ALDOB

ALDB
ALDO2
ALDOB_HUMAN
aldolase 2
aldolase B, fructose-bisphosphatase
aldolase B, fructose-bisphosphate
fructose-bisphosphate aldolase B
liver-type aldolase

ALDOB遺伝子はアルドラーゼB酵素の合成に関与する遺伝子であり、この酵素は特定の分子を分解するのに重要な役割を果たします。アルドラーゼBは、4つの同一の酵素ユニットで結合した四量体と呼ばれる形態で存在し、主に肝臓に存在しますが、腎臓や腸の細胞でも低い濃度で見られます。

アルドラーゼBの主要な機能は、果物に含まれる単糖であるフルクトースの代謝です。アルドラーゼBは、フルクトース-1-リン酸分子をグリセルアルデヒドとジヒドロキシアセトンリン酸に分解する役割を果たします。これにより、体内でフルクトースをエネルギーとして利用するためのプロセスの一部を担当しています。また、アルドラーゼBは、一部の状況で単糖であるグルコースの代謝にも関与することがあるようです。

アルドラーゼBの正常な機能は、体内の糖代謝とエネルギー生産に重要であり、特にフルクトース摂取が多い場合に重要です。アルドラーゼBの欠陥や不活性化は、フルクトース不耐症と呼ばれる遺伝性疾患を引き起こし、フルクトースの代謝が障害されるため、特定の食品を制限する必要があることがあります。

フルクトース-1,6-ビスリン酸アルドラーゼは、フルクトース-1,6-ビスリン酸をグリセルアルデヒド3-リン酸とジヒドロキシアセトンリン酸に変える酵素です。この変換は逆にもできます。この酵素は40kDのサブユニットが4つ集まった形をしています。脊椎動物には、このアルドラーゼの3種類の異なる形（アイソザイム）があり、それぞれアルドラーゼA、B、Cと呼ばれます。これらは電気泳動や触媒特性で区別できます。アルドラーゼの活性部位にあるリジン周辺の配列は、進化の過程でよく保存されています。

哺乳類の体内では、これらのアイソザイムが特有のパターンで発現します。発達中の胚はアルドラーゼAを作り出し、成体の多くの組織でも発現し続けます。時には、胚の時期よりもはるかに高いレベルで発現することがあります。成体の筋肉では、アルドラーゼAが細胞内タンパク質の5％を占めることもあります。一方、成体の肝臓、腎臓、腸では、アルドラーゼAの発現が減少し、代わりにアルドラーゼBが作られます。脳やその他の神経組織では、アルドラーゼAとCがほぼ同じ量で発現しています。また、遺伝子操作によって変化した肝細胞では、アルドラーゼAがアルドラーゼBに置き換わることがあります。

Fructose intolerance, hereditary　遺伝性フルクトース不耐症 229600 AR　3　

ALDOB遺伝子は9つのエクソン（遺伝子のコーディング領域）を含んでいますが、その中の最初のエクソンは翻訳されません。つまり、この最初のエクソンはタンパク質に変換される部分ではないということです（Tolan and Penhoet, 1986）。

Leboら (1984): 二重レーザー染色体選別とスポットブロットDNA分析という革新的な方法を用いて、アルドラーゼB遺伝子（ALDOB）をヒトの第9染色体にマッピングしました。これは、特定の遺伝子の染色体上の位置を高速かつ正確に特定する技術的進歩を示しています。

Henryら (1985): サザンブロット法とクローニングされたALDOBのcDNAプローブを用いて、遺伝子の量的変化とin situハイブリダイゼーションを組み合わせることで、ALDOBが9q13-q32、特に9q21.3-q22.2に位置することを確認しました。これにより、染色体再配列や遺伝子の異常を持つ患者における遺伝子の特定が可能になりました。

Pilzら (1993): マウスホモログのALDOB遺伝子をマウスの4番染色体にマッピングしました。これは、種間での遺伝子の進化的保存性と染色体上の位置関係を理解する上で重要です。

α-1-ミクログロブリン遺伝子(AMBP)とPAX5遺伝子: これらの遺伝子は、ヒトの9番染色体に存在するとともに、マウスの4番染色体にもマップされています。これは、遺伝子の染色体上の保存性を示しており、異なる種間での遺伝子の比較研究に寄与します。

Lebo (1986): 10qに位置するアルドラーゼの偽遺伝子と、16番染色体にマップされたALDOA遺伝子のコードセグメントとの間に類似した塩基配列を発見しました。この発見は、偽遺伝子の起源と進化に関する理解を深めるものです。

これらの研究は、遺伝子マッピング技術の進歩とともに、遺伝子の染色体上の位置や構造に関する理解を大きく進展させました。

Munnichらの1985年の研究によると、肝臓でのアルドラーゼBアイソフォーム（遺伝子の異なる形）は食事によって制御されています。フルクトース（果糖）を多く含む食事を摂取すると、肝臓でのALDOB mRNA（遺伝情報の伝達物質）の発現が増加します。しかし、安静時や絶食時には、この発現は低下します。動物実験では、肝臓でのアルドラーゼBの発現がコルチゾン、甲状腺ホルモン、インスリン、グルカゴンといったホルモンによって制御されていることが分かっています。一方で、腎臓や腸での遺伝子発現はホルモンの影響をあまり受けないことが示されています。

分子遺伝学の観点から、遺伝性果糖不耐症（Hereditary Fructose Intolerance, HFI）に関連するいくつかの重要な研究が行われています。

1988年、Crossらは遺伝性果糖不耐症を持つ血縁関係のない家系の患者において、ALDOB遺伝子の突然変異（A149P; 612724.0001）のホモ接合性を同定しました。これはこの疾患の一般的な原因である可能性を示唆しました。

1990年、CrossとCoxはフルクトース不耐症患者におけるアルドラーゼB遺伝子の大きな欠失を発見しました。これらは1.65kbと1.4kbの欠失で、他にも4bpの小さな欠失がありました（612724.0004）。

1995年、Tolanは報告された21のALDOB変異をレビューしました。これらには15の一塩基置換が含まれ、9個のアミノ酸置換、4個のナンセンスコドン、2個の推定スプライシング欠損があり、他の6個は欠失でした。エクソン5と9には再発性の変異が観察されました。

2000年、Rellosらは遺伝性フルクトース不耐症患者から同定された7つのアルドラーゼB変異体の生化学的および生物物理学的特性を研究しました。変異型アルドラーゼはミスセンス変異体で、2つの主要なグループに分類されました。これはアルドラーゼBの四次構造の完全性がその触媒機能に重要であることを示唆しました。

2002年、Espositoらは、W147R変異やN334K変異を持つ組換えタンパク質の触媒効率が著しく低下し、A149P変異を持つものは不活性タンパク質になることを発見しました。A174D変異やエクソン6の6-bp欠失を有する酵素は構造の完全性が失われていました。

2008年、Davit-Spraulらは92家系162人の遺伝性フルクトース不耐症患者においてALDOB遺伝子に16の異なる変異を同定しました。この研究は、特にフランス人の患者に焦点を当てており、最も一般的な変異はA149P、A174D、N335Kでした。

これらの研究は、遺伝性果糖不耐症の分子遺伝学的理解を深めるのに寄与しています。特にALDOB遺伝子の変異とその生化学的、生物物理学的影響に重点を置いています。

Oppeltらによる2015年の研究は、Aldo2遺伝子の欠損がマウスモデルにおいて遺伝性果糖不耐症のフェノタイプを再現することを明らかにしました。この研究は、遺伝性果糖不耐症の理解と治療法の開発に重要な洞察を提供しています。

Aldo2-nullマウスの表現型: この研究において、Aldo2遺伝子を欠損させたマウスは成長障害と肝機能障害を示しました。これは、遺伝性果糖不耐症の典型的な症状と一致しています。

フルクトース摂取による悪化: Aldo2欠損マウスはフルクトースを摂取すると症状が悪化することが観察されました。これは、遺伝性果糖不耐症患者がフルクトースを摂取すると同様の症状の悪化を経験することと一致しています。

肝臓の変化: これらのマウスは、肝臓において急速な肝脂肪症の発症を示しました。しかし、食事からフルクトースを除去することで、これらの症状は回復しました。これは、食事介入による遺伝性果糖不耐症の管理が可能であることを示唆しています。

この研究は、Aldo2遺伝子の役割と遺伝性果糖不耐症の病態生理を解明する上で重要な一歩であり、将来的な治療法の開発における基盤となる可能性があります。動物モデルを用いることで、人間の疾患を模倣し、病態の理解を深め、新たな治療法の開発に寄与することができるのです。

　
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.0001 フルクトース不耐症、遺伝性
ALDOB、Ala149pro
Crossら(1988)は遺伝性果糖不耐症(HFI; 229600)におけるALDOB遺伝子の分子病変の最初の同定を報告した。ALDOB遺伝子のエクソン5におけるGからCへの変換は、制限酵素AhaIIの新しい認識部位を作り、基質結合に重要な領域内にala149からpro（A149P）への置換をもたらした。この新しい制限部位とポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を利用して、Crossら（1988）はこの患者がホモ接合体であることを示した。2人はホモ接合体であり、1人はALDOB遺伝子の別の変異との複合ヘテロ接合体であった。

CrossとCox（1989）は、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブを用いて、他の血統におけるA149P突然変異を検出した。彼らは調査した12人の英国人患者全てに同じ変異を認めた。ホモ接合体およびヘテロ接合体の診断は、洗口液サンプルに由来するDNAを特異的に増幅し、次いで対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドにハイブリダイズさせることによって達成された。

ヨーロッパとアメリカから広く集められた果糖不耐症患者の研究において、Crossら（1990）は検査した対立遺伝子の67％にA149P変異を認めた。この変異は、南ヨーロッパの患者よりも北ヨーロッパの患者で有意に多かった。

BrooksとTolan (1993)は、果糖不耐症染色体の57％を占めるA149P突然変異の起源の可能性について研究した。15人のホモ接合体において、彼らはA149P突然変異と特定の2サイトRFLPの間に絶対連鎖不平衡を見いだし、単一起源と創始者効果を示唆した。
Dursunら(2001)は、トルコ人の遺伝性果糖不耐症患者13人を対象に、3つの共通変異についてスクリーニングを行った。患者のうち9人はA149P変異のホモ接合体であり、その頻度は約55％に相当した。
Davit-Spraulら(2008)は、遺伝性果糖不耐症92家系162例の変異対立遺伝子の64％にALA150PRO(A150P)と呼ばれるA149P変異を同定した。患者のほとんどはフランス人であった。

.0002 遺伝性果糖不耐症
アルドブ、アラ174asp
Crossら(1990)は、イタリア、スイス、ユーゴスラビアの遺伝性果糖不耐症(HFI; 229600)患者にALDOB遺伝子のala174-to-asp(A174D)置換を同定したが(全体の頻度、16%)、イギリス、フランス、アメリカの患者には同定しなかった。

Davit-Spraulら(2008)は、遺伝性果糖不耐症の92家系162人の患者から得られた変異対立遺伝子の16％にALA175ASP(A175D)と呼ばれるA174D変異を同定した。

.0003 遺伝性果糖不耐症
アルドブ、ロイ288デル
シチリアの果糖不耐症患者（HFI; 229600）において、Crossら（1990）はALDOB遺伝子のコドン288に1bpの欠失を発見し、フレームシフトと早期終結（L288delC）をもたらした。彼らは、限られた数の対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを用いて特定のALDOB変異（612724.0001-612724.0003）をスクリーニングすれば、果糖不耐症の症例の95％以上が検出されると推定した。

.0004 果糖不耐症、遺伝性
アルドブ、4-bp欠損
フルクトース不耐症の患者（HFI; 229600）において、DazzoとTolan（1990）は、ALDOB遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を発見した：一般的なA149P突然変異（612724.0001）とエクソン4の4-bp欠失で、コドン118でのフレームシフトと132アミノ酸の切断タンパク質を引き起こす。

.0005 フルクトース不耐症、遺伝性
アルドブ, Cys240TER
フルクトース不耐症の患者（HFI; 229600）において、Kajiharaら（1990）はALDOB遺伝子におけるホモ接合性の720C-A転座を同定し、cys240からterへの置換（C240X）をもたらした。大腸菌での発現研究により、この変異が酵素の機能に直接影響することが示された。

.0006 フルクトース不耐症、遺伝性
アルドブ, Asn334lys
遺伝性フルクトース不耐症(HFI; 229600)の4人の血縁関係のないユーゴスラビア人患者において、Crossら(1990)はALDOB遺伝子のエクソン9にGからCへの転座を同定し、asn334からlys(N334K)への置換をもたらした。この変異は1人の患者ではホモ接合体、他の3人の患者では複合ヘテロ接合体であった。Crossら(1990)も、オーストリア人と英国人の果糖不耐症患者において、この変異を複合ヘテロ接合状態で同定した。
Sebastioら(1991)は、11人の血縁関係のないイタリアの遺伝性果糖不耐症患者においてN334K変異を同定した。
Davit-Spraulら(2008)は、エクソン9の1005C-Gトランスバージョンによって引き起こされるN335K変異と呼ばれるN334K変異を、遺伝性果糖不耐症の92家系162人の患者の変異対立遺伝子の5％に同定した。この変異は、彼らの研究で同定された変異対立遺伝子の中で3番目に多いものであった。患者のほとんどはヨーロッパに移住したトルコ人であり、この変異は南東ヨーロッパでより一般的であることが示唆された。

.0007 フルクトース不耐症、遺伝性
ALDOB、7-bp del/1-bp ins、3-prime ivs8
フルクトース不耐症（HFI; 229600）の患者において、Brooksら（1991）はALDOB遺伝子に2つの変異（一般的なA149P置換（612724.0001）とイントロン8の3-プライムスプライス部位における7-bp欠失／1-bp挿入）の複合ヘテロ接合を発見した。彼らは、スプライシングシグナルを含む8つのタンパク質をコードするALDOBエクソンをPCR法で増幅し、次いで増幅DNAを対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ASO）プローブでドットブロットハイブリダイゼーションすることにより、2番目の変異を発見した、

.0008 フルクトース不耐症、遺伝性
ALDOB、ARG3TER
トルコ東部の果糖不耐症(HFI; 229600)の近親血族において、Aliら(1994)はALDOB遺伝子のホモ接合性のC-T転移を同定し、arg3-ter(R3X)置換をもたらした。著者らはこの変異をR3opと呼んだ。

.0009 フルクトース不耐症、遺伝性
アルドブ、arg59ter
東欧のN334K変異(612724.0006)を1コピー持っていることが知られていた果糖不耐症のオーストリア人女性(HFI; 229600)において、Aliら(1994)は、もう1つの対立遺伝子がCからTに移行し、arg59からterへの置換(R59X)を生じていることを発見した。

.0010 フルクトース不耐症、遺伝性
ALDOB、IVS6AS、G-A、-1
A174D変異(612724.0002)のヘテロ接合体であることが知られていたフルクトース不耐症のフランス人患者(HFI; 229600)において、Aliら(1994)はイントロン6の最後の塩基にヘテロ接合性のGからAへの転移を見いだし、それによって3-プライムスプライスアクセプター部位を変化させた。この変異とAliら(1994)が報告した他の2つの変異(612724.0008-612724.0009)は増幅不応性変異システムで容易に検出された。

.0011 フルクトース不耐症、遺伝性
ALDOB、6bpの欠損、エクソン6
遺伝性フルクトース不耐症(HFI; 229600)の6歳の患者において、Santamariaら(1999)はアルドラーゼB遺伝子のエクソン6に6-bpの欠失を検出した。この欠失はleu182とval183の2つのアミノ酸残基の除去につながったが、メッセージはインフレームで残された。もう一方の対立遺伝子にはasn334-to-lys変異があった（612724.0006参照）。6bpの欠失によって酵素に誘導される3次元構造の変化は、ウサギ筋肉アルドラーゼの結晶構造を参照モデルとして用いた分子グラフィックス解析によって解明された。これらの研究から、leu182とval183の欠失は、lys146やglu187のような隣接する触媒残基の正しい配向を乱すことが示された。

.0012 フルクトース不耐症、遺伝性
ALDOB、TRP147ARG
遺伝性フルクトース不耐症(HFI; 229600)に罹患している血族の1人において、AliとCox(1995)はALDOB遺伝子のエクソン4における4bpの欠失(612724.0004)とエクソン5におけるT-to-C転移の複合ヘテロ接合を同定し、その結果、trp147-to-arg(W147R)変異が生じた。このW147R変異は、同系血族の他の罹患メンバーや、100以上の無関係な疾患対立遺伝子からは検出されなかった。

.0013 フルクトース不耐症，遺伝性
アルドブ、6.5kb欠失
Espositoら(2010)は、遺伝性果糖不耐症(HFI; 229600)の6人の無関係なイタリア人患者において、ALDOB遺伝子の6.5-kbの欠失を同定した。全例が6.5kbの欠失と別のALDOB遺伝子の複合ヘテロ接合体であった。ブレイクポイントの解析から、欠失は反復DNA配列を介することが示されたが、著者らは創始者効果を否定できなかった。

.0014 フルクトース不耐症、遺伝性
アルドブ、arg46trp
果糖不耐症の患者（HFI; 229600）において、Espositoら（2010）は、ALDOB遺伝子のエクソン3にヘテロ接合性の136A-T転座を同定し、その結果、保存残基にarg46-trp（R46W）置換が生じた。この変異は300の対照対立遺伝子には認められなかった。ALDOB遺伝子の2番目の変異または欠失は除外され、患者はこの変異のヘテロ接合体であることが示された。この患者は、フルクトース摂取後に軽度の低血糖とケトーシスを呈し、甘いものや果物を著しく嫌った。In vitroの機能発現アッセイでは、R46W変異体は野生型と比較してフルクトース-1-リン酸に対する触媒効率が14倍低く、フルクトース2-リン酸に対する触媒効率には明らかな変化がないことが示された。構造解析の結果、arg46残基は4量体界面から遠く、構造的柔軟性を持っているが、正電荷を持つarg46残基が欠損するとフルクトース-1-リン酸の結合が変化する可能性があることが示された。この報告では、ヘテロ接合性のALDOB変異が一部の患者に症状をもたらす可能性があることが強調されている。

.0015 フルクトース不耐症、遺伝性
ALDOB、TYR343HIS
フルクトース不耐症（HFI; 229600）の患者において、Espositoら（2010）は、ALDOB遺伝子のエクソン9にヘテロ接合性の1027T-C転移を同定し、その結果、高度に柔軟なC末端の保存残基にtyr343からhis（Y343H）への置換が生じた。この変異は300のコントロール対立遺伝子には見られなかった。ALDOB遺伝子の2番目の変異または欠失は除外され、患者はこの変異に対してヘテロ接合体であることが示された。生後8ヵ月の時、患者は重篤な肝機能障害を伴う一連の発熱エピソードのため入院した。1ヵ月後に原因不明で死亡した。In vitroでの機能発現研究により、Y343H変異体は高温でのフルクトース-1-リン酸に対する活性が有意に低下していることが示され、構造的な障害が示唆された。この報告では、ヘテロ接合性のALDOB変異が一部の患者に症状をもたらす可能性があることが強調された。

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