ADAMTS2

Ehlers-Danlos syndrome, dermatosparaxis type エーラスダンロス症候群皮膚脆弱型225410 AR　 3

ADAMTS2遺伝子は、プロコラーゲンI N-プロテイナーゼ（NPI; EC 3.4.24.14）をコードする遺伝子です。この酵素は、I型およびII型プロコラーゲンのN-プロペプチドを除去し、コラーゲンの成熟と組織構造の形成に重要な役割を果たします。NPI酵素は、リプリシンのジインテグリンドメインに類似した構造を持つメタロプロテアーゼであり、プロパーディンリピートとシステインリッチドメインを含んでいます。ADAMTS遺伝子ファミリー全般の特徴はADAMTS1遺伝子に代表されます。このファミリーは、細胞外マトリックスの構成や改造に関与する多様な酵素群を含んでおり、さまざまな生理的プロセスや疾患の発生に影響を与える可能性があります。

ADAMTSは細胞外マトリックス（ECM）に固定されるタンパク質ファミリーで、トロンボスポンジンタイプ1（THBS1）モチーフを介してアグレガンなどのマトリックス成分と相互作用します。このメタロプロテアーゼファミリーは、ADAMファミリーと関連していますが、膜貫通ドメインがなく、C末端にTHBS1様ドメインが存在する点で異なります。ADAMTSタンパク質は分泌され、ECMと会合し、タンパク質分解処理されます。これらの酵素は、正常または病的な生物学的過程に関与し、シグナル配列、プロペプチドドメイン、メタロプロテアーゼドメイン（亜鉛結合活性部位モチーフを含む）、ジインテグリン様ドメイン、システインリッチ領域、THBS1リピートから構成されています。少なくとも19種類のADAMTS酵素が特徴付けられています。

Coligeら（1999）は、ウシのNpi cDNAプローブを使用してヒト皮膚線維芽細胞cDNAライブラリーをスクリーニングし、ADAMTS2遺伝子の3つの変異体をクローニングしました。これらの変異体は「NPI」と名付けられ、2つの長い転写産物は3-プライムUTRが異なるものでしたが、どちらも同一の1,211アミノ酸のタンパク質をコードしています。このタンパク質には、N末端に亜鉛結合触媒部位とC末端に4つのプロパーディンリピートがあります。ヒトのNPIはウシの酵素と93%の同一性を持ち、スブチリシン様切断部位、RGDモチーフ、C末端ドメインに潜在的なグリコシル化部位を有しています。より短い転写産物は、亜鉛結合触媒部位を含む543アミノ酸までが全長NPIと同じで、C末端ドメインが異なる23アミノ酸配列に置き換えられたスプライスバリアントです。

Coligeら（2005）によると、完全長のウシAdamts2はシグナルペプチド、プロドメイン、メタロプロテアーゼ触媒ドメイン、ジインテグリンドメイン、トロンボスポンジンI型繰り返し、システインリッチドメイン、さらに3つのトロンボスポンジンI型繰り返し、C末端のプロパーディンドメインを含む構造を持っています。これらの特徴は、ADAMTS2の機能と活性を決定する重要な要素です。

Coligeらによる2004年の研究で、ADAMTS2遺伝子には22のエクソンが含まれていることが明らかにされました。エクソンは、遺伝子の中でタンパク質をコードする領域です。

ADAMTS2遺伝子は、重要な役割を担う酵素をコードする遺伝子です。この遺伝子は、プロコラーゲンというコラーゲンの前駆体分子を処理する酵素、すなわちADAMTS2酵素の産生を指示します。プロコラーゲンは、細胞間に存在し、身体組織に強度、支持力、伸縮性（弾力性）を与える複雑な分子です。

ADAMTS2酵素の主な機能は、プロコラーゲンの一端からアミノ酸の短い鎖を切り離すことです。この切断プロセスは、成熟したコラーゲン分子が強固で細長いフィブリルとして集合するために不可欠です。フィブリルは、皮膚、骨、腱、靭帯、血管など多くの身体組織の構造的な基盤を形成します。

ADAMTS2遺伝子の変異は、プロコラーゲンの適切な処理を妨げ、結果としてコラーゲン分子の正常な集合や組織の構造的完全性に影響を及ぼすことがあります。これは特定の遺伝性疾患、特にエーラス・ダンロス症候群（EDS）の一形態である皮膚欠乏型EDSの原因となり得ます。この疾患は、皮膚、関節、その他の組織の異常を特徴とします。

Coligeらによる2005年の研究では、ADAMTS2遺伝子にコードされる酵素、Adamts2の詳細な機能について重要な発見がなされました。この研究では、ウシのAdamts2酵素の17種類の組換え体を用いて、以下の点が明らかにされました。

Adamts2の活性化には複数の切断が関与する：Adamts2酵素のプロドメイン（酵素の不活性前駆体部分）とC末端ドメイン（酵素の末端部分）におけるいくつかの切断が、その活性化に重要であることが示されました。

異なるプロセッシングされた形態の発見：少なくとも7種類の異なるプロセッシングされた形態が存在し、これらがAdamts2の機能的多様性を示唆しています。

C末端ドメインとトロンボスポンジンI型リピートの役割：C末端ドメインは酵素活性を負に制御する一方で、2つのトロンボスポンジンI型リピートがエンハンサーとして機能することが見出されました。

異なる触媒活性と標的部位：Adamts2の様々な形態は、プロコラーゲンタイプIおよびα-1タイプVプロコラーゲン（COL5A1; 120215）のトリメリック（3量体）形態のプロセシングにおいて、異なる触媒活性と標的部位を持っていました。

ADAMTS2の追加的な機能の可能性：この研究は、ADAMTS2が線維形成プロコラーゲンのプロセシング以外にも機能を持つ可能性があることを示唆しました。

これらの発見は、ADAMTS2酵素の複雑な機能と調節機構に関する理解を深め、コラーゲン関連疾患の研究に重要な意味を持ちます。

Hurskainenら（1999年）による研究では、体細胞ハイブリッドの解析を通じて、ヒトのADAMTS2遺伝子が染色体5q23-q24に位置していること、およびマウスのAdamts2遺伝子が染色体11に位置していることが明らかにされました。この遺伝的マッピングは、これらの遺伝子の物理的位置を特定し、さらに遺伝子機能や関連疾患の研究において重要な基盤を提供します。染色体上の特定の位置にこれらの遺伝子をマッピングすることにより、遺伝子の変異や異常が特定の疾患や状態とどのように関連しているかを理解するのに役立ちます。

Coligeら(1999)は、エーラス・ダンロス症候群VIIC型（EDS VIIC）の患者において、ADAMTS2遺伝子のホモ接合体変異を同定しました。これらの患者は血縁関係のない5人の患者で、そのうち3人はアシュケナージ・ユダヤ系でした。さらに、別のホモ接合体変異を持つ血縁関係のない1人の患者も同定されました。

Coligeら（2004年）は、EDS VIIC型患者のうち、血縁関係のない2人の患者において、ADAMTS2遺伝子における変異のホモ接合性または複合ヘテロ接合性を同定しました。

さらに、Van Dammeら(2016)は、皮膚棘型EDSの患者である5人の非血縁家系の患者において、ADAMTS2における3つの新規ホモ接合性機能喪失型変異と1つの複合ヘテロ接合性変異を同定しました。これらの研究は、ADAMTS2遺伝子の異常がEDS VIIC型および皮膚棘型EDSと関連していることを示唆しています。

Coligeら（1999年）は、ヒトのVIIC型エーラス・ダンロス症候群に似た皮膚棘表現型を持つ子牛において、Adamts2遺伝子にホモ接合性の17-bp欠失を同定しました。この欠失が、子牛における皮膚棘表現型の原因となる可能性があります。 Adamts2遺伝子の変異や欠失は、コラーゲンの正しい処理に影響を与え、結果として皮膚棘表現型の症状を引き起こすことがあります。

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ALLELIC VARIANTS ( 3 つの選択例 )：

.0001 皮膚脆弱型エーラス・ダンロス症候群
アダムツ2, Gln225ter
エーラス-ダンロス症候群VIIC型(EDSDERMS; 225410)の5人の無関係な患者において、Coligeら(1999)はADAMTS2遺伝子のホモ接合性673C-T転移を同定し、gln225からterへの置換(Q225X)をもたらした。これら5人の患者のうち4人は下流の3つの多型部位でホモ接合体であった。患者は米国、英国、メキシコに居住しており、3人はアシュケナージ・ユダヤ人、1人はヒスパニック／メキシコ人、1人はアメリカ人であった。変異は、アシュケナージ系対立遺伝子の1つにおいて異なるハプロタイプバックグラウンド上にあるようであった。したがって、この突然変異は少なくとも2回起こっているようである。

.0002 皮膚脆弱型エーラス・ダンロス症候群
アダムツ2, TRP795TER
エーラス-ダンロス症候群VIIC型（EDSDERMS; 225410）として知られる6人の患者のうち1人で、Coligeら（1999）はADAMTS2遺伝子のヌクレオチド2384でGからAへの転移をホモ接合性で発見し、その結果trp795からterへの置換が生じた。

.0003 皮膚脆弱型エーラスダンロス症候群
ADAMTS2, EX3-5DEL
EDSのVIIC型（EDSDERMS; 225410）患者において、Coligeら（2004）はADAMTS2遺伝子のエクソン3から5までのホモ接合性欠失を同定した。正確なブレイクポイントは不明であるが、欠失はイントロン2から始まりイントロン5で終わっている。両親ともヘテロ接合体であった。出生時、臍帯破裂があり、まぶたの腫脹を伴う全身の浮腫がみられた。頭蓋顔面の特徴として、短い額、平坦な眼窩上隆起、広い鼻根、広い鼻孔、大きな口、小顎症、低歯列症、歯肉過形成、多毛症があった。手、腕、脚が短い。その他の特徴として、関節の過可動性、易打撲性、もろい皮膚、青い強膜があった。In vitroの研究では、アミノコラーゲンのプロセッシングに障害がみられた。

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