ASNS遺伝子とアスパラギン合成酵素欠損症 – 原因・症状・NIPT検査情報

ASNS遺伝子とは

ASNS遺伝子（アスパラギン合成酵素遺伝子）は、第7染色体長腕21.3領域（7q21.3）に位置しています。この遺伝子はアスパラギン合成酵素（EC 6.3.5.4）というタンパク質を産生するための設計図となっています。

アスパラギン合成酵素は、グルタミンからアンモニアをアスパラギン酸に転移し、アミノ酸の一種であるアスパラギンを合成する酵素です。ほとんどの哺乳類細胞で発現しており、特に脳の発達において重要な役割を果たしています。

ASNS遺伝子は13個のエクソンを持ち、約35kbにわたって広がっています。多くのハウスキーピング遺伝子と同様に、この遺伝子の5’上流領域には従来のTATAボックスやCAATボックスが欠けています。

ASNS遺伝子の機能

ASNS遺伝子が産生するアスパラギン合成酵素は以下のような重要な機能を持っています：

• アミノ酸アスパラギンのde novo合成（体内での新規合成）
• 脳の発達と機能の維持
• 神経細胞の正常な活動のサポート
• 細胞増殖周期の調節への関与

研究によると、栄養ストレスに応答してASNS遺伝子の転写を活性化する過程では、ATF4（Activating Transcription Factor 4）が重要な役割を果たしていることが示されています。ATF4は栄養感知応答エレメント-1（NSRE1）に結合することで、この遺伝子の発現を調節しています。

アスパラギン合成酵素欠損症について

ASNS遺伝子の両アレルに病原性バリアント（変異）が存在すると、アスパラギン合成酵素欠損症（Asparagine Synthetase Deficiency, ASNSD）を引き起こします。この疾患は常染色体劣性（潜性）の遺伝形式をとります。

アスパラギン合成酵素欠損症の主な特徴は以下の通りです：

• 小頭症（頭囲が標準より小さい）
• 重度の精神運動発達遅滞
• 進行性脳症
• てんかん発作または過剰驚愕反応（hyperekplexia）
• 脳画像検査での大脳皮質萎縮、脳室拡大、皮質形成異常

この疾患は子宮内または出生時に発症し、多くの場合は乳児期に死亡する重篤な疾患です。

ASNS遺伝子の病原性バリアント

ASNS遺伝子には複数の病原性バリアント（変異）が報告されています。主なものには以下があります：

これらの変異は、アスパラギン合成酵素の機能を低下させるか、タンパク質の安定性に影響を与えることで疾患を引き起こすと考えられています。

ASNS遺伝子の保因者頻度と検査情報

ASNS遺伝子変異の保因者頻度は集団によって異なります。以下に保因者頻度と関連情報をまとめました：

一般集団ではASNS遺伝子変異の保因者頻度は比較的低いですが、特定の集団（特にイラン系ユダヤ人集団）では頻度が高くなっています。この遺伝子は拡大版保因者検査で調べることができます。

ASNS遺伝子と疾患メカニズム

ASNS遺伝子の機能喪失型変異は、アスパラギン合成酵素の活性低下や安定性の問題を引き起こします。研究によると、脳は局所的なアスパラギンのde novo合成に依存していると考えられており、これが疾患の症状が主に神経学的に限定される理由かもしれません。

アスパラギン合成酵素が機能しないと、以下のような問題が生じます：

• 脳内のアスパラギン濃度の低下
• アスパラギン酸やグルタミン酸などの前駆体の蓄積
• 神経興奮性の増加、発作活動、神経細胞障害
• 脳の構造的発達異常

マウスモデル研究では、Asns遺伝子の低形成変異（残存酵素活性約20%）を持つホモ接合体マウスは、皮質厚の減少や脳室の拡大などの構造的脳異常を示し、学習や記憶にも欠陥があることが報告されています。

ミネルバクリニックのNIPTでのASNS遺伝子検査

ミネルバクリニックでは、NIPT（非侵襲的出生前検査）によって、ASNS遺伝子の以下の特定の病的変異を検査することが可能です：

• c.1648C>T（R550C変異）
• c.1193A>G
• c.1084T>G（F362V変異）
• c.17C>A（A6E変異）
• c.1614G>A
• c.1556G>A
• c.1165G>C
• c.146G>A（R49Q変異）
• c.139T>G

これらの変異は、アスパラギン合成酵素欠損症を引き起こすことが知られている特定のバリアントです。妊娠中にこれらの変異について胎児の検査を希望される方は、当院のNIPT検査をご検討ください。

保因者検査と遺伝カウンセリング

ASNS遺伝子変異の保因者であるかどうかを調べるには、拡大版保因者検査が有効です。特に以下のような方には検査をお勧めします：

• アスパラギン合成酵素欠損症の家族歴がある方
• イラン系ユダヤ人など、特定の民族的背景を持つ方
• 妊娠を計画している方で、家族計画について情報を得たい方
• 血縁結婚のカップル

保因者検査の結果を正しく理解し、その後の選択肢について検討するためには、遺伝カウンセリングが重要です。ミネルバクリニックでは、臨床遺伝専門医が常駐し、患者様一人ひとりに合わせた遺伝カウンセリングを提供しています。

まとめ

ASNS遺伝子は、アミノ酸アスパラギンの合成に関わる重要な酵素をコードしています。この遺伝子の両アレルに変異があると、重篤な神経発達障害であるアスパラギン合成酵素欠損症を引き起こします。

一般集団ではASNS遺伝子変異の保因者頻度は低いですが、特定の集団では高くなっています。拡大版保因者検査を受けることで、自分が保因者であるかどうかを知ることができます。

遺伝子検査に関するご質問や不安がある方は、当院の臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングをご利用ください。