
アラブ人のカナヴァン病（271900）の子供において、Kaulら（1995）はASPA遺伝子の454T-C転移を同定し、cys152からarg（C152R）へのアミノ酸置換をもたらした。これは2番目のミスセンス変異であり、ASPA遺伝子について報告された5番目の変異であった。
.0003 カナヴァン病
ASPA、ARA305GLU
カナバン病（271900）患者において、Kaulら（1994）はASPA遺伝子のエクソン6に914C-Aの変化を同定し、ala305からgluへの置換（A305E）をもたらした。この変異は非ユダヤ人患者にのみ認められ、解析した40本の染色体の60％を占めた。この変異をCOS-1細胞で発現させると、ASPA酵素活性が完全に失われた。
Shaagら(1995)は、19人の非ユダヤ人患者の38の変異対立遺伝子のうち15（39.5％）にA305E変異を見出した。この分布は汎ヨーロッパ的であり、最も古い突然変異であることを示唆している。この突然変異を持つ患者はギリシャ、ポーランド、デンマーク、フランス、スペイン、イタリア、イギリス出身であった。A305E変異のホモ接合性は、カナヴァン病の重症型と軽症型の両方で同定された。
0.0004 カナヴァン病
Aspa, Cys218TER
Shaagら(1995)は、カナヴァン病(271900)の3人のジプシー患者において、TGCからTGAへの転座によるcys218からterへの変異(C218X)のホモ接合体を発見した。
.0005 カナバン病
ASPA、TYR231TER
アシュケナージ系ユダヤ人のカナヴァン病患者(271900)において、Kaulら(1994)はASPA遺伝子のエクソン5に693C-Aのナンセンス変異(Y231X)を同定した。彼らはまた、693C/Tというサイレント多型も同定した。この変異をCOS-1細胞で発現させると、ASPA酵素活性が完全に失われた。
Kaulら(1996)は、アシュケナージ・ユダヤ人のカナバン病患者において、G285Aミスセンス変異(608034.0001)とY231Xナンセンス変異が検査した104本の変異染色体の97％を占めていることを発見した。
Prophetaら(1998)はヌクレオチド693に配列多型(693C/T)を発見した；試験した集団における693Cと693T対立遺伝子の相対頻度はそれぞれ0.75と0.25であった。実際的な意義は、693T対立遺伝子がいくつかの試験系で693A突然変異のような結果をもたらしたことである。
.0006 カナバン病
ASP、4-bp遅延、876AGAA
Kaulら(1996)はイギリスの3人の独立した（おそらく無関係と思われる）Canavan (271900)患者で876Aで始まる4-bp欠失のヘテロ接合を発見した。
.0007 Canavan病
アスパ、1-bp欠失、32t
カナバン病（271900）のアフリカ系アメリカ人の唯一の既知の患者において、Kaulら（1996）はASPA cDNAの配列の32位のTの欠失のホモ接合性を証明した。
.0008 カナバン病
ASPA, TYR231CYS
Radyら(1999)は、トルコ人の両親の間に生まれたカナヴァン病の女児(271900)において、ASPA遺伝子のtyr231-to-cys(Y231C)変異を同定した。
.0009 カナヴァン病
ASPA、EX4DEL
Sistermansら(2000)は、トルコ系カナヴァン病患者(271900)において、ASPA遺伝子のエクソン4のインフレーム欠失を5対立遺伝子すべてにおいて発見した。2人のトルコ人患者はこの欠失に対してホモ接合体であり、オランダ人とトルコ人の混血の患者はこの変異に対してヘテロ接合体であった。
.0010 カナヴァン病
ASPA, GLU24GLY
ドイツ人のカナヴァン病患者(271900)において、Zengら(2002)はASPA遺伝子のヌクレオチド71にAからGへの転移を同定し、コドン24にグルタミン酸からグリシンへの置換(E24G)を生じた。この変化は第一エステラーゼ触媒ドメインのコンセンサス配列の不変のグルタミン酸の位置に生じた。
.0011 カナバン病
ASPA、ASP249VAL
英国のカナヴァン病(271900)の2人の非血族患者において、Zengら(2002)はASPA遺伝子のヌクレオチド746でAからTへの転座を同定し、コドン249でアスパラギン酸からバリンへの置換(D249V)を生じた。両症例とも新生児期に発症し、重篤な臨床経過をたどった。この変異を含む変異体cDNAのin vitroでの変異誘発および発現では、COS-7細胞においてASPA活性は認められなかった。
.0012 カナバン病、軽症
ASPA、ARG71HIS
カナバン病の軽症型（271900）を持つ2人の姉妹において、Jansonら（2006）はASPA遺伝子の2つの変異（arg71からhisへの置換（R71H）をもたらす212G-A転移とA305E（608034.0003））の複合ヘテロ接合を同定した。それぞれ生後50ヵ月と19ヵ月で発症し、発達遅滞を認めたが、大頭症、筋緊張低下、痙縮、痙攣は認めなかった。年長児は軽度の認知障害と社会的障害を示したが、乳児は年齢相応の言語と行動を示した。In vitro研究では、ASPA酵素活性が著しく欠損していたが、両患者の大脳NAAレベルは古典的カナヴァン病で予想される値より有意に低かった。
Velinovら（2008）は、R71H変異のホモ接合性に関連した軽症のカナバン病28ヵ月女児を報告した。両親はエクアドル出身で血縁関係はない。生後9ヵ月で軽度の運動と発語の遅れがみられ、生後18ヵ月で大脳基底核に対称性の増多がみられた。19ヵ月で歩行し、25ヵ月で約20語を話した。大頭症や発作はなかった。NAA値は正常の約15倍であったが、古典的カナヴァン病で観察される値よりは低かった。Velinovら（2008年）は、R71H変異はより軽症のカナヴァン病と関連していると結論している。
スーパーNIPTジーンプラスで検出可能なバリアント
c.454T>C
c.640G>T
c.654C>A
c.692A>G
c.693C>A
c.731A>G
c.820G>A
c.854A>C
c.859G>A
c.867C>A
c.914C>A
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
