ARSB

ARSB_HUMAN
arylsulfatase B isoform 1 precursor
ASB
chondroitinase
chondroitinsulfatase
G4S
MPS6
N-acetylgalactosamine 4-sulfate sulfohydrolase
N-acetylgalactosamine-4-sulfatase

ARSB遺伝子は、アリルスルファターゼB（N-アセチルガラクトサミン4-スルファターゼ；EC 3.1.6.12）をコードしています。この酵素はリソソーム内で活動し、グリコサミノグリカン（GAG）であるデルマタン硫酸とコンドロイチン硫酸の分解に重要な役割を果たします。具体的には、非還元末端のN-アセチルガラクトサミン糖残基からC4硫酸エステル基を除去することで、これらのGAGの分解を促進します。

ARSB酵素の活性が低下すると、これらの硫酸化GAGが適切に分解されず、リソソーム内に蓄積することになります。この蓄積は、ムコ多糖症の一種であるムコ多糖症IV（Morquio症候群）の原因となります。ムコ多糖症IVは、骨格の異常、短い胴、関節の可動性の問題などを特徴とする遺伝性代謝疾患です。

ARSB酵素の機能とその遺伝子変異が引き起こす影響の理解は、ムコ多糖症IVの診断と治療において非常に重要です。現在、この疾患の治療法は限られており、主に症状の管理と合併症の予防に焦点が当てられています。

グリコサミノグリカン（GAG）とは

グリコサミノグリカン（GAG）は、大きな糖分子の一種で、細胞や組織において重要な役割を果たす生体高分子です。これらは、特に結合組織、皮膚、血管壁などで豊富に見られます。GAGは、多糖類の一部であり、長い糖鎖が特徴です。

GAGの主な機能は、水分を保持し、細胞間のスペースを満たすことによって、組織の構造的整合性を保つことです。これにより、組織は柔軟性を保ちながら、圧力や衝撃に対して耐性を持つことができます。また、GAGは細胞増殖や修復、炎症反応などの生物学的プロセスにも関与しています。

GAGにはいくつかの種類があり、それぞれ異なる構造と機能を持っています。代表的なGAGには、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸などがあります。これらの分子は、特に関節や皮膚などの組織で重要な役割を果たし、健康を維持する上で欠かせない要素です。

GAGの異常な蓄積や代謝不全は、多くの遺伝性疾患や障害に関連しています。これらの状態は、GAGを分解する酵素の欠損や機能不全によって起こります。その結果、GAGが正常に分解されずに体内に蓄積し、組織の機能障害や病的変化を引き起こすことがあります。

Mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy) ムコ多糖症VI型（マロトー・ラミー症候群）　253200AR　3　

クローニングと発現
Schuchmanら（1990年）はヒトの精巣からのcDNAライブラリーを使用して、ARSB（アリールスルファターゼB）の完全長cDNAをクローニングしました。この研究で特定された533アミノ酸残基からなるタンパク質は、6つの潜在的なN-グリコシル化部位を持っていることが明らかになりました。N-グリコシル化はタンパク質の機能に重要な役割を果たす糖鎖の付加です。また、アリールスルファターゼA（ARSA）、B、C（ARSC）の予測アミノ酸配列を比較した結果、特にN末端部分に類似性が見られました。

一方、Kuniedaら（1995年）は、ラットのArsb遺伝子を単離しました。これにより、同じ酵素の異なる種間での遺伝的な類似性と差異を研究するための基盤が築かれました。ラットのArsb遺伝子の研究は、この酵素の機能や病態生理についてのさらなる理解を深めるのに役立つ可能性があります。

これらの研究は、アリールスルファターゼBに関連する遺伝子とタンパク質の構造、機能、進化に関する重要な情報を提供し、遺伝子治療や疾患の治療に向けた研究の道を拓きました。特に、ARSBが関与する疾患であるムコ多糖症に対する治療法の開発において、これらの基礎研究は重要な役割を果たしています。

ARSB遺伝子は、8つのエキソンを含む比較的大きな遺伝子で、その長さは約206キロベース（kb）に及びます。遺伝子内のエキソンとイントロンの配置は、その遺伝子の機能と発現に重要な役割を果たします。エキソンはタンパク質をコードする遺伝情報を含み、イントロンは通常タンパク質コード領域ではないが、遺伝子の発現調節や遺伝子の多様性を生み出すのに貢献します。

これらの研究は、アリールスルファターゼB（ARSB）遺伝子の染色体上の位置を特定するためのマッピング作業に関連しています。以下に、各研究の要点をまとめます。

Hellkuhl and Grzeschik（1978年）:
方法: 体細胞ハイブリダイゼーション。
結果: アリールスルファターゼBの遺伝子をヒトの5番染色体に割り付けた。

DeLucaら（1979年）:
方法: 体細胞ハイブリダイゼーション。
結果: アリールスルファターゼAとBをそれぞれヒトの22番と5番染色体に割り当てた。

Dudinら（1984年）:
方法: 5q12の間質性欠失の研究。
結果: ARSBとHEXBを5番染色体から除外した。

Fidzianskaら（1984年）:
方法: 体細胞ハイブリッドの分析。
結果: ARSB遺伝子座をヒトの5p11-qterに割り当てた。

Fidzianskaら（1986年）:
方法: in situハイブリダイゼーション。
結果: ARSBの位置をヒトの5q11-q13に絞り込んだ。

Litjensら（1989年）:
結果: ARSB遺伝子をヒトの5q13-q14に局在させた。

Kuniedaら（1995年）:
方法: ラット/マウス体細胞ハイブリダイゼーション。
結果: ラットのArsb遺伝子を2番染色体に局在させた。

これらの研究は、ARSB遺伝子の正確な染色体位置の特定に寄与し、遺伝子の機能や関連する疾患の理解を深めるための基礎を築きました。特に、ヒトにおけるARSB遺伝子の位置が5番染色体の特定の領域にあることが明らかにされました。

ARSB遺伝子は、アリールスルファターゼB（またはN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ）と呼ばれるリソソーム酵素の産生を指示する遺伝子です。この酵素は、体内の特定の分子の分解と処理に重要な役割を果たします。以下に、ARSB遺伝子の機能について詳しく説明します。

●ARSB遺伝子の主な機能
アリールスルファターゼB（Arylsulfatase B、ASBまたはN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ）は、スルファターゼファミリーに属する酵素です。この酵素は、主にN-アセチル-D-ガラクトサミン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸といったグリコサミノグリカン（GAG）の硫酸基を加水分解する機能を持っています。ASBはリソソーム内で活動し、GAGの代謝に重要な役割を果たします。
アリールスルファターゼBは、大腸上皮細胞遊走や上皮細胞遊走制御などのプロセスにも関与しています。また、細胞外エクソソーム内に存在し、細胞間コミュニケーションに関与する可能性があります。

グリコサミノグリカンの分解: ARSB酵素は、グリコサミノグリカン（GAG）と呼ばれる糖質の一種であるデルマタン硫酸とコンドロイチン硫酸から硫酸基を除去することによって、これらの分子の分解を促進します。

リソソーム機能のサポート: ARSB酵素はリソソーム内で活動し、細胞内で消化およびリサイクルされるべきさまざまな物質の処理に関与します。リソソームは細胞の「消化器官」とも呼ばれ、不要または有害な物質を分解して無害化する重要な役割を担っています。

細胞機能と組織健康の維持: 正常に機能するARSB酵素は、結合組織を含む体の多くの組織において健康と構造的整合性を維持するのに役立ちます。これには、骨格系、皮膚、心血管系などが含まれます。

●異常な場合の影響
ARSB遺伝子に変異がある場合、ARSB酵素の活動が減少または欠失し、GAGの適切な分解が妨げられることがあります。これにより、GAGがリソソーム内に蓄積し、細胞や組織の機能に様々な障害を引き起こす可能性があります。

特に、ARSB酵素の不足はムコ多糖症VI型（Maroteaux-Lamy症候群）と呼ばれる遺伝性疾患の原因となります。この疾患は、骨格の異常、成長障害、心血管系の問題、視力や聴力の低下など、さまざまな重篤な症状を引き起こす可能性があります。

ARSB遺伝子の変異とそれによる酵素の機能不全は、分子遺伝学的な診断方法によって特定されることが多く、適切な治療戦略の策定に不可欠です。

アリールスルファターゼB遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの交互スプライシングされた転写バリアントが存在します。これらの異なるアイソフォームは、遺伝子の異なる部分が転写されることによって生じ、タンパク質の構造や機能に影響を与えることがあります。

以下は、ムコ多糖症VI型（MPS VI）に関する分子遺伝学的研究の要約です。これらの研究は、MPS VIの原因となるARSB遺伝子の変異を特定し、その影響を理解するために行われました。

Wickerら（1991年）: MPS VI型の患者において、ARSB遺伝子のホモ接合体変異（611542.0001）を特定しました。

Jinら（1992年）: MPS VI型の患者において、ARSB遺伝子（611532.0002-611542.0004）にホモ接合または複合ヘテロ接合の変異を同定しました。

Litjensら（1996年）: 9人のMPS VI型の患者において、ARSB遺伝子にいくつかの変異（例えば、611542.0008-611542.0010）を特定しました。全ての患者は複合ヘテロ接合体であり、軽度から重度までの様々な表現型を示しました。各患者における2つの変異型スルファターゼ対立遺伝子の生化学的表現型は、臨床的表現型とよく一致していました。

LitjensとHopwood（2001年）: MPS VI型の患者において、ARSB遺伝子に合計45の臨床的に関連する変異が同定されました。ミスセンス変異が最も多く、31個が同定されました。特定の一般的な変異は報告されておらず、一般集団におけるスクリーニングを困難にしています。

Karageorgosら（2007年）: 105人のMPS VI患者において、83の異なるARSB変異を特定しました。最も頻度の高い変異はY210C（611542.0009）で、患者の18％に同定され、表現型の減弱と関連していました。

Garridoら（2007年）: 12人のスペイン人と4人のアルゼンチン人MPS VI患者において、ARSB遺伝子に9つの新規変異を含む19の変異を特定しました。最も一般的な変異対立遺伝子はスプライス部位の変異であり、それぞれの変異対立遺伝子の21.9%と12.5%を占めていました。

Tomaninら（2018年）: 文献および公的データベースで報告されたMPS VI患者のARSB遺伝子のすべての変異体をレビューし、478人の患者から198の明確な非多型変異を有する908の対立遺伝子を同定しました。ほとんどのユニークバリアントはミスセンスで、少数が小さな欠失、ナンセンス、スプライス部位またはイントロン、小さな重複、大きな欠失でした。54.8％の患者がARSBの病原性バリアントのホモ接合体であり、35.6％がヘテロ接合体でした。

これらの研究は、MPS VIの分子遺伝学的特徴を解明し、疾患の診断と治療に対する理解を深めるための基盤を提供しています。

異染性白質ジストロフィー（MPS VI）の動物モデルに関する研究は、病気の理解と治療法の開発において重要な役割を果たしています。

吉田ら（1993） は、MPS VIモデルとなるラットを用いて臨床的、形態学的、生化学的特徴を報告しました。このラットモデルでは、顔面異形、多発性骨異形、グルコサミノグリカンの尿中排泄増加が観察されました。また、超微細構造研究でGAGの蓄積が確認されましたが、神経系への沈着は見られませんでした。

Eversら（1996） は、マウスでArsb遺伝子の標的破壊を行い、MPS VIに似た進行性の症状を示すモデルを作製しました。このマウスモデルでは、顔面異形、骨の異常、実質臓器でのGAGの蓄積が観察されました。

McGovernら（1985） と Yogalingamら（1996） は、MPS VIを持つ猫のモデルを研究しました。これらの研究では、MPS VIに関連する遺伝子変異や、治療法の可能性についての重要な情報が得られました。

Crawleyら（1996, 1997, 1998） は、MPS VIの猫モデルを用いて酵素補充療法の効果を検討しました。これらの研究では、酵素補充療法が組織貯蔵の減少、骨格の改善、運動能力の向上に効果があることが示されました。

これらの動物モデルは、MPS VIの病態の理解と治療法の開発において貴重な情報を提供しています。特に、遺伝子療法や酵素補充療法の有効性を評価するために、これらのモデルが利用されています。また、動物モデルは人間におけるMPS VIの症状や進行の類似点と相違点を探るための重要な手段です。

アレリック・バリアント（12例）：　Clinvarはこちら

.0001 ムコ多糖症VI型中間体
arsb, gly137val
Wickerら(1991)は、血縁関係にある両親から生まれたムコ多糖症VI型(MPS6; 253200)の患者において、ARSB遺伝子のホモ接合性410G-T転座を同定した。この変異はタンパク質合成には影響しなかったが、タンパク質の安定性を著しく低下させた。表現型は中程度の重症度であった。

.0002 ムコ多糖症 vi型 重度
arsb, cys117arg
重症のムコ多糖症VI型(MPS6; 253200)の患者において、Jinら(1992)はARSB遺伝子のホモ接合性の349T-C転移を同定し、cys117からargへの置換(C117R)をもたらした。この患者の培養線維芽細胞は、軽度のMPS6（L236P; 611542.0003）患者の培養線維芽細胞では約7％であったのに対し、正常のアリルスルファターゼB活性の約2％を示した。

.0003 ムコ多糖症、6型、軽度
ARSB, LEU236PRO
軽症のムコ多糖症VI型（MPS6; 253200）の患者において、Jinら（1992）はARSB遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合性を同定した：707T-C転移はleu236-to-pro（L236P）置換をもたらし、1214G-A転移はcys405-to-tyr（C405Y; 611542.0004）置換をもたらす。この患者の培養線維芽細胞は正常のアリルスルファターゼB活性の約7％を示したが、重症のMPS6（C117R; 611542.0002）の患者の培養線維芽細胞では約2％であった。

.0004 ムコ多糖症VI型重症
arsb, cys405tyr
Jinら(1992)による軽症ムコ多糖症VI型(MPS6; 253200)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたARSB遺伝子のcys405-to-tyr(C405Y)変異については、611542.0003を参照。

.0005 VI型重症ムコ多糖症
arsb, 1-bp 欠失, 238g
重症のムコ多糖症VI型(MPS6; 253200)の11歳の少年において、Litjensら(1992)はホモ接合性の1-bp欠失(238delG)を同定し、コドン113でのフレームシフトと早期終止をもたらした。幼児期には、粗い形態異常、進行した骨年齢、多発性骨異形成、角膜混濁がみられた。水頭症は4歳でシャント術を必要とし、上部頸椎の不安定性による頸髄圧迫は6歳で外科的安定化を必要とした。

.0006 ムコ多糖症、VI型、重症
arsb, 1-bp遅延, 743c
Maroteaux-Lamy症候群(MPS6; 253200)の重症型の小児において、Isbrandtら(1996)はARSB遺伝子の2つの欠失の複合ヘテロ接合を同定した。一方の対立遺伝子はエクソン4に1bpの欠失(743delC)を持ち、フレームシフトと早期終止をもたらした。タンパク質は221アミノ酸と予測され、これは533アミノ酸の野生型酵素の42％以下である。第2の対立遺伝子はエクソン1に11bpの欠失とleu72からglnへの置換（611542.0007）を有していた。患者は2歳半で顔面異形、側彎と多発性骨異形、角膜混濁、肝腫大、臍ヘルニアを呈した。7歳時、低身長、重度の脊柱後弯、関節運動制限、錐体症状がみられた。

.0007 ムコ多糖症、VI型、重症
arsb、11-bp欠損、leu72gln
重症のMaroteaux-Lamy症候群(MPS6; 253200)の小児において、Isbrandtら(1996)はARSB遺伝子(611542.0006)に1-bpの欠失と11-bpの欠失を見つけ、その結果、早期の終結と野生型酵素の長さの23％以下と予測される短縮蛋白を生じた。11-bp欠失に加えて、同じ対立遺伝子上にleu72からglnへの置換（L72Q）をもたらす215T-A転座が観察された。

.0008 ムコ多糖症 vi型
ARSB, ARG95GLN
ムコ多糖症VI型(MPS6; 253200)の重症型患者において、Litjensら(1996)はARSB遺伝子における2つの変異、すなわちarg95-gln(R95Q)置換をもたらす284G-A転移とH393P(611542.0010)の複合ヘテロ接合を同定した。生後13ヵ月で軽度の発達遅滞、胸腰椎前弯、肝脾腫、骨格の変化を認めた。別の家系では、軽症型のMPS6を持つ兄弟2人がR95QとY210Cの複合ヘテロ接合体であった(611542.0009)。CHO細胞での機能発現研究により、R95Q変異体は約0.02％の残存活性を保持していることが示された。

.0009 ムコ多糖症 vi型
arsb, tyr210cys
ムコ多糖症VI型(MPS6; 253200)の軽症型の2人の兄弟において、Litjensら(1996)はARSB遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：tyr210-to-cys(Y210C)置換をもたらす629A-G転移とR95Q(611542.0008)である。さらに、中間の表現型を持つ無関係の患者が、Y210CとH393Pの複合ヘテロ接合体であった（611542.0010）。CHO細胞での機能発現研究により、Y210C変異体は約2％の残存活性を保持していることが示された。

.0010 ムコ多糖症 vi型
arsb, his393pro
ムコ多糖症VI型（MPS6; 253200）の重症型患者において、Litjensら(1996)はARSB遺伝子における2つの変異：his393-to-pro（H393P）置換をもたらす1178A-C転位、およびR95Q（611542.0008）の複合ヘテロ接合を同定した。CHO細胞における機能発現研究により、H393P変異体はARSBタンパク質を発現せず、従って残存活性を持たないことが示された。

.0011 ムコ多糖症 vi型
ARSB, IVS5AS, G-C,-1
Garridoら(2007)は、ムコ多糖症VI型(MPS6; 253200)の16人のスペイン人とアルゼンチン人の患者から得られた変異対立遺伝子の21.9%において、ARSB遺伝子のイントロン5におけるGからCへのトランスバージョン(1143-1G-C)を同定した。RT-PCR解析の結果、この変異はエクソン6のスキップおよび早期終止をもたらした。ハプロタイプ解析は創始者効果を示した。

.0012 ムコ多糖症 vi型
arsb, ivs5as, t-g, -8
Garridoら(2007)はムコ多糖症VI型(MPS6; 253200)のスペイン人とアルゼンチン人患者16人の変異対立遺伝子の12.5%にARSB遺伝子のイントロン5におけるT-to-Gトランスバージョン(1143-8T-G)を同定した。RT-PCR解析の結果、この変異はエクソン6のスキップおよび早期終止をもたらした。ハプロタイプ解析から創始者効果が示唆された。

www.omim.org/entry/611542