目次 [∧]
アルストレーム症候群は、ALMS1遺伝子の変異によって引き起こされる希少な常染色体劣性遺伝性疾患です。この記事では、ALMS1遺伝子の構造・機能から、遺伝子変異によって引き起こされる症状、診断方法、そして保因者検査までを詳しく解説します。
ALMS1遺伝子の概要
ALMS1遺伝子は、ヒトの第2染色体の短腕（2p13.1）に位置し、その遺伝子座は2:73,385,758-73,609,919（GRCh38）に存在します。かつてはKIAA0328とも呼ばれていました。
このALMS1遺伝子は、中心体（セントロソーム）や基底小体に関連するタンパク質をコードしており、中心小体の構造と機能に重要な役割を果たしています。完全長のcDNAは12,871塩基対で、4,169アミノ酸からなるタンパク質をコードしています。
ALMS1タンパク質の特徴:
- N末端に17個連続したグルタミン酸残基
- タンデムリピートドメイン
- ロイシンジッパーモチーフ
- ヒスチジンリッチな領域
- セリンリッチな領域
- C末端にALMSモチーフドメイン
ALMS1遺伝子の機能
ALMS1遺伝子がコードするタンパク質は、細胞内で重要な役割を担っています。特に、以下の機能が研究によって明らかになっています：
中心体と基底小体での機能
ALMS1タンパク質は、中心小体の近位端や基底小体に局在しており、これらの構造の正常な機能に不可欠です。高解像度免疫蛍光顕微鏡観察により、ALMS1が中心小体や基底小体の近位端に存在することが確認されています。
繊毛形成への関与
マウスの実験では、Alms1（マウスのALMS1遺伝子相同体）の発現が抑制されると、繊毛形成に欠陥が生じることが示されています。これは、ALMS1タンパク質が正常な繊毛の発達と機能に重要な役割を果たしていることを示唆しています。
細胞内輸送への関与
研究により、ALMS1遺伝子が細胞内の物質輸送に関与している可能性が指摘されています。特に、網膜内のロドプシンの輸送に影響を与えることが示唆されており、これがアルストレーム症候群における視覚障害の一因となっている可能性があります。
アルストレーム症候群について
アルストレーム症候群（ALMS）は、ALMS1遺伝子の変異によって引き起こされる希少な常染色体劣性遺伝性疾患です。主な特徴として、以下の症状が挙げられます：
- 視覚障害：幼少期から始まる網膜変性と光受容体細胞の障害
- 肥満：通常、幼児期早期（生後6か月頃）から始まる
- 2型糖尿病：多くの患者で発症
- 感音性難聴：通常、小児期から思春期にかけて進行
- 拡張型心筋症：乳児期に発症することがあり、後に再発する可能性もある
- 肝機能障害：進行性の肝線維症や肝不全を引き起こすことがある
- 腎機能障害：腎不全に進行することがある
これらの症状は患者によって重症度や発症時期が異なり、同じ変異を持つ患者間でも表現型の違いが見られることがあります。これは、ALMS1遺伝子以外の遺伝的要因や環境要因が症状の発現に影響を与えている可能性を示唆しています。
ALMS1遺伝子の変異とアルストレーム症候群
ALMS1遺伝子における変異は、通常、タンパク質の早期終止をもたらすフレームシフト変異やナンセンス変異です。これらの変異により、ALMS1タンパク質の機能が失われ、アルストレーム症候群の症状が引き起こされます。
主要な変異ホットスポット
研究によると、ALMS1遺伝子の変異は特定のエクソンに集中する傾向があります：
- エクソン16：最も多くの変異が報告されている領域
- エクソン10：変異が多く見られる領域
- エクソン8：複数の変異が報告されている領域
遺伝子型と表現型の相関
興味深いことに、ALMS1遺伝子の異なるエクソンでの変異は、異なる臨床症状と関連している可能性があります：
- エクソン16の変異：より重症な表現型と関連する傾向がある（1歳未満での網膜変性の発症、泌尿器系機能障害、拡張型心筋症、糖尿病など）
- エクソン8の変異：腎臓疾患が存在しないか、軽度または遅延する傾向がある
主な変異バリアント
アルストレーム症候群に関連するALMS1遺伝子の代表的な変異バリアントには以下のようなものがあります：
- 10775delC（1塩基欠失）：最も一般的なバリアントの一つで、変異アレルの約12%を占める
- エクソン16における19塩基対の挿入：フレームシフトを引き起こし、コドン3530で早期終止
- 8383C-T（G2795X）：ナンセンス変異でグルタミン酸からの早期終止
- 2141delCT（2塩基欠失）：フレームシフトを引き起こし、欠失の5コドン下流で早期終止
- 10992G-A（W3664X）：トリプトファンから終止コドンへの変異
- エクソン16における333-bp Alu Ya5 SINE逆位転移因子の挿入
ALMS1遺伝子の保因者検査
ALMS1遺伝子の変異に関連するアルストレーム症候群は常染色体劣性遺伝形式をとります。つまり、両親からそれぞれ変異アレルを受け継いだ場合にのみ発症します。そのため、保因者検査は将来の家族計画を考える上で重要な情報を提供します。
ALMS1遺伝子の保因者情報
| 遺伝子 | 疾患 | 遺伝形式 | 対象人口 | 保因者頻度 | 検出率 | 検査後保因確率 | 残存リスク |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ALMS1 | Alstrom syndrome | AR | General Population | 1 in 500 | 98% | 1 in 24,951 | <1 in 10 million |
ミネルバクリニックでの保因者検査
ミネルバクリニックでは、ALMS1遺伝子を含む拡大版保因者検査を提供しています。この検査では、遺伝子の全配列を決定し、病的変異の有無を調べます。
保因者検査により、将来のお子さまがアルストレーム症候群を発症するリスクを事前に知ることができます。これにより、家族計画においてより多くの選択肢を持つことが可能になります。
ALMS1遺伝子とNIPT（非侵襲的出生前検査）
ミネルバクリニックでは、ALMS1遺伝子の特定の病的変異についてNIPTによる検査が可能です。NIPTは母体血中に存在する胎児由来のDNA断片を分析することで、胎児の遺伝情報を非侵襲的に調べる検査方法です。
ALMS1遺伝子のNIPTで検査可能な変異
以下のALMS1遺伝子の病的変異については、NIPTでの検査が可能です：
- c.2800dupT
- c.10477C>T
- c.10769delC
- c.10819C>T
- c.11074A>T
- c.11310_11313delAGAG
- c.3334delG
- c.4150dupA
- c.5305C>T
- c.5580T>G
- c.5963C>G
- c.8158C>T
- c.8500G>T
- c.9743C>A
- c.2723C>G
- c.2816T>A
- c.4177C>T
- c.10543C>T
- c.10879C>T
- c.10986G>A
- c.11201C>A
- c.2702C>G
- c.2772dupT
- c.3294_3295delAA
- c.3214_3215delAG
- c.3419C>G
- c.4139_4140delAC
- c.4033C>T
- c.4174C>T
- c.4199dupT
- c.4207G>T
- c.4268T>A
- c.5129T>G
- c.5139T>G
- c.5417C>G
- c.5449C>T
- c.5567_5568delCT
- c.6111_6112delTC
- c.8002C>T
- c.8171_8181del
- c.8218C>T
- c.8309delC
- c.8388dupA
- c.8471delG
- c.8573C>A
- c.10382-2A>G
- c.10477delC
- c.10555_10558delGACA
- c.10563_10564delTA
- c.10573_10574delAT
- c.10603_10604delGAinsT
- c.10603_10608delGACAAGinsTCAAA
- c.10668_10671delAGAA
- c.10774C>T
- c.10784_10785delTG
- c.10843G>T
- c.10939G>T
- c.10969C>T
- c.11110_11128del
- c.11308dupA
- c.11379delT
- c.11408delG
- c.11410C>T
- c.11443C>T
- c.11454C>G
NIPTにより、胎児がALMS1遺伝子の特定の変異を持っているかどうかを、妊娠早期に非侵襲的に調べることができます。
ALMS1遺伝子と動物モデル研究
アルストレーム症候群の病態メカニズムを理解するために、ALMS1遺伝子をターゲットとした動物モデルが開発されています。これらのモデルは、疾患の進行や潜在的な治療法の研究に貢献しています。
マウスモデルの特徴
Alms1遺伝子（マウスの相同遺伝子）を欠損させたマウスは、ヒトのアルストレーム症候群に類似した症状を示します：
- 肥満（8〜12週齢で顕著）
- インスリン抵抗性と高インスリン血症
- 高血糖（16週齢頃から）
- 網膜機能障害（錐体ERG b波応答の低下）
- 光受容体細胞の変性
- 加齢に伴う聴力低下
- 生殖機能障害
- 腎臓の異常（皮質尿細管の拡張、繊毛の喪失）
これらの動物モデル研究から、ALMS1遺伝子が細胞内輸送や繊毛の機能に重要な役割を果たしていることが示唆されています。特に、網膜内のロドプシンの輸送異常や腎臓の近位尿細管における繊毛の喪失は、アルストレーム症候群の視覚障害や腎機能障害との関連が考えられています。
遺伝子検査のご相談はミネルバクリニックへ
ALMS1遺伝子に関連する遺伝性疾患のリスクや保因者検査について、ご不安やご質問がありましたら、ミネルバクリニックの臨床遺伝専門医にご相談ください。
ミネルバクリニックでは、最新の遺伝学的知見に基づいた保因者検査やNIPTを提供するとともに、臨床遺伝専門医による専門的な遺伝カウンセリングを行っています。
ミネルバクリニックでは、「未来のお子さまの健康を考えるすべての方へ」という想いのもと、東京都港区青山にて保因者検査を提供しています。遺伝性疾患のリスクを事前に把握し、より安心して妊娠・出産に臨めるよう、当院では世界最先端の特許技術を活用した高精度な検査を採用しています。これにより、幅広い遺伝性疾患のリスクを確認し、ご家族の将来に向けた適切な選択をサポートします。
保因者検査は唾液または口腔粘膜の採取で行えるため、採血は不要です。 検体の採取はご自宅で簡単に行え、検査の全過程がミネルバクリニックとのオンラインでのやり取りのみで完結します。全国どこからでもご利用いただけるため、遠方にお住まいの方でも安心して検査を受けられます。
まずは、保因者検査について詳しく知りたい方のために、遺伝専門医が分かりやすく説明いたします。ぜひ一度ご相談ください。カウンセリング料金は30分16500円です。
遺伝カウンセリングを予約する
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
