AHI1

Jouberin

Joubert syndrome 3 ジュベール症候群3　608629 AR　3　

AHI1は、基底体というリング状の構造体のタンパク質複合体の一部として機能します。この基底体は、細胞の繊毛基部の移行部に位置しています。

繊毛は、細胞の表面に存在する微細な突起であり、細胞の運動や信号伝達など多くの重要な機能を持っています。基底体は、繊毛の成長と維持に必要な構造で、繊毛の根元にあたる部分です。AHI1が含まれるこの複合体は、漿膜（細胞の内側表面を覆う膜）と繊毛膜（繊毛を覆う膜）の間でタンパク質の移動を制限するバリアとして機能します。これにより、繊毛内部の環境が制御され、正常な繊毛の機能が保たれます。

Chihらの研究は、AHI1が基底体の一部としてどのように機能して繊毛の構造と機能を維持するのかに光を当てるものです。繊毛の異常は多くの疾患、特に先天性疾患や遺伝性疾患に関連しており、AHI1などの基底体タンパク質の研究は、これらの疾患の理解と治療法の開発に貢献する可能性があります。

Jiangら（2002）はデータベースを利用してマウスやラットのAhi1に似た配列を検索し、ヒトのAHI1遺伝子の3つのスプライスバリアントを特定しました。フルレングスのヒトAHI1は少なくとも1,187アミノ酸を含みます。ヒトとげっ歯類の両方のタンパク質には7つのWD40リピートとSH3ドメインがありますが、ヒトのAHI1にはげっ歯類にはないN末端のコイルドコイルドメインが存在します。ヒトAHI1のスプライスバリアントの1つはSH3ドメインを含まないタンパク質をコードします。ヒトT細胞JurkatでのRT-PCR解析により、5-プライムUTRでのエキソンスキッピングが含まれるスプライスバリアントが同定されました。マウス組織のノーザンブロット解析では、いくつかのAhi1スプライスバリアントが検出され、特に脳と精巣での発現が高く、肝臓では非常に低かったです。

また、Ferlandら（2004）はAHI1遺伝子のN末端140アミノ酸にコイルドコイルドメインがあることを明らかにしました。これらのアミノ酸とこのドメインはマウスとラットの予測タンパク質には見られませんが、非ヒト霊長類や他の哺乳類（ウシ、ブタ、イヌ、ネコ）の予測タンパク質には存在します。

Jiang氏ら（2002年）の研究により、AHI1遺伝子は少なくとも33のエクソンを含むことが明らかになりました。この遺伝子は、213.7キロベース (kb) にわたって広がっています。タンパク質をコードする配列は、エクソン4から始まります。

以下の研究は、AHI1遺伝子の機能とその関連性についての洞察を提供します。

Jiangら（2004年）:
マウスおよびヒトのAHI1は、最も原始的な造血細胞で最も高く発現し、細胞が分化すると低下。
慢性骨髄性白血病（CML）患者の細胞は、すべての病期と分化段階でAHI1 mRNAの上昇を示した。
AHI1の発現異常が特定のヒト白血病の発症に関与している可能性。

Shengら（2008年）:
マウスの脳溶解液中でAhi1とHap1が強く結合することを発見。
Ahi1とHap1は互いに安定化し合う。
Ahi1やHap1の減少は、ErkとAktのリン酸化の減少によりTrkbとTrkbシグナルのレベルも低下させる。
AHI1とHAP1がニューロンにおけるTRKBのレベルとシグナル伝達を維持する。

Hsiaoら（2009年）:
AHI1がRAB8Aと相互作用し、一次非運動性繊毛の形成を制御。
Ahi1の発現低下は、繊毛形成の障害、Rab8aの不安定化、基底体の局在異常につながる。
AHI1はRAB8Aの分布と機能を制御し、繊毛形成と小胞輸送に影響。

Chihら（2012年）:
B9d1を含む毛様体複合体の構成因子を同定。
AHI1も含む複数のタンパク質が毛様体複合体に関与。

Tuzら（2013年）:
AHI1がNPHP1およびHAP1と相互作用することを発見。
AHI1とNPHP1がヘテロ二量体およびヘテロ四量体を形成。
AHI1の異なるドメインがNPHP1とHAP1と異なる方法で相互作用。
Ahi1が欠損すると、Hap1の含量が全体的に減少し、特定の脳領域でのHap1の染色が消失。

これらの研究は、AHI1が造血細胞の発生、白血病の発症、脳機能、繊毛形成、および細胞内輸送において重要な役割を果たしていることを示唆しています。AHI1の異常は、これらのプロセスの障害につながる可能性があります。

International Radiation Hybrid Mapping Consortiumの研究によって、AHI1遺伝子は人間の6番染色体上に位置していることが明らかにされました。彼らは、この遺伝子をWI-15947としてマッピングしました。

さらに、Ferlandらの2004年の研究では、ジュベール症候群3型（608629）におけるAHI1遺伝子の変異が同定されました。ジュベール症候群は、脳の発達障害を特徴とする遺伝性疾患です。この変異の同定により、AHI1遺伝子が6番染色体の特定の領域、具体的には6q23.2-q23.3に精密に局在していることが示されました。

この情報は、ジュベール症候群や他の遺伝性疾患に関連する遺伝子の研究において重要です。染色体上の遺伝子の正確な位置を知ることで、その遺伝子の機能や、疾患との関連をより深く理解することが可能になります。また、遺伝子のマッピングは、遺伝子治療や遺伝子診断の精度を向上させる上での重要なステップです。

Elsayedら（2015）の研究によれば、AHI1遺伝子の2つの変異体（c.3263delGG, 608894.0004およびc.3196C-T）は、C末端のタンパク質が切断され、SH3ドメインが欠損しているが、ゼブラフィッシュで発現させても異常を引き起こさないことが示されました。これは、AHI1遺伝子のC末端SH3ドメインが正常な発生には必要ないことを示唆しています。対照的に、N末端ドメインに対するモルフォリノ（形態形質変異を誘導するための実験的手法）は、ゼブラフィッシュで繊毛症の表現型を引き起こしました。

さらに、Elsayedら（2015）は、c.3196C-T変異体をホモ接合性で保有する非症候群性難聴を分離する家系の非罹患者を報告しました。このことから、AHI1遺伝子の特定の変異がジュベール症候群と関連する表現型を引き起こす可能性があり、一方で非症候群性難聴のような他の表現型とも関連しうることが示唆されました。

この研究から得られる重要な示唆の一つは、遺伝子の変異が病原性と分類される前に、厳格な機能解析と分離解析を受けるべきであるということです。また、妊娠前スクリーニングパネルに含まれるAHI1のバリアントについても、その機能や病原性を正確に評価する必要があるという重要性が強調されました。

Ferlandら(2004)の研究では、ジュベール症候群-3（JBTS3; 608629）を持つサウジアラビアの3つの血統とトルコの1つの血統に焦点を当て、AHI1遺伝子に関するゲノムワイドなスクリーニングを行いました。その結果、ホモ接合性の共有領域が特定されました。5つの血統の連鎖データとlodスコアを組み合わせて、マーカーD6S1626の多点lodスコアの合計は8.36、2点lodスコアの最大値は6.31（組換え率0.0の場合）でした。また、最小連鎖領域の候補遺伝子の塩基配列決定により、AHI1遺伝子に3つの独立した変異が同定されました（608894.0001-608894.0003）。これらの変異は、サウジアラビアの同じ地域に住む3つの家族でホモ接合性を示すものであり、他の地域のサウジアラビア人家族やトルコ人血統では確認されませんでした。

また、Dixon-Salazarら(2004)は、ジュベール症候群の罹患者においてAHI1遺伝子に1つのミスセンス変異と2つのフレームシフト変異を同定しました。彼らはAHI1タンパク質をJouberinと命名し、この遺伝子がヒトの小脳と皮質の発生に必要である可能性を示唆しました。さらに、ジュベール症候群とネフローゼを併発する患者のサブセットでは、NPHP1遺伝子の変異によって表現型が引き起こされることも指摘されました。NPHP1遺伝子の変異はネフロシスティンというタンパク質をコードし、ジュベール症候群のいくつかの型に共通の経路が関与している可能性が示唆されました。

さらに、Parisiら（2006）はジュベール症候群のプロバンド117人を対象にAHI1遺伝子の変異を調査し、19の家族で合計15個の新規変異と5個の既知の変異を同定しました。これらの変異の中にはWD40ドメインにクラスターが存在しましたが、単一の創始者変異は見当たりませんでした。

Valenteら(2006)は、ジュベール症候群の患者11人においてAHI1遺伝子の15種類の変異を同定しました。ジュベール＋網膜症という特異的な表現型の群では、AHI1変異の頻度が高かったことが報告されました。変異の中には、スプライス部位変異、ミスセンス変異、切断変異が含まれ、これらの変異がAHI1タンパク質の構造に影響を与える可能性がありました。

Louieら（2010）は、AHI1遺伝子のWD40反復ドメインに関連するSNPを同定し、これがネフローゼ患者の網膜変性と関連していることを示しました。この関連はNPHP患者において高頻度で見られ、AHI1遺伝子の変異が網膜表現型のばらつきの一部を説明する可能性がありました。

最後に、Ingasonら（2010）はAHI1遺伝子が統合失調症感受性の候補遺伝子であることを示し、精神分裂病との関連性を研究しました。彼らは、対照群に比べて患者においてすべての検査対立遺伝子が有意に過剰発現している証拠を提供し、6q23領域に存在する2つの遺伝子が精神分裂病の遺伝的病因に関与している可能性を示唆しました。

Najmabadi et al. (2011)の研究では、常染色体劣性知的障害の家族136家族を対象にAHI1遺伝子の解析を行い、ホモ接合性のマッピングとエクソン濃縮、次世代シーケンサーによる解析を行いました。ジュベール症候群-3の2つの家系において、AHI1遺伝子のホモ接合性の変異が同定されました（それぞれ608894.0008と608894.0009）。

Ferlandら（2004年）によるAHI1遺伝子の進化に関する研究から得られた情報によれば、ヒトのAHI1遺伝子は他のホミノイド（人間以外の類人猿）と比較してタンパク質の変化が大きいことが示されました。この遺伝子の変化の大きさは、正の進化選択（positive selection）が働いたことを示唆しています。

正の進化選択は、ある特定の遺伝子やタンパク質が、生存や繁殖に有利な変化を経て進化してきたことを意味します。ヒトのAHI1遺伝子が他のホミノイドよりも大きな変化を経てきたことは、ヒトの進化において特に重要な役割を果たしていた可能性があることを示唆しています。

Ferlandらは、AHI1の変化がヒト特有の運動行動の進化に寄与した可能性を示唆しています。このことは、ヒトが他のホミノイドと比較してより洗練された運動能力を持っていることを考えると興味深いです。ただし、具体的な進化的なメカニズムやAHI1遺伝子の役割についての詳細なメカニズムは、さらなる研究が必要です。

要するに、AHI1遺伝子の進化に関する研究は、ヒトの進化と運動行動における遺伝子の役割についての洞察を提供し、ヒトと他のホミノイドの遺伝的な違いを理解する一助となる重要な情報を提供しています。

Louieら(2010)によるAhi1欠損マウスの研究では、Ahi1欠損マウスが脳の形態に肉眼的な異常を示さないにもかかわらず、発情し、高い死亡率を示すことが示されました。網膜の組織学的解析によれば、Ahi1欠損マウスでは生後早期に外核（視細胞）層が急速に消失し、視細胞繊毛が完全に消失するなど、視覚に関連する異常が見られました。アポトーシス細胞死が生後約3週間までに明らかになりました。この研究から、Ahi1欠損は外節の形態形成と視細胞の生存に特異的な障害をもたらし、視覚機能に影響を与える可能性が示唆されました。

また、Lancasterら(2009)による研究では、Ahi1欠損マウスが腎臓にも異常を示すことが明らかになりました。Ahi1欠損マウスでは腎臓が小さく、腎臓に関連する異常が観察されました。さらに、Ahi1欠損によって腎臓の基底Wnt活性が阻害され、腎障害が生じることが示されました。この研究から、Ahi1が腎臓の正常な機能に重要であり、その欠損が腎臓の異常に関与していることが示唆されました。

さらに、Lancasterら(2011)の研究では、Ahi1欠損マウスが小脳にも異常を示すことが報告されました。Ahi1欠損マウスでは小脳の発育が不全で、小脳の一部が未発達であることが観察されました。また、小脳正中線の形成に関連するWntシグナル伝達に欠陥があり、リチウムの投与によって一部の異常が改善されることが示唆されました。この研究から、Ahi1の欠損が小脳の発育に影響を与え、Wntシグナル伝達に関与している可能性が示唆されました。

これらの動物モデルの研究は、Ahi1遺伝子の機能とその欠損が異常の発生にどのように関与しているかを理解するために重要な情報を提供しています。特に視覚、腎臓、小脳などの重要な組織や機能におけるAhi1の役割が明らかにされています。

アレリック症候群（11例）　ClinVar はこちら

.0001 ジュベール症候群3
AHI1, ARG351TER
サウジアラビアの血統において、Ferlandら(2004)はジュベール症候群3(JBTS3; 608629)がAHI1遺伝子の1051C-T(arg351→ter; R351X)のホモ接合性ナンセンス変異と分離することを見いだした。

.0002 ジュベール症候群3
AHI1, ARG435TER
サウジアラビアの血統において、Ferlandら(2004)は、ジュベール症候群-3(JBTS3; 608629)が、AHI1遺伝子のエクソン7におけるホモ接合性の1303C-T転移と関連しており、arg435-to-ter(R435X)変異を生じることを発見した。

.0003 ジュベール症候群3
AHI1, VAL443ASP
サウジアラビアのジュベール症候群3（JBTS3; 608629）の罹患者において、Ferlandら（2004）は、AHI1遺伝子のエクソン7にホモ接合性の1328T-A転座を見つけ、非保存的なval443からasp（V443D）へのアミノ酸置換を生じ、疎水性残基から極性残基または荷電残基への変化をもたらした。同じ地域のサウジアラビアの血統で3つの異なる変異が見つかったことは注目に値する。

Tuzら（2013）は、V443D置換を持つAHI1が、トランスフェクトしたIMCD3マウス腎臓細胞で発現すると、細胞間接合部や一次繊毛の基底体に局在しないことを発見した。この変異は繊毛形成のわずかな、しかし有意な減少を引き起こし、AHI1とNPHP1 (607100)およびHAP1 (600947)との会合を破壊し、AHI1タンパク質の不安定性を引き起こした。

.0004 重大性不明の変異に再分類
AHI1, 2-BP DEL, 3263GG (rs387906269)
このバリアントは、以前はValenteら（2006）の報告に基づいてJOUBERT SYNDROME-3と題されていたが、Elsayedら（2015）の知見に基づいて再分類された。

Valenteら（2006）は、血縁関係にあるエジプト人の両親から生まれたジュベール症候群（608629）の2人のきょうだい（MTI-229家系）において、AHI1遺伝子のエクソン25にホモ接合性の2bp欠失（3263delGG）を同定し、SH3ドメインのフレームシフトとタンパク質の早期終止（fs1103X）をもたらした。この変異は家族内で障害と分離した。両兄妹は筋緊張低下、精神遅滞、眼球運動失行、網膜色素変性症であった。

MTI-229家系の別の研究において、Elsayedら（2015年）は、AHI1遺伝子の2つの変異のホモ接合性を同定した：フレームシフトと早期終結（Trp1088LeufsTer16）をもたらすc.3263delGG変異（rs387906269）と、第4WD反復ドメインの高度に保存された残基におけるser761-to-leu（S761L；608894.0011）置換のホモ接合性である。C末端のSH3ドメインを欠損した変異体をゼブラフィッシュで発現させたところ、異常は見られなかった。一方、N末端ドメインに対するモルフォリノをゼブラフィッシュで発現させると繊毛症の表現型が得られたことから、S761L置換が原因変異であることが示唆された。Elsayedら（2015）は、AHI1のC末端SH3ドメインは正常な発生には必要ないと結論づけた。

.0005 ジュベール症候群3
AHI1, ARG589TER、
ジュベール症候群3（JBTS3；608629）の患者において、Valenteら（2006）は、AHI1遺伝子のエクソン13にホモ接合性の1765C-T転移を同定し、arg589からterへの置換（R589X）をもたらした。典型的な神経学的徴候に加えて、この患者は網膜色素変性症も有していた。

.0006 ジュベール症候群3
AHI1, ARG723GLN
Valenteら(2006)は、イタリア人の近親者の間に生まれたジュベール症候群-3(JBTS3; 608629)の患者において、AHI1遺伝子のエクソン16にホモ接合性の2168G-A転移を同定し、その結果、WD40ドメイン内にarg723からglnへの置換(R723Q)が生じ、この領域の塩架橋を破壊すると予測した。この疾患の古典的な神経学的徴候に加えて、患者は網膜色素変性症も有していた。

.0007 ジュベール症候群3
ahi1, 1-bp ins, 2369t
Utschら(2006)は、血縁関係にある両親から生まれたJoubert症候群3(JBTS3; 608629)の2人のパキスタン人兄弟において、AHI1遺伝子のエクソン16にホモ接合性の1-bp挿入(2369insT)を同定した。2人の男児は小脳失調、発達遅延、眼振、眼球運動失行を示した。1人は16歳までにネフローゼによる末期腎不全を発症し、臨床的表現型が拡大した。

.0008 ジュベール症候群3
AHI1, ARG329TER
中等度の精神遅滞、自閉症スペクトラム障害、運動失調、小脳萎縮を特徴とするジュベール症候群3（JBTS3; 608629）を5人中3人の子供が持つ近親家族（8500306）において、Najmabadiら（2011）は、ゲノム座標chr6:135820491（NCBI36）にホモ接合性のG-to-A転移を同定し、arg329-to-stop（R329X）置換をもたらした。

.0009 ジュベール症候群3
ahi1, arg495his
重度の精神遅滞と小脳低形成を特徴とするジュベール症候群-3（JBTS3; 608629）を持つ8人中4人の家系（M332）において、Najmabadiら（2011）は、ゲノム座標chr6:135811263（NCBI36）にarg495-to-his（R495H）置換を生じるホモ接合性のC-to-T転移を同定した。

.0010 ジュベール症候群3
ahi1, arg351leu
Tuzら(2013)は、中東の両親の間に生まれた娘において、AHI1 cDNAのヌクレオチド1052においてホモ接合性のGからTへの転座を同定し、その結果、AHI1タンパク質のコイルドコイルドメインとWD40リピートドメインの間の領域にarg351からleu（R351L）への置換が生じた。この患者は、発達遅延、運動失調、発作、ジュベール症候群-3（JBTS3；608629）の典型的な脳画像所見を有していた。トランスフェクトしたIMCD3マウス腎臓細胞で発現させたところ、R351L置換のAHI1は細胞間接合部や一次繊毛の基底体に局在しなかった。この変異は繊毛形成においてわずかではあるが有意な減少を引き起こした。

.0011 ジュベール症候群3
AHI1, SER761LEU
Elsayedら（2015）は、Valenteら（2006）によって最初に報告された、血縁関係にあるエジプト人の両親から生まれたジュベール症候群-3（JBTS3；608629）の2人のきょうだいにおいて、AHI1遺伝子のエクソン17にホモ接合性の変異を同定し、その結果、第4WD反復ドメインの高度に保存された残基において、ser761からleu（S761L）への置換が生じた。この変異は，ホモ接合性のマッピングと全エクソーム配列決定によって見いだされ，家族内で本疾患と分離し，1000 Genomes Project，Exome Sequencing Project，Exome Aggregation Consortiumのデータベースにも，1,629の自社エクソームにも見いだされなかった。S761L変異体の機能研究は行われなかったが、構造モデリングにより、有害な構造変化を引き起こすことが予測された。

このファミリー（MTI-229ファミリー）では、Valenteら（2006）が以前にAHI1遺伝子のエクソン25にホモ接合性の2bp欠失（c.3263delGG; 608894.0004）を同定しており、その結果、SH3ドメインでフレームシフトとタンパク質の早期終止（Trp1088LeufsTer16）が生じていた。しかし、Elsayedら（2015）は、c.3263delGG変異体は表現型の原因ではないと判断した。ゼブラフィッシュでC末端のSH3ドメインを欠失した切断型変異体を発現させたところ、異常は生じなかった。対照的に、N末端ドメインに対するモルフォリノは、ゼブラフィッシュにおいて繊毛症の表現型をもたらした。Elsayedら（2015）は、AHI1のC末端SH3ドメインは正常な発生には必要ないと結論づけた。

www.omim.org/entry/608894