ARL13B

ADP-ribosylation factor-like 2-like 1
ADP-ribosylation factor like GTPase 13B
DKFZp761H079
JBTS8

ARL13B遺伝子は、RASスーパーファミリーに属する小型GTPaseであるADPリボシル化因子様（ARL）ファミリーの一員としてのタンパク質をコードしています。このARL13Bは、正常な繊毛の形成に不可欠であることが、Thomasらによる2015年の研究で要約されています。

Joubert syndrome 8 ジュベール症候群8　612291 AR　3　

連鎖解析により、Bardet-Biedl症候群3型（BBS3; 参照番号 209900）の原因遺伝子が染色体上の3p12-q13領域に位置していることが明らかになりました。この領域のポジショナルクローニングを行った結果、Fanら（2004年）はADP-リボシル化因子様-2（ARL2; 参照番号 601175）と密接に関連する遺伝子配列を同定しました。彼らはこの新たな遺伝子をARL2-like protein-1（ARL2L1）と名付けました。

Fanら（2004年）の研究では、線虫のARL2L1オルソログ（相同遺伝子）が繊毛細胞で発現していることが確認されました。しかし、BBS3を持つ家系でARL2L1の変異は見られませんでした。これにより、ARL2L1遺伝子がBBS3と関連している可能性が示唆されつつも、その直接的な関係性は明確ではないことが示されました。

Cantagrelら（2008年）によれば、ARL13B遺伝子は約70kbのゲノム配列に広がり、10個のコードエクソンから構成されていることが明らかにされました。

Fanら（2004年）の研究により、ARL13B遺伝子は染色体の3p12-q13領域、具体的にはBBS3（Bardet-Biedl症候群3型）に関連する重要な区間内に位置していることが明らかになりました。

一方、Cantagrelら（2008年）は、ARL13B遺伝子を染色体3p12.3-q12.3内に特定しました。

これらの研究結果は、ARL13B遺伝子が染色体3の特定の領域に存在し、この遺伝子の位置がBBS3と関連していることを示しています。

Cantagrelら（2008年）の研究では、マウスの体内でArl13bというタンパク質が、発達中の小脳、遠位腎集合管、網膜の光受容体繊毛層を含む、様々な器官の繊毛に存在していることを発見しました。特に、胚16日目の小脳の繊毛構造の約40％にARL13Bタンパク質が見られましたが、生後21日目にはその割合が細胞の1％まで減少していました。

Humbertら（2012年）によると、ARL13Bはリン脂質ホスファターゼINPP5Eを繊毛へ運ぶために必要なタンパク質ネットワークの一部です。このネットワークには、PDE6DやCEP164といった他のタンパク質も含まれています。PDE6DはINPP5Eと結合し、ARL13BはINPP5Eの隣接する領域と相互作用します。ARL13Bの過剰発現は、INPP5EをPDE6Dから解放する作用があります。一方、CEP164やARL13Bの機能を低下させると、ヒトのRPE1細胞の繊毛形成が減少または消失しますが、PDE6Dの機能を低下させても繊毛形成には大きな影響がありません。

最後に、Thomasら（2015年）はヒトの胚脳組織において、ALR13B遺伝子が多くの脳領域（脊髄脳、間脳、後脳など）や、大脳辺縁部、小脳の菱形唇、視床下部腹内側ニューロンの一次繊毛内で発現していることを発見しました。また、後根神経節や前庭神経節、耳胞を取り囲む神経上皮内にもその存在が確認されました。

2008年、Cantagrelらは染色体3p12.3-q12.3上に位置する約110cMの領域でARL13B遺伝子を特定し、ジュベール症候群（JBTS8; 612291）の原因となる3つの変異を発見しました。パキスタンの一族からは、GTP結合ドメインにミスセンス変異（608922.0001）が見つかり、これが表現型と関連していることが明らかになりました。また、米国の非血縁家族の患者には、2つの異なる変異（608922.0002, 608922.0003）が複合ヘテロ接合体として存在していました。

2012年、Humbertらは、ジュベール症候群に関連するARL13Bの2つのミスセンス変異、R79Q（608922.0001）とR200C（608922.0003）が、ARL13BとINPP5Eとの相互作用を破壊し、結果としてINPP5Eが繊毛に適切に標的化されず、繊毛形成が失敗することを発見しました。

さらに、Thomasら（2015年）は、チュニジア人の両親から生まれたJBTS8の男児において、ARL13B遺伝子に新たなホモ接合性のミスセンス変異（Y86C; 608922.0004）を同定しました。この変異は、ホモ接合性マッピングと候補遺伝子配列決定の組み合わせによって発見され、Arl13b欠損ゼブラフィッシュとマウス胚線維芽細胞での実験では、この変異が部分的にしか機能しないことが確認されました。これは低型対立遺伝子と一致しています。また、Thomasらは、視床下部腹内側ニューロンの繊毛内にARL13B遺伝子が発現していることを発見し、患者に肥満が見られたことも報告しています。この患者は以前、Romanoら（2006年）によって報告されていた患者3と同一人物です。

アレリック症候群（4例）：ClinVar はこちら

.0001 ジュベール症候群 8
arl13b, arg79gln
Joubert症候群(JBTS8; 612291)のパキスタンの近親家族において、Cantagrelら(2008)はARL13B遺伝子のエクソン3の236番目のヌクレオチドにGからAへの転移を同定し、その結果コドン79にargからglnへの置換(R79Q)を生じ、罹患者ではホモ接合体であった。R79Q変異は、高度に保存されたGTP結合ドメイン内で起こり、GTP結合を阻害する。

.0002 ジュベール症候群8
arl13b, trp82ter
古典的なジュベール症候群（JBTS8; 612291）を示す1人の罹患女性を持つ非血縁関係のアメリカ人家族において、Cantagrelら（2008）はARL13B遺伝子における突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン3のヌクレオチド246におけるGからAへの転移により、コドン82におけるトリプトファンへのストップコドン置換（W82X）、およびミスセンス突然変異（608922.0003）。W82X変異は患者の母親から遺伝した。

.0003 ジュベール症候群8
arl13b, arg200cys
ジュベール症候群（JBTS8; 612291）の臼歯徴候と他の症状を示す女性1人の罹患家系において、Cantagrelら（2008）は、父方の対立遺伝子がARL13B遺伝子のエクソン5のヌクレオチド598においてCからTへの転移を有し、コドン200においてargからcysへの置換（R200C）を生じることを発見した。この変異はコイルドコイルドメインで起こっている。ARL13Bの早期終止変異は母方の対立遺伝子に認められた（W82X; 608922.0002）。

.0004 ジュベール症候群8
ARL13B, TYR86CYS
Thomasら(2015)は、チュニジア人の両親から生まれたジュベール症候群8(JBTS8; 612291)の男児において、ARL13B遺伝子のホモ接合性c.257A-G転移(c.257A-G, NM_182896.2)を同定し、その結果、高度に保存された残基においてtyr86からcys(Y86C)への置換が生じた。この変異は、ホモ接合性のマッピングと候補遺伝子の塩基配列決定の組み合わせによって発見されたが、dbSNP、1000 Genomes Project、Exome Variant Serverデータベースにも、240本のチュニジアの対照染色体にも認められなかった。親DNAは分離解析に利用できなかった。変異体をarl13b-nullゼブラフィッシュに発現させると、表現型は部分的にしか救済されなかった：曲がった体はまだ存在したが、腎嚢胞は注入した変異体ゼブラフィッシュの30％で見られなかった。変異をArl13b欠損マウス胚線維芽細胞にトランスフェクションしても、欠損表現型は部分的にしか救済されなかった。この所見は低型対立遺伝子と一致した。ジュベール症候群の典型的な特徴に加えて、この患者は肥満も有していた。

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