AP1S1

erythrokeratodermia variabilis 3 (Kamouraska type)
adaptor related protein complex 1 sigma 1 subunit
Alias symbols
AP19
SIGMA1A
WUGSC:H_DJ0747G18.2
Alias names
clathrin-associated/assembly/adaptor protein, small 1 (19kD)
clathrin coat assembly protein AP19
sigma1A subunit of AP-1 clathrin adaptor complex
AP-1 complex subunit sigma-1A
sigma1A-adaptin
golgi adaptor HA1/AP1 adaptin sigma-1A subunit
clathrin assembly protein complex 1 sigma-1A small chain
HA1 19 kDa subunit

AP1S1遺伝子は、AP-1複合体の小サブユニットをコードしており、クラスリン被覆小胞によるタンパク質輸送に重要な役割を果たしています。クラスリンは細胞内の被覆小胞の形成に関わるタンパク質で、これに関連するヘテロ四量体タンパク質複合体（AP）は、被覆小胞の細胞質側の表面を形成する主要なタンパク質成分です。

哺乳類細胞において、ゴルジ体と細胞膜にはそれぞれクラスリン被覆構造が存在し、これらの構造にはAP-1とAP-2の2種類のAPが含まれています。AP-1複合体は、2本の大きな鎖であるβ-プライムアダプチン（600157）とγ-アダプチン（603533）、中鎖（mu）のAP47（603535）、そして小さな鎖（σ）のAP19から構成されています。この情報はKirchhausenらによる1991年の要約に基づいています。

これらのAP複合体は、細胞内でのタンパク質の輸送と分布に重要な役割を担っており、細胞の機能と生存に不可欠です。AP1S1遺伝子によってコードされる小サブユニットは、これらの複合体の組み立てと機能のために重要です。

MEDNIK syndrome　　MEDNIK症候群 609313 AR　3

Kirchhausenら（1991年）は、マウスのAP19とラットのAP17（602242）のcDNAを単離し、これらは45%のタンパク質配列同一性を共有することを発見しました。Takatsuら（1998年）はヒトのAP19をコードするcDNAを同定し、シグマ-1Aと名付けました。彼らはマウスとヒトのAP19タンパク質が同一であることを報告しました。ノーザンブロット解析で、約1.4kbのAP19 mRNAがヒトの組織で広く発現していることが明らかになりました。

Peyrardらによる1998年の研究では、体細胞ハイブリッドパネルの解析を通じて、AP19遺伝子がヒトの7番染色体にマッピングされたことが明らかにされました。体細胞ハイブリッド技術は、特定の遺伝子がどの染色体に位置しているかを決定するために使用される方法の一つです。

この研究は、遺伝子の正確な染色体位置を特定する上で重要な意義を持ち、特定の遺伝子の機能や、それが関連する疾患についての理解を深めるのに役立ちます。遺伝子マッピングは、遺伝学の分野において基本的かつ不可欠な技術であり、遺伝病の研究や治療法の開発に重要な役割を果たしています。

AP1S1遺伝子産物であるタンパク質は、エンドサイトーシス（細胞内取り込みプロセス）とゴルジ体のプロセシングに関わる被覆小胞のレセプターにクラスリンを結合させる、クラスリンコートアセンブリー複合体の一部と予測されています。クラスリンアダプター活性を持ち、ウイルスへの反応にも関与しています。このタンパク質は、β-プライムアダプチン、γ-アダプチン、中鎖AP47と共に、ゴルジ体に位置するAP-1アセンブリータンパク質複合体を形成します。MEDNIK症候群に関与することが知られています。この情報は2008年7月にRefSeqから提供されました。

以下の研究は、AP1S1遺伝子機能と細胞の基本的な生物学的プロセスに関する重要な発見を提供しています。

Dorayら（2002）の研究:
焦点: この研究は、GGA1およびGGA3遺伝子のタンパク質製品とAP-1複合体が、細胞のトランスゴルジネットワークで共局在し、直接相互作用することに焦点を当てています。
発見: GGAタンパク質のヒンジドメインとAP-1のガンマイヤドメイン間の直接的な結合が確認されました。さらに、AP-1はGGA1とGGA3をリン酸化し、自己阻害を引き起こすことが明らかになりました。
意義: この自己阻害は、マンノース6リン酸レセプターの転送を調節する可能性があり、このメカニズムは細胞内物質の輸送と分布において重要です。

Kittlerら（2004）の研究:
焦点: この研究は、細胞分裂に必要な遺伝子を同定することを目的としています。
発見: 37個の遺伝子が細胞分裂に必要であり、これには有糸分裂紡錘体の欠損を引き起こすスプライシング因子や、核排出ターミネーターが含まれていました。
意義: ノックダウンされた核排出ターミネーターは、細胞増殖と有糸分裂の進行を速めることが観察され、これは細胞サイクル制御の理解に寄与します。

これらの研究は、細胞内物質輸送、細胞分裂、および細胞サイクル制御の複雑なネットワークにおける特定の遺伝子とタンパク質の役割を明らかにしています。これらの発見は、細胞生物学の基本的な理解を深めるとともに、疾患の治療標的としてこれらの経路を検討するための基礎を提供しています。特に、がんなどの増殖関連疾患において、これらの遺伝子やタンパク質が重要な役割を果たす可能性があります。

Montpetitら（2008年）は、ケベック州のMEDNIK症候群患者4家族でAP1S1遺伝子のホモ接合性スプライス部位変異を同定し、これが機能喪失を伴う切断型タンパク質をもたらすと予測されたが、一部はインフレーム欠失を伴うAP1S1タンパク質の産生もあり、残存活性に寄与する可能性が示唆されました。ゼブラフィッシュでのAp1s1ノックダウンは皮膚と神経学的欠陥を引き起こしました。

Martinelliら（2013年）はセファルディック・ユダヤ人由来の8歳のMEDNIK患者から、AP1S1遺伝子のエクソン4内のヌクレオチドにGが挿入されたホモ接合体変異を発見しました。Incecikら（2018年）はトルコ人由来の10歳のMEDNIK患者で同じ変異を確認しました。これらの変異は両家系で障害と分離し、患者の線維芽細胞はAP1S1 mRNA発現の80倍減少とAP1S1タンパク質発現の欠如を示しました。

Montpetitらによる2008年の研究は、ゼブラフィッシュを用いた動物モデルの研究であり、Ap1s1遺伝子の機能についての重要な洞察を提供しています。この研究は、特定の遺伝子が動物の発達に及ぼす影響を理解する上で、動物モデルがいかに重要であるかを示しています。

主な発見は以下の通りです：

色素沈着の減少と幼生のサイズ: Ap1s1遺伝子をノックダウンしたゼブラフィッシュの幼生は、野生型に比べて色素沈着が減少し、体サイズが小さくなることが観察されました。

皮膚組織の変化とヒレの乱れ: これらの幼生では皮膚組織に顕著な変化があり、ヒレが乱れていました。

ラミニンとカドヘリンの異常局在: 免疫標識により、これらの幼生の皮膚においてラミニンとカドヘリンの異常な局在が示されました。これは、表皮層の完全性の喪失につながると予測されました。

運動障害と脊髄の発達障害: Ap1s1のノックダウンは、重度の運動障害と脊髄の発達障害を引き起こし、これには介在ニューロン数の減少が含まれていました。

遺伝子の機能回復: ヒトの野生型AP1S1の注入により、これらの欠損は回復しました。

致死的な影響: Ap1s1のノックダウンは、胚段階の後期で致死的であったことが示されました。

この研究は、Ap1s1遺伝子がゼブラフィッシュの発達において重要な役割を果たすことを示し、特に皮膚組織の完全性、運動能力、および脊髄の発達に関与していることが明らかにされました。このような動物モデルを使用することで、特定の遺伝子の機能をより深く理解し、ヒトの疾患に関連する基礎的な生物学的プロセスを解明する手がかりを得ることができます。

ALLELICバリアント（2例）：ClinVar はこちら

.0001 メドニック症候群
AP1S1, IVS2AS, A-G, -2
Montpetitら(2008)は、知的発達障害、腸症、難聴、神経障害、魚鱗癬、角皮症を伴うケベック州の4家系(MEDNIK; 609313)の罹患者において、AP1S1遺伝子のイントロン2におけるホモ接合性のA-to-G転移を同定した。患者の線維芽細胞のRT-PCR解析では、完全長のAP1S1 mRNA種は認められなかったが、暗号スプライスアクセプター部位の使用によって生じたインフレーム欠失を有するタンパク質をもたらすと予測されるmRNAアイソフォームが存在した。患者のmRNA量は予想された量の10％以下であったが、インフレーム欠失タンパク質が残存活性に寄与していた可能性がある。変異は連鎖解析と候補遺伝子の塩基配列決定によって発見された。罹患していない両親はすべてヘテロ接合体であり、180人の対照ではこの変異は認められなかった。

Martinelliら（2013）は、AP1S1遺伝子にホモ接合性のIVS2-2A-G転移を持つフランス系カナダ人患者（患者4）の線維芽細胞において、ATP7A（300011）タンパク質の細胞周辺部への局在異常が、ベースライン時と銅の増量後の両方で認められたのに対し、対照細胞ではATP7Aタンパク質はベースライン時にはトランス・ゴルジネットワークに局在していた。患者線維芽細胞で野生型AP1S1を過剰発現させると、ATP7Aのトランス・ゴルジ網への正しい局在が回復した。Martinelliら(2013)はまた、患者線維芽細胞において、銅含有酵素であるスーパーオキシドジスムターゼ(147450)、COX II、COX IVの発現低下、およびCOX活性の著しい低下も示した。

.0002 メドニック症候群
ap1s1, 1-bp dup, 364g
血縁関係にあるセファルディック・ユダヤ人の両親の間に生まれ、知的発達障害、腸症、難聴、神経障害、魚鱗癬、角化皮症（MEDNIK; 609313）を有する8歳の女児（患者1）において、Martinelliら（2013年）は、メドニク症候群（MEDNIK; 609313）の遺伝子におけるホモ接合性の1-bp挿入（c.356 365insG）は、AP1S1遺伝子のエクソン4のヌクレオチド356と365の間の連続する8個のGのストレッチに挿入され、17個のアミノ酸（Asp322GlyfsTer17）の後にフレームシフトと停止コドンが予測された。標的遺伝子配列決定により同定されたこの変異は、両親と罹患していない兄弟姉妹にヘテロ接合状態で存在した。患者の線維芽細胞では、AP1S1 mRNAの発現が80倍減少し、AP1S1タンパク質の発現は認められなかった。保因者の両親と姉妹はAPS1のmRNA発現が40倍減少していた。患者の線維芽細胞では、銅含有酵素であるスーパーオキシドジスムターゼ（147450）、COX II、COX IVの発現が減少し、COX活性が著しく低下していた。また、ATP7Aタンパク質（300011）の細胞周辺への局在も、ベースライン時と銅を増量した後の両方で、患者線維芽細胞では、コントロール細胞ではベースライン時にATP7Aタンパク質がトランス・ゴルジ網に局在していたのに対して、誤局在がみられた。患者線維芽細胞で野生型AP1S1を過剰発現させると、ATP7Aの正しい局在が回復し、取り込み率も銅の保持率もコントロールに比べて低下した。

血縁関係にあるトルコ人の両親から生まれたMEDNIKの10歳の女児において、Incecikら（2018年）は、AP1S1遺伝子のヌクレオチド364（c.364dupG、NM_001283.4）におけるこの1bpのGの重複のホモ接合性を同定し、フレームシフトと18残基下流の早発終止コドン（Glu122GlyfsTer18）を予測した。変異は標的遺伝子配列決定により同定された。両親はヘテロ接合体であった。機能研究は行われなかった。

www.omim.org/entry/603531