AIPL1

LCA4
aryl hydrocarbon receptor-interacting protein-like 1
aryl hydrocarbon receptor interacting protein-like 1

AIPL1遺伝子（Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein-Like 1）は、主に視覚機能に関連する重要な遺伝子です。この遺伝子は、特に視細胞（ロッド細胞とコーン細胞）の健康と機能維持に必要なタンパク質をコードしています。AIPL1遺伝子の変異は、いくつかの重篤な視覚障害、特に先天性の網膜変性疾患に関連しています。

AIPL1遺伝子に関する主なポイントは以下の通りです。

タンパク質の役割: AIPL1によってコードされるタンパク質は、視細胞の発達と機能に重要であり、特に視物質の再合成と回収に関与しています。

関連疾患: AIPL1遺伝子の変異は、ロービジョンや全盲を引き起こすことがあるLeber先天性黒内障（LCA）など、幼児期や早期幼年期に発症する遺伝的網膜変性疾患と強く関連しています。

網膜変性: AIPL1関連の網膜変性は、網膜の光感受細胞が徐々に機能を失い、視力低下や盲目につながる進行性の状態です。

遺伝パターン: AIPL1に関連する疾患は、通常、常染色体劣性遺伝の形式で遺伝します。

AIPL1遺伝子の変異によって引き起こされる疾患の理解は、網膜変性疾患の早期診断、治療、および予防策の開発に不可欠です。また、この遺伝子の研究は、視覚機能の基本的な生物学的メカニズムに関する理解を深めるためにも重要です。

Cone-rod dystrophy 錐体杆体ジストロフィー　604393 AD, AR　3　
Leber congenital amaurosis 4　レーバー先天性黒内障4 604393 AD, AR　3　
Retinitis pigmentosa, juvenile 若年性網膜色素変性症604393 AD, AR　3　

Sohockiら（1999）は、網膜色素変性症（RP13; 600059）の候補領域近くの17p13.3に、網膜/松果体発現ESTクラスターの配列タグ付け部位（STS）をマッピングしました。彼らはさらに調査を進め、この領域が17p13.1にあり、Leber先天性無色素症（LCA4; 604393）の候補領域内、そしてGUCY2D（600179）から約2.5 Mb遠位に位置していることを発見しました。この位置は、蛍光in situハイブリダイゼーションによって確認され、Stanford G3放射線ハイブリッドパネルにおけるAIPL1の位置と一致しました。

2つのクラスターのcDNA配列決定を通じて、Sohockiらは、このESTが1つの遺伝子の転写産物であることを決定しました。この遺伝子にコードされるタンパク質は、FK506結合タンパク質（FABP）ファミリーの一員であり、アリール炭化水素受容体相互作用タンパク質（AIP）に類似しているため、「アリール炭化水素受容体相互作用タンパク質様1」と命名されました。この予測された384アミノ酸のタンパク質には、3つのテトラトリコペプチドモチーフと、霊長類のAIPL1に特有のC末端近くの56アミノ酸のプロリンに富んだ「ヒンジ」領域が含まれています。

ノーザンブロットハイブリダイゼーションを用いて、網膜RNAに存在する予測されるサイズのmRNA分子が同定され、網膜の18s rRNAとのクロスハイブリダイゼーションが観察されました。In situハイブリダイゼーションでは、ラットとマウスの松果体での発現、成体マウスの視細胞での高レベルの発現、角膜での発現なしが示されました。

Sohockiらによる1999年の研究では、AIPL1遺伝子がヒト染色体17p13.1上のLeber先天性黒内障（LCA4）の候補領域内に位置することが明らかにされました。

染色体マッピング: Sohockiらの研究により、AIPL1遺伝子は染色体17の短腕（p腕）の13.1領域にマッピングされました。この位置特定は、AIPL1遺伝子の特定の機能と関連する疾患についての理解を深める重要な一歩です。

LCA4候補領域: LCA4は、遺伝的に不均一な一群の視覚障害、特にLeber先天性黒内障の一形態を指します。AIPL1遺伝子がこの領域に位置することは、LCA4の原因遺伝子の一つである可能性を示しています。

遺伝子の重要性: AIPL1遺伝子は、視細胞の健康と機能維持に重要であり、その変異は先天性網膜変性疾患に関連しています。

この発見は、AIPL1遺伝子が関与する視覚障害の遺伝学的基盤の理解に寄与し、将来的な診断法や治療法の開発に重要な情報を提供します。また、網膜変性疾患の遺伝的な研究における新しい道を開くものです。

AIPL1遺伝子の機能に関する研究は、そのタンパク質が網膜の視細胞の機能維持に重要な役割を果たしていることを示しています。

van der Spuyら（2002）の研究では、ポリクローナル抗体を用いてAIPL1がヒト網膜と網膜由来の細胞株に特異的であることが明らかになりました。網膜内では、AIPL1は桿体視細胞にのみ検出され、その染色パターンは内節から桿体核、外叢層の桿体視細胞シナプス球にまで及んでいました。AIPL1は錐体視細胞では検出されませんでした。

Akeyら（2002）は、AIPL1の相互作用タンパク質を同定するために酵母2ハイブリッドスクリーニングを行い、NEDD8 ultimate buster-1 (NUB1)との相互作用を発見しました。AIPL1とNUB1の両方が発達中および成体の網膜で発現していることが示され、視細胞成熟過程におけるNUB1による細胞周期進行制御の欠陥が、AIPL1遺伝子変異を有するLCA患者にみられる網膜変性の早期発症型に関連している可能性が示唆されました。

Ramamurthyら（2003）は、AIPL1がファルネシル化タンパク質と特異的に相互作用することを発見しました。LCAに関連するAIPL1の変異はこの活性を損ない、ファルネシル化タンパク質のプロセシングを促進することが示されました。これは、光受容体におけるAIPL1の必須機能にファルネシル化タンパク質との相互作用が必要であることを示唆しています。

これらの研究は、AIPL1が視細胞、特に桿体視細胞の機能維持において重要な役割を果たしていることを示し、レーバー先天性黒内障などの網膜変性疾患の分子基盤を理解する上での重要な発見です。

Sohockiらの2000年の研究では、AIPL1遺伝子の変異がLeber先天性黒内障（LCA）および他の網膜変性疾患における重要な因子であることが示されました。

パキスタン人家族におけるAIPL1変異：
Sohockiらは、17p13.1（LCA4; 604393）にマッピングされたパキスタン人家族で、AIPL1遺伝子のナンセンス変異（W278X; 604392.0001）のホモ接合性を証明しました。この変異は、GUCY2D（LCA1の変異遺伝子）の領域とは異なる領域に位置しています。

非関連LCA家系でのAIPL1変異の同定:
14の非関連LCA家系のうち4家系で、AIPL1遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異（604392.0002-604392.0003）が見つかりました。これにより、AIPL1変異が劣性LCAの約20％を占める可能性が示唆されました。

網膜変性疾患におけるAIPL1変異の有病率の決定:
Sohockiらは、512人の血縁関係のない網膜変性疾患患者をスクリーニングし、11のLCA家系でAIPL1変異が原因であることを同定しました。

若年性網膜色素変性症および優性錐体-杆体ジストロフィーでのAIPL1変異:
若年性網膜色素変性症（604393参照）や優性錐体-杆体ジストロフィー（604393参照）と診断された2家系で、AIPL1遺伝子の12bp欠失（604392.0004）のヘテロ接合体である患者が発見されました。

研究の結論:
この研究により、AIPL1遺伝子変異は全世界のLCAの約7％を引き起こすこと、そして優性網膜症の原因となる可能性が示唆されました。
Sohockiらの研究は、AIPL1遺伝子が関与する網膜変性疾患の遺伝的メカニズムに関する重要な情報を提供し、将来的な診断や治療法の開発に貢献する可能性があります。

AIPL1の本質的な役割を調査するために行われたいくつかの重要な動物モデルの研究があります。

Ramamurthyら（2004年）: Aipl1遺伝子を不活性化してレーバー先天性黒内障のモデルマウスを作製しました。このモデルでは、桿体と錐体視細胞が変性し、視細胞外分節が無秩序で断片化しました。また、cGMPホスホジエステラーゼ（PDE）が存在せず、cGMPレベルが上昇していました。

Liuら（2004年）: Aipl1のノックダウンにより、レーバー先天性黒内障に似た網膜症が発生することを示しました。このモデルでは、桿体cGMP PDEのレベルが低下し、光応答の遅延が見られました。

Makinoら（2006年）: Aipl1が減少すると、光応答が遅延し、増幅定数が減少し、光によるカルシウムの減少が制限されることを発見しました。

Tanら（2009年）: AIPL1欠損のモデルマウスにアデノ随伴ウイルスを介した遺伝子置換療法を行い、視細胞および網膜機能の回復を実証しました。

Kirschmanら（2010年）: AIPL1をトランスジェニック発現させたマウスを作製し、桿体形態と桿体由来の網膜電図反応を回復させましたが、錐体視細胞は機能しませんでした。

Kuら（2015年）: 野生型ヒトAIPL1と変異型ヒトAIPL1を持つトランスジェニックマウスを作製し、変異型マウスで錐体視細胞の変性が観察され、AAVを介した野生型AIPL1の過剰発現が視覚機能の回復を促進しました。

これらの研究は、AIPL1が視細胞の正常な機能と生存に不可欠であること、特に桿体と錐体視細胞の両方に重要な影響を与えていることを示しています。また、遺伝子治療の可能性も示唆されています。

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.0001 レーバー先天性黒内障 4
AIPL1, TRP278TER
Sohockiら（2000）は、LCA4（604393）として同定された最初のパキスタン人家族およびLCAが17p13.1にマップされた2番目のパキスタン人家族において、AIPL1遺伝子のTGG-to-TGAのナンセンス変異（trp278からterへ；W278X）のホモ接合性を証明した。この変異は両家系で疾患と分離し、民族的にマッチした100人の対照群では認められなかった。2家系はAIPL1エクソン3多型のハプロタイプ（それぞれGCGとGAA）、およびAIPL1に強く関連するマイクロサテライトマーカーで異なっていた。これらの所見から、これら2家系におけるLCAの原因であるW278X変異は、最近の共通祖先に由来するものではないことが示唆された。ヨーロッパの1家系（RFS127）では、Sohockiら（2000）がW278X変異のホモ接合性を発見した。この場合、マイクロサテライトマーカーとAIPL1エクソン3多型のハプロタイプ解析から、RFS127家系と2番目のパキスタン人家系の突然変異は共通の祖先の子孫である可能性が高いことが示唆された。著者らは、AIPL1が角膜に発現していないこと、W278Xのホモ接合体である2番目のパキスタン人家系とヨーロッパ人家系の罹患者が円錐角膜を伴わないLCAであったことに注目し、オリジナルのLCA4家系の罹患者にみられた円錐角膜は、LCAによる眼球擦過に起因する二次的なものである可能性を示唆した。

より広範な研究では、Sohockiら（2000年）が13家系中3家系でW278X変異のホモ接合を、さらに3家系で複合ヘテロ接合を発見した。この変異はパキスタン人、スペイン人、フランス人、アメリカ人など複数の集団の罹患者で同定された。

分子学的にLCA4が確認された18カ国42人の患者のデータを調査した研究から、Aboshihaら（2015年）は、W278Xが最も一般的な変異であり、26人の患者（62％）で1つ以上の対立遺伝子に、15人の患者（36％）で両方の対立遺伝子に認められたことを明らかにした。

.0002 レーバー先天性黒内障4
aipl1、2-bp欠損
Sohockiら(2000)は、LCA4(604393)のヨーロッパ人家族の2人の罹患者において、W278X変異(604392.0001)とAIPL1遺伝子のコドン336の2bp欠失(ala336del2)の複合ヘテロ接合を同定した。

.0003 レーバー先天性黒内障4型
AIPL1, CYS239ARG
Sohockiら(2000)は、LCA4(604393)に罹患したヨーロッパ人家族3人において、レーバー先天性黒内障は、cys239-to-arg(C239R)アミノ酸置換をコードすると予測されるAIPL1遺伝子のT-to-C転移のホモ接合性と分離することを見いだした。

.0004 若年性網膜色素変性症、AIPL1関連
錐体-杆体ジストロフィー、aipl1関連、含む
AIPL1、12bp欠失、NTC1053
一方は若年性網膜色素変性症（604393参照）、もう一方は錐体-杆体ジストロフィー（604393参照）と診断された、明らかに優性な網膜変性障害を持つ2つの血縁関係のない家系の罹患者において、Sohockiら（2000）は、タンパク質の「ヒンジ」領域に12bpのAIPL1欠失、pro351del12、またはdel1053-1064のヘテロ接合を発見した。

www.omim.org/entry/604392