ADA

Adenosine deaminase deficiency, partial アデノシンデアミナーゼ欠損症102700 AR　　, SMo3　
Severe combined immunodeficiency due to ADA deficiency アデノシンデアミナーゼ欠損症による重症複合型免疫不全症102700 AR　　, SMo3　

ADA遺伝子はアデノシンデアミナーゼ（酵素コードEC 3.5.4.4）をコードしており、この酵素はプリン異化経路において重要な役割を担っています。具体的には、アデノシンおよびデオキシアデノシンの不可逆的な脱アミノ化反応を触媒します。この反応により、アデノシンはイノシンに、デオキシアデノシンはデオキシイノシンに変換されます。アデノシンデアミナーゼはまた、アデノシンデアミナーゼ複合体タンパク質の一部として機能することもあり、この複合体に関する詳細な説明はDPP4（遺伝子番号102720）の項目を参照してください。この複合体は、細胞表面でのアデノシンデアミナーゼの局在化と機能を調整する役割を持っています。

Wigintonら（1983年）とValerioら（1984年）の研究は、アデノシンデアミナーゼ（ADA）に関連する重要な発見を行いました。

Wigintonら（1983年）の研究:
ヒトT細胞リンパ芽細胞のcDNAライブラリーから部分的なADA cDNA配列を単離。
ノーザンブロット分析により、5.8kbのマイナーなmRNA転写物と1.6kbのメジャーなmRNA転写物が検出された。
ADA免疫反応性タンパク質および翻訳可能なADA mRNAは、Tリンパ芽球株でBリンパ芽球株よりも6〜8倍高いことが確認された。これは、T細胞におけるADAの触媒活性およびタンパク質がB細胞に比べて増加していることを示している。
この差は主にADAタンパク質の分解速度の違いによるものであることが示唆された。

Valerioら（1984年）の研究:
分子量40kDの363アミノ酸からなるタンパク質をコードする全長ADA cDNAを単離。

これらの研究は、ADAの遺伝子構造、転写、翻訳に関する重要な洞察を提供し、特に免疫細胞（特にT細胞）におけるADAの役割とその調節機構についての理解を深めるのに貢献しました。ADAの機能とその生物学的重要性を理解するためには、これらの研究結果が重要な基礎となります。

ADA（アデノシンデアミナーゼ）遺伝子に関する研究の進展を示しています。この遺伝子の構造については、異なる時期に異なる研究者によって異なる結論が出されています。

Valerioら (1985):
ADA遺伝子は32kb（キロベース）に及び、12個のエクソンを含むことを明らかにしました。
この研究は、ADA遺伝子の初期の分析を提供し、遺伝子のサイズとエクソンの数を特定しました。

Wigintonら（1986）:
ヒトADA遺伝子の完全な配列と構造を報告しました。

この研究は、遺伝子配列の詳細な分析を通じて、ADA遺伝子の詳細な構造についてのより深い理解を提供しました。
Kalmanら(2004):

ADA遺伝子には10個のエクソンがあると述べました。
この研究は、以前の研究と異なる結論を出しており、遺伝子構造に関する理解が進化していることを示しています。
科学の進歩により、遺伝子の構造に関する理解は時間とともに変化し続けます。初期の研究では、使用される技術や利用可能なデータの制限により、遺伝子の構造が完全には理解されていない場合があります。新しい技術や改善された手法により、より正確な情報が得られるようになると、初期の研究結果を更新する必要が生じることがあります。したがって、Kalmanらの研究は、遺伝子の構造に関するより最近の理解を反映している可能性があります。遺伝子の正確な構造を理解するためには、最新の研究結果を参照することが重要です。

ADA遺伝子は、プリン異化経路における重要な酵素をコードしており、その機能と関連疾患について詳細に説明しています。

ADA遺伝子の機能:

ADA遺伝子は、アデノシンからイノシンへの加水分解を触媒する酵素をコードします。
この酵素は、2′-デオキシアデノシンデアミナーゼ活性、アデノシンデアミナーゼ活性、および亜鉛イオン結合活性を有します。
この酵素は、アデノシン受容体シグナル伝達経路の負の制御、核酸塩基含有低分子代謝プロセス、インテグリンによる細胞間接着の制御など、いくつかの重要な生物学的プロセスに関与します。
ADA遺伝子は、アデノシン異化過程およびイノシン生合成過程の上流または内部で機能します。
この酵素は細胞質、細胞膜外側、リソソームに存在します。
関連疾患:

ADA遺伝子の変異は、重症複合免疫不全症（SCID）と関連しています。この病気では、ADA酵素の欠損によりT、B、NKリンパ球が著しく減少し、体液性免疫と細胞性免疫が欠如します。
また、ADA遺伝子の異常は、喘息、結腸癌、胸膜結核、子宮筋腫などの疾患に関与している可能性があります。
さらに、ADA遺伝子の活性が高い場合は先天性溶血性貧血と関連していることが知られています。
ADA遺伝子は、レジオネラ症、Q熱、胃潰瘍、消化器系癌、肺疾患などのバイオマーカーとしても機能することがあります。
この遺伝子の機能と関連疾患の理解は、特定の疾患の診断、治療、および予防において重要です。また、遺伝的変異が免疫機能の障害にどのように影響するかを理解することで、免疫不全症のより良い治療法の開発につながる可能性があります。

Creaganら（1973年）、Tischfieldら（1974年）、Valerioら（1984年）、Mohandasら（1984年）、Nielsenら（1986年）、Petersenら（1987年）、Jhanwarら（1989年）の研究は、アデノシンデアミナーゼ（ADA）遺伝子の染色体上の位置に関する重要な貢献をしました。

Creaganら（1973年）とTischfieldら（1974年）の研究:
体細胞ハイブリダイゼーションにより、ADA遺伝子を染色体20にマッピング。
Valerioら（1984年）の研究:
ADA cDNAプローブを用いたハイブリッド細胞パネルからのDNAとのサザンハイブリダイゼーションを実施し、ADA遺伝子を染色体20に割り当てた。
Mohandasら（1984年）の研究:
ADAとSAHH（S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ）の遺伝子が染色体20q13.1で区切られた20qの別々の部分に位置すると報告。
Nielsenら（1986年）の研究:
家族性t(3;20)転座に起因する部分トリソミー20qの症例でADAを研究し、ADA遺伝子は20qの遠位部分（20q13.1-qter）から除外される可能性があると示唆。
Petersenら（1987年）の研究:
20qの欠失を有する患者における投与効果から、ADA遺伝子座を20q13.11に割り当てた。
Jhanwarら（1989年）の研究:
体細胞染色体およびパキテン染色体の高分解能スプレッドに対するin situハイブリダイゼーションで、ADA遺伝子を20q12-q13.11に局在させた。
これらの研究により、ADA遺伝子の正確な染色体上の位置が明らかになり、遺伝学的研究における基礎情報として重要な役割を果たしています。染色体20qにおけるADA遺伝子の位置の特定は、さらなる遺伝子機能の研究や遺伝性疾患との関連性を理解する上での重要なステップです。

スペンサーら（1968）による研究は、アデノシンデアミナーゼ（ADA）のアイソザイムに関する重要な発見を提供しました。この研究は、赤血球のADAアイソザイムに関する遺伝的多様性を明らかにし、異なる人口集団におけるADA対立遺伝子の頻度についての情報を提供しました。

主な発見
アイソザイムの存在:
スペンサーらは新しい方法を用いて、赤血球中のADAのアイソザイムを同定しました。
3つの表現型が遺伝的に決定されていることを発見しました: ADA-1、ADA-2/1、およびADA-2。
ADA-2対立遺伝子の頻度:
この研究により、異なる人口集団におけるADA-2対立遺伝子の頻度が推定されました。
ヨーロッパ人では0.06、黒人では0.04、アジア系インド人では0.11とされています。
対立遺伝子変異体の遺伝子頻度:
Roychoudhury and Nei（1988）によって集計されたデータは、これらの対立遺伝子変異体の遺伝子頻度に関する追加情報を提供しました。
この研究は、ADA遺伝子の遺伝的多様性と、特定のアイソザイムが異なる人口集団にどのように分布しているかについての理解を深めるのに重要です。遺伝的多様性の認識は、集団遺伝学、進化生物学、および医学遺伝学における重要な要素です。さらに、このような研究は、遺伝子の多様性が健康や疾患の脆弱性にどのように影響するかを理解する上で基盤となります。集団による遺伝的な違いを理解することは、個別化医療や公衆衛生戦略の策定にも役立ちます。

Rothschildら（1993年）、AdrianとHutton（1983年）、Wigintonら（1983年）、Akesonら（1987年）、Tzallら（1989年）、Santistebanら（1993年）、Hirschhornら（1990年、1994年、1996年）の研究は、ADA欠損症に関連する重要な発見を行いました。

Rothschildら（1993年）の研究:

ADA遺伝子座に関連する新しいジヌクレオチド反復多型を同定し、マッピングした。
AdrianとHutton（1983年）およびWigintonら（1983年）の研究:

ADA欠損症による重症複合免疫不全症（SCID）患者の細胞株で、正常対照と比較して翻訳可能なADA mRNAのレベルが3〜4倍増加していることを発見。
細胞のADA欠乏は、欠陥のあるADAタンパク質の急速な分解による二次的なものである可能性を示唆。
Akesonら（1987年）の研究:

ADA欠損によるSCID患者で、ADA遺伝子の複数の二遺伝子変異を同定。
Tzallら（1989年）の研究:

ADA遺伝子座の少なくとも9つのRFLPを同定し、完全なADA欠損症患者と部分的なADA欠損症患者を研究。
両タイプの患者で遺伝的複合体およびホモ接合体ハプロタイプが同定された。
Santistebanら（1993年）の研究:

ADA欠損症によるSCIDの遅発性または晩発性の患者で、ADA遺伝子の変異を同定。
Hirschhornら（1990年、1994年、1996年）の研究:

部分的ADA欠損症患者でADA遺伝子の二遺伝子変異を同定。多くの患者がカリブ海の限られた地域出身または黒人の民族的背景を共有し、創始者効果が示唆された。
ADA遺伝子の遺伝性突然変異が生体内で正常に戻ったことによる体細胞モザイクの珍しい症例を報告。
これらの研究は、ADA欠損症に関連する遺伝的変異の理解を深め、SCIDや部分的ADA欠損症の診断および治療に重要な情報を提供しています。特に、遺伝子の逆転現象や遺伝子座の多型の同定は、疾患の遺伝的背景の理解を進める上で重要な貢献となっています。

Blackburnら（2003年）の研究は、肺におけるIL13（インターロイキン13）の過剰発現とアデノシンシグナル伝達の関係に関する重要な発見をしました。

研究の背景:
IL13を過剰発現しているマウスモデルを用いた。
主な観察結果:
アデノシン蓄積の進行性増加を確認。
アデノシンデアミナーゼ（ADA）活性とmRNA蓄積の阻害が見られた。
肺の炎症とリモデリング、およびいくつかのアデノシン受容体の発現増加が観察された。
ADA酵素療法の効果:
ADA酵素療法は、Il13によって誘導されたアデノシンの増加を減少させた。
Il13によって誘導された炎症、ケモカインの産生、線維化、肺胞破壊を抑制し、Il13トランスジェニックマウスの生存期間を延長した。
Ada欠損マウスにおける影響:
Ada欠損マウスでは、アデノシンによってIl13が強く誘導された。
研究の結論:
Blackburnらは、アデノシンおよびアデノシンシグナル伝達がIL13誘導性組織反応の重篤度に寄与し、両者が増幅経路で互いに刺激し合っていると結論づけた。
この研究は、アデノシンシグナル伝達がIL13誘導性の肺炎症と組織リモデリングに重要な役割を果たすことを示し、アデノシンの調節が潜在的な治療標的である可能性を示唆しています。また、IL13とアデノシンの相互作用が炎症反応を増幅することも明らかになり、これらの因子が相互に影響を及ぼす複雑な経路を解明する上で重要な洞察を提供しています。

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0.0001再分類-意義不明の変異体
ADA, LYS80ARG
この変異型は、以前はSEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY, AUTOSOMAL RECESSIVE, T CELL-NEGATIVE, B CELL-NEGATIVE, NK CELL-NEGATIVE, DUE TO ADENOSINE DEAMINASE DEFICIENCYと題されていたが、Bellら(2011)の所見に基づいて再分類された。

当初Hirschhornら（1975）によって報告されたADA欠損によるSCID患者（102700）において、Valerioら（1986）はADA遺伝子の2つの変異（lys80→arg（K80R）およびL304R（608958.0005））の複合ヘテロ接合を同定した。
Bellら(2011)は、437の標的遺伝子を含む448の重症劣性小児疾患の妊娠前キャリアスクリーニングにおいて、ADAのK80R変異は罹患していない個体が持つ多型であることを発見した。

.0002 アデノシンデアミナーゼ欠損症による常染色体劣性重度複合免疫不全、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA, ARG101TRP
Akesonら(1988)は、ADA欠損によるSCID患者(102700)において、ADA遺伝子の2つの変異（C-T転移によるarg101-trp(R101W)置換とR211H(608958.0004)）の複合ヘテロ接合を同定した。機能発現研究により、変異遺伝子は正常なmRNAに転写されたが、機能的なタンパク質をコードしていないことが示された。

Akesonら(1988)が報告したR101WおよびR211H変異を持つ患者のT細胞において、Arredondo-Vegaら(1990)は、R101W変異が安定な活性酵素としてIL2依存性T細胞に選択的に発現しうることを見出した。R211H変異を持つ他の患者からの培養T細胞は有意なADA活性を発現しなかったが、R101Q(608598.0003)変異を持つ患者からのいくつかのB細胞株は正常なADA活性を有していた。Arredondo-Vegaら（1990）は、arg101は、T細胞ではIL2によるネガティブコントロール下にあり、B細胞では多様に発現するプロテアーゼによるADAの分解を決定する部位にあるのではないかと推測した。

.0003 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性遺伝の重症複合免疫不全症、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA, ARG101GLN
ADA欠損症によるSCID患者の細胞株（102700）において、Bonthronら（1985）はADA遺伝子のエクソン4におけるGからAへの転移を同定し、その結果arg101からglnへの置換（R101Q）が生じた。予測された酵素の一次構造は正常であったので、この変異は明らかにこの遺伝子の機能喪失の原因であった。

.0004 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性重度複合免疫不全、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA, ARG211HIS
Akesonら(1987)は、ADA欠損によるSCID患者(102700)において、ADA遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン7におけるGからAへの転移により、arg211からhis(R211H)への置換、およびA329V(608958.0006)。別のSCID患者において、Akesonら(1988)はR211HとR101W(608958.0002)の複合ヘテロ接合を同定した。機能発現研究により、変異遺伝子は正常なmRNAに転写されたが、機能的タンパク質をコードしていないことが示された。

小野寺ら(1998)は、ADA欠損によるSCIDの5歳の日本人男性患者において、ADA遺伝子の632G-A転移によるR211H置換を同定した。この患者はADA遺伝子を導入した遺伝子組換え自己Tリンパ球を定期的に輸注されていた。この患者の循環T細胞におけるADA酵素活性は、遺伝子導入前にはわずかしか検出されなかったが、ヘテロ接合体保因者と同程度のレベルまで上昇し、Tリンパ球数の増加と患者の免疫機能の改善に関連した。

.0005 重症複合免疫不全症 常染色体劣性遺伝 T細胞陰性 B細胞陰性 NK細胞陰性 アデノシンデアミナーゼ欠損症による。
ADA, LEU304ARG
Hirschhornら(1975)によって最初に報告されたADA欠損によるSCID患者(102700)において、Valerioら(1986)は、ADA遺伝子における2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン10におけるTからGへの転座であり、leu304からargへの置換(L304R)とK80Rである(608958.0001)。機能発現研究により、L304R置換はADA酵素の不活化をもたらすことが示された。

.0006 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性遺伝の重症複合免疫不全症、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA, ALA329VAL
Akesonら(1987)は、ADA欠損症によるSCID患者(102700)において、ADA遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン11の1081C-T転移により、アラ329からバル(A329V)への置換、およびR211H(608958.0004)。2番目の患者はA329Vとエクソン4の欠失の複合ヘテロ接合体であった（608958.0017）。機能発現研究により、変異遺伝子は正常なmRNAに転写されたが、機能的タンパク質をコードしていないことが示された。

SCID患者において、Markertら(1989)はADA遺伝子のエクソン11にA329V変異を同定した。著者らは、13人中5人（22対立遺伝子中7人）が同じA329V変異を有し、A329Vは3つの異なるADAハプロタイプと関連していることを発見した。この所見は創始者効果を支持するものではなかった。

Hirschhornら（1992）は、調査した45本のADA陰性染色体の3分の1を5つのミスセンス突然変異が占めていることを発見した。A329V変異が最も頻度が高く、ヘテロ接合体4人、ホモ接合体1人にみられた（6/45対立遺伝子）。

.0007 データベースから削除

.0008 重症複合免疫不全症 常染色体劣性遺伝 T細胞陰性 B細胞陰性 NK細胞陰性 アデノシンデアミナーゼ欠損症による
ADA、3.25-kb欠失、Alu関連
Berkvensら(1987)は、血縁関係のある両親から生まれたSCIDとADA欠損症のベルギー人女性乳児(102700)において、ADA遺伝子のプロモーターと第1エキソンにまたがるホモ接合性の3.2kbの欠失を同定した。患者の線維芽細胞ではADA特異的mRNAは検出されず、ヌル対立遺伝子であることが示された。両親と罹患していない兄弟は、この突然変異に対してヘテロ接合体であった。

Markertら(1988)は、リンパ球ADA酵素活性がなく、ADA mRNAが検出されず、ADA遺伝子の第1エクソンの領域に欠失を有するADA欠損症およびSCIDのアメリカ人患者において、ADA遺伝子に3.3kbの欠失を同定した。Markertら(1988)は、ADAプロモーターと第1エクソンの欠失は、Aluファミリーの2つの反復DNA配列間の相同組換えによるものであると決定した。Berkvensら(1990)は、直接塩基配列を決定することにより、3.25kbの欠失が2つの直接AluI反復配列の左アーム内での組換えによるものであることを示した。彼らは、この突然変異がMarkertら(1988)が報告した非血縁患者における突然変異と同一であることを指摘した。しかし、ベルギーの家族の血統やハプロタイプデータの比較は、アメリカとベルギーの患者間の関係を示唆するものではなかった。

ADA欠損によるSCID患者において、Jiangら(1997)はエクソン1欠失と同じ対立遺伝子上の2つの変異の複合ヘテロ接合性を同定した(608958.0029)。さらに検査された4人の非血縁者患者のうち3人にエクソン1欠失がみられたことから、エクソン1欠失は比較的一般的であることが示唆された。著者らは、エクソン1欠失はいくつかの研究室が調査したほぼ100本の染色体の10％を占めたが、一般に用いられている変異検出法では容易に見落とされることを指摘している。

.0009 アデノシンデアミナーゼ欠損症、部分的
ADA, PRO297GLN
Hirschhornら(1989)は、免疫不全のADA部分欠損症(102700)患者2例において、ADA遺伝子のエクソン10にCからAへの転座を同定し、pro297からglnへの置換(P297Q)を生じた。患者の1人はホモ接合体であり、もう1人は複合ヘテロ接合体であった。P297Q変異は熱に不安定な酵素をもたらした。

.0010 アデノシンデアミナーゼ欠損症，部分的
ADA、ARG76TRP
Hirschhornら（1990）は、赤血球におけるADA活性を欠くがリンパ球におけるADA活性を保持する部分的ADA欠損症患者3人（102700）において、ADA遺伝子のエクソン4における226C-T転移を同定し、その結果、arg76-trp（R76W）置換が生じた。R76W変異対立遺伝子はリンパ球において16％の正常活性を持つ異常酸性タンパク質をもたらした。患者1人はホモ接合体であり、他の2人は複合ヘテロ接合体であった（608958.0012および608958.0013も参照）。3例とも西インド諸島の患者であり、著者らは部分的ADA欠損症の変異対立遺伝子を持つことの選択的優位性を仮定した。

.0011 アデノシンデアミナーゼ部分欠損症
ADA, ARG149GLN
部分的ADA欠損症（102700）の患者において、Hirschhornら（1990）はADA遺伝子の446G-A転移を同定し、arg149からglnへの置換（R149Q）をもたらした。R149Q変異対立遺伝子は42％の残存活性を持つ弱酸性タンパク質をもたらした。

.0012 アデノシンデアミナーゼ欠損症、部分的
ADA、PRO274LEU
部分的ADA欠損症(102700)の患者において、Hirschhornら(1990)は、ADA遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン9の821C-T転移は、pro274からleuへの置換(P274L)をもたらし、R76Y(608958.0010)。P274L変異対立遺伝子は、リンパ球において12％の正常な活性を持つ異常な塩基性タンパク質をもたらした。

.0013 重症複合免疫不全症 常染色体劣性遺伝 T細胞陰性 B細胞陰性 NK細胞陰性 アデノシンデアミナーゼ欠損症による。
ADA, LEU107PRO
Hirschhornら(1990)は、ADA欠損症(102700)のSCID患者2例において、ADA遺伝子のエクソン4における320T-C転移を同定し、その結果leu107-to-pro(L107P)置換が生じた。酵素活性の解析から、L107P変異はヌル対立遺伝子であることが示された。

.0014 部分的アデノシンデアミナーゼ欠損症
ADA, ARG211CYS
部分的ADA欠損症（102700を参照）の患者において、Hirschhornら（1990）はADA遺伝子の2つの変異（arg211からcysへの置換（R211C）をもたらす631C-T転移とL107P（608958.0013））の複合ヘテロ接合を同定した。R211C変異対立遺伝子は、リンパ球において8％正常な活性を持つ異常酸性タンパク質をもたらした。

成人発症のADA欠損症の2人の姉妹において、Shovlinら(1994)はADA遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した。父方の対立遺伝子は2つのAluエレメント間の相同組換えの結果生じた欠失を含んでおり、ヌル表現型を予測した。母方の対立遺伝子はCpGジヌクレオチドのCからTへの転移があり、活性部位に近い保存配列にあるアルギニン211のコドンがシステインに変化していた。この変異は、Hirschhornら(1990)(608958.0013)によって部分的なADA欠損と考えられる小児で以前に観察されていた。Shovlinら(1994)は、部分的ADA欠損症の小児の免疫機能は時間とともに悪化する可能性を示唆した。

.0015 アデノシンデアミナーゼ部分欠損症
ADA、ALA215THR
部分的ADA欠損症（102700参照）の患者において、Hirschhornら（1990）は、ADA遺伝子のエクソン7におけるホモ接合性の643G-A転移を同定し、その結果、ala215からthrへの置換（A215T）が生じた。A215T変異対立遺伝子は、リンパ球において8％の残存活性を持つ異常な塩基性タンパク質をもたらした。

.0016 重症複合免疫不全症 常染色体劣性遺伝 T細胞陰性 B細胞陰性 NK細胞陰性 アデノシンデアミナーゼ欠損症による。
ADA, GLY216ARG
ADA欠損によるSCID患者(102700)において、Hirschhornら(1991)はADA遺伝子のエクソン7にホモ接合性の646G-A転移を同定した。この患者はペンシルバニア州東部のアーミッシュの両親の間に生まれた子供であった。コンピュータによる二次構造の解析から、タンパク質の高度に保存された領域でβプリーツシートが消失するという大きな変化が予測された。症状の発現は生後3日で、抗生物質が効かない肺炎による呼吸困難であった。9人の患者のうち、この患者は毒性代謝産物であるデオキシATPの濃度が最も高く、ポリエチレングリコール-アデノシンデアミナーゼによる最初の2年間の治療において免疫学的反応が比較的不良であった。同じ変異のヘテロ接合体は、ADA-SCID患者21人中2人にみられた。

.0017 常染色体劣性遺伝，アデノシンデアミナーゼ欠損によるT細胞陰性，B細胞陰性，NK細胞陰性，重症複合免疫不全症
ADA、IVS3AS、A-G、-2、EX4DEL
ADA欠損症によるSCID患者(102700)において、Akesonら(1987)はADA遺伝子における2つの変異、すなわちエクソン4の欠失とA329V(608958.0006)の複合ヘテロ接合を同定した。Akesonら(1988)はエクソン4の欠失がイントロン3の3-プライムスプライスサイトのAからGへの転移によって引き起こされることを発見した。機能発現研究により、変異遺伝子は正常なmRNAに転写されたが、機能的なタンパク質をコードしていないことが示された。

.0018 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性重度複合免疫不全、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA, ARG156CYS
ADA欠損症によるSCID患者（102700）において、部分的な輸血を繰り返すことによる限定的な酵素療法（Polmarら、1976；Dyminskiら、1979）が奏効する珍しい例であったが、Hirschhorn（1992）はADA遺伝子における2つの変異（arg156-cys（R156C）置換をもたらす466C-T転移とL304R（608958.0005））の複合ヘテロ接合を同定した。

.0019 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性遺伝の重症複合免疫不全症、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA, SER291LEU
ADA欠損症によるSCID患者（102700）において、部分的な輸血を繰り返すことによって行われる限定的な酵素療法（Polmarら、1976；Dyminskiら、1979）に反応する珍しい患者であったが、Hirschhorn（1992）は、ADA遺伝子における2つの変異（エクソン10における872C-T転移によるSER291-to-leu（S291L）置換とA329V（608958.0006））の複合ヘテロ接合を同定した。

.0020 重症複合免疫不全症 常染色体劣性遺伝 T細胞陰性 B細胞陰性 NK細胞陰性 アデノシンデアミナーゼ欠損症 晩発性
ADA、IVS10AS、G-A、-34
Santistebanら(1993)は、ADA欠損症の診断が15歳の時に初めてなされたADA欠損症による遅発性SCID患者(102700)において、ADA遺伝子のイントロン10におけるホモ接合性の-34G-A転移を同定し、GGジヌクレオチドをAGに変換し、その結果、機能的な3プライムスプライスジャンクションのすべてのシス作用要素を有する新しいスプライスアクセプター部位が生じた。leu325の後に9個の新しいコドンが導入されただけでなく、暗号スプライス部位の使用により、ポリ(A)付加シグナルから16bpのところに新しいTGAストップコドンが生成される前に、通常の3プライム非コード領域268bpを含むようにリーディングフレームがシフトした。変異体タンパク質は、通常の363残基に対して463残基からなると予測された。

.0021 アデノシンデアミナーゼ2アロザイム
ADA、ASP8ASN
Hirschhornら(1994)は、ADAの一般的な電気泳動変異体であるADA2アロザイム(ADA*2)は、ADA遺伝子の22G-A転移によって引き起こされ、asp8からasnへの置換(D8N)をもたらすことを決定した。ADA2アロザイムは、通常のADA1アロザイムと共優性遺伝する、より基本的な電気泳動変異体である。D8Nタンパク質の機能発現研究により、天然に存在するADA2アロザイムと一致する酵素の発現が確認された。Hirschhornら(1994)は、ADA2アロザイムは研究されたすべての集団で見出され、赤血球中の酵素活性がわずかに低下するだけであることを指摘した。ADA2アロザイムの遺伝子頻度は、欧米の集団では0.06、アフリカ系の集団では低く、東南アジアの集団では高いと推定されている。ADA2対立遺伝子は、アシュケナージ・ユダヤ人の家系とユタ州のモルモン教徒の血統の少なくとも2つの異なる遺伝的背景でも見つかっており、この変異の独立した再発を示唆している。独立した再発と一致するように、GからAへの転移は変異頻度の高いタイプのCpGジヌクレオチドに位置していた。Hirschhornら(1994)はまた、反復DNA配列に富む非常に大きな第1イントロンに遺伝子内交叉の可能性が高いことを発見した。

イタリアの2つの自閉症児グループにおいて、Bottiniら(2001)は、対照群と比較して低活性のADA2対立遺伝子の頻度が有意に高いことを発見した。彼らは、この遺伝子型に依存したADA活性の低下が自閉症発症の危険因子である可能性を示唆した。

.0022 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性遺伝の重症複合免疫不全、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA、IVS2DS、G-A、+1
梅津ら(1994)が報告したADA欠損症(102700)によるSCIDの2姉妹において、Arredondo-Vega et al. (すなわち、IVS2の5-プライムスプライスサイトの+1位のGからAへの転移、およびIVS8の3-プライムスプライスサイトの17-bpの複雑な再配列であり、その結果、ポリピリミジン管に7-プリンが挿入され、エクソン9のリーディングフレームが変化した(608958.0023)。姉妹は臨床的表現型に相違があり、一方の培養T細胞、線維芽細胞、Bリンパ芽細胞ではADA活性が残存していたが、他方の細胞では検出できなかった。ADA mRNAは両患者の細胞においてノーザンブロット分析で検出されなかった。PCR増幅したADA cDNA変異クローンには、これらの変異と一致する早期の翻訳停止コドンが認められた。しかしながら、両患者のT細胞、および最初の患者の線維芽細胞およびEBVに形質転換されたB細胞から得られたいくつかのcDNAクローンは、エクソン2/3と8/9の両方の接合部で正常にスプライシングされていた。両兄弟のクローンでは正常なコード配列が証明された。Arredondo-Vegaら(1994)は、5-プライムスプライスドナー配列の不変の最初のヌクレオチドが変異しているにもかかわらず、低レベルの正常なプレmRNAスプライシングが起こっている可能性があり、このようなスプライシングの効率の違いが、2人の兄弟における残存ADA活性、免疫機能障害、および臨床的重症度の違いを説明している可能性があることを示唆した。

.0023 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性遺伝の重症複合免疫不全、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA、IVS8AS、7-bp ins
Aredondo-Vegaら(1994)によるアデノシンデアミナーゼ欠損症(102700)によるSCIDの兄弟姉妹において複合ヘテロ接合状態で同定された、ポリピリミジン管への7-プリン挿入とエクソン9のリーディングフレームの変化をもたらす、ADA遺伝子のIVS8の3-プライムスプライス部位の17-bpの複雑な再配列については、608958.0022を参照のこと。

.0024 アデノシンデアミナーゼ欠損症による常染色体劣性遺伝の重症複合免疫不全症、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA、IVS1DS、G-C、+1
ADA欠損症によるSCIDの2歳半の患者（102700）において、Hirschhornら（1994）は、ADA遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合性を同定した：IVS1のドナースプライス部位における+1G-Cトランスバージョン、およびR101Q（608958.0003）である。患者の経過は改善し、16歳までに健康であった。16歳で樹立された細胞株は50％の正常なADA活性を示し、50％のADA mRNAは正常な配列を有し、50％はR101Q変異を有していた。ゲノムDNAはミスセンス変異を含んでいたが、スプライス部位の変異は含んでいなかった。著者らは、変異部位での体細胞変異または復帰を推定した。

.0025 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性遺伝の重症複合免疫不全症，T細胞陰性，B細胞陰性，NK細胞陰性
ADA, GLY74VAL
ADA欠損によるSCIDの合併症として肝機能障害を有する新生児(102700)において、Bollingerら(1996)は、ADA遺伝子における2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：Gly74からval(G74V)への置換をもたらすGからTへの転位、およびA329V(608958.0006)。

.0026 アデノシンデアミナーゼ欠損による常染色体劣性遺伝の重症複合免疫不全症、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性
ADA、IVS5DS、G-A、+1
Hirschhornら(1996)は、ADA欠損症による軽症のSCID患者(102700)において、ADA遺伝子における2つの変異、すなわちイントロン5におけるG-A転移によるエクソン5の欠失、およびR156H(608958.0032)の複合ヘテロ接合を同定した。スプライス部位の変異は父親から、R156H変異は母親から遺伝した。

.0027 部分的アデノシンデアミナーゼ欠損症
ADA, LEU152MET
ニューヨーク州の新生児スクリーニングで同定された部分的ADA欠損症（102700参照）のアフガニスタン男児において、Hirschhornら（1997）は、leu152-to-met（L152M）置換をもたらすADA遺伝子のホモ接合性454C-A転座を同定した。その子供は血のつながらない両親の間に生まれた。機能発現研究により、L152M変異は病原性R211C（608958.0014）変異よりも酵素活性がかなり低いことが示された。その子供は、研究された13人の部分的ADA欠損患者の中で、蓄積された代謝産物dATPのレベルが最も高かったが、免疫不全の患者よりもdATPがかなり少なかった。著者らは、L152M変異はホモ接合体では重篤な環境障害によって、またヘテロ接合体ではヌル変異と組み合わされた場合に疾患を引き起こす可能性があると結論づけた。

.0028 アデノシンデアミナーゼ欠損症、部分的
ADA, THR233ILE
アフガン・クン系の健康な成人男性で部分的なADA欠損症（102700参照）があり、Hirschhornら(1997)はADA遺伝子のホモ接合性の698C-T転移を同定し、thr233-to-ile(T233I)置換をもたらした。機能発現研究により、T233I変異の酵素活性は16〜20％正常であり、これは病原性R211C（608958.0014）変異よりもわずかに大きいことが示された。この患者について以前に行われた免疫学的研究によると、ADA酵素は不安定で、赤血球には存在しないが、他の細胞種には十分な量が存在し、毒性代謝産物の蓄積とその結果としての免疫不全を防いでいることが示された。

.0029 常染色体劣性遺伝、アデノシンデアミナーゼ欠損によるT細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性の重症複合免疫不全症
ADA、TYR97CYSおよびLEU106VAL
ADA欠損によるSCID患者(102700)において、Jiangら(1997)は2つの変異ADA対立遺伝子の複合ヘテロ接合を同定した。1つの対立遺伝子は母親から受け継いだもので、エクソン4に2つの変異を含んでいた：290A-G転移はtyr97-to-cys（Y97C）置換をもたらし、316C-G転移はleu106-to-val（L106V）置換をもたらした。父親から受け継いだ2番目の対立遺伝子は欠失（608958.0008）であった。この患者は、Moenら(1987)が以前に報告した罹患児のいる家系で出生前に診断され、出生後に赤血球と単核球のADA活性が1％未満であることが証明され、診断が確定した。機能発現研究では、L106V変異は部分変異と同様に正常活性の30％を示し、Y97C変異は正常活性の1.5％を示した。同じ対立遺伝子上に両方の変異が存在すると、検出可能な酵素活性は実質的に0.01％以下にまで低下した。結晶構造解析の結果、L106V変異は活性部位の開口部を取り囲み、基質結合の安定性を低下させると予測された。Y97C変異は活性部位内に存在し、ADAの触媒機構に役割を果たす塩リッジと相互作用している。

.0030 重症複合型免疫不全症 常染色体劣性遺伝 T細胞陰性 B細胞陰性 NK細胞陰性 アデノシンデアミナーゼ欠損症 遅発型
ADA、IVS11AS、31701T-A
Arredondo-Vegaら(2002)は、サウジアラビアの3家系に属する遅発性免疫不全症(102700)の4人の患者において、ADA遺伝子の最後のスプライスアクセプター部位における31701T-A転座のホモ接合性を同定した。この変異はTGをAGに変換することにより、暗号スプライス部位を活性化し、イントロン11の最後の13ヌクレオチドをADA mRNAに挿入し、その結果、43残基のC末端テールが付加され、タンパク質が不安定になった。3人の患者の変異型cDNAを大腸菌で発現させたところ、野生型cDNAで得られたADA活性の1％しか得られなかった。診断時16歳であった最年長の患者は、4歳の罹患した姉よりも免疫機能が残存しており、赤血球デオキシアデノシンヌクレオチドの上昇も少なかった。彼はイントロン11変異のホモ接合体であることに加え、隣接する11個の下流ヌクレオチドの欠失も有していた（608958.0031）。

.0031 重症複合免疫不全症、常染色体劣性遺伝、T細胞陰性、B細胞陰性、NK細胞陰性、アデノシンデアミナーゼ欠損症による、遅発性
ADA、ivs11as、31701t-aおよび11-bpのdel、nt31702
16歳で診断されたADA欠損症（102700）による遅発性SCID患者において、Arredondo-Vegaら（2002年）は、ホモ接合性のイントロン11変異（608958.0030）と、隣接する31702-31712塩基対の11-bp欠失を同定し、これによって異常スプライシングが抑制され、野生型のイントロン11/エクソン12接合部から珍しいプリンリッチなトラクトが切除された。初期の感染症による重篤な後遺症にもかかわらず、この患者は小児期のある時期には明らかに安定していた。彼のT細胞とエプスタイン・バーウイルス（EBV）B細胞株はADA活性が75％正常で、ADA蛋白質も正常な大きさであった。著者らは、この患者の軽度の非典型的な特徴は、体細胞復帰の異常な形態、すなわち暗号スプライス部位のセカンドサイト抑制によるものであると指摘した。しかし、PEG-ADA治療数ヵ月後、この患者のADA活性は治療前より低下しており、著者らは、治療によりADA欠損リンパ球が生存し、増殖するようになったことを示唆した。

.0032 重症複合免疫不全症 常染色体劣性遺伝 T細胞陰性 B細胞陰性 NK細胞陰性 アデノシンデアミナーゼ欠損症 晩発性
ADA, ARG156HIS
Santistebanら（1993）は、ADA欠損症（102700）による遅発性または晩発性のSCID患者3例において、ADA遺伝子のエクソン5のCpGホットスポットにおけるヘテロ接合性の467G-A転移を同定し、arg156からhis（R156H）への置換をもたらした。3例ともR156Hと不活性酵素になると予測される変異の複合ヘテロ接合体であり、1例はG216R（608958.0016）変異も有していた。機能発現研究により、R156H変異体酵素は1.5〜2％の残存活性を保持していることが示された。

Hirschhornら(1996)は、ADA欠損による軽度のSCID患者において、母親から遺伝したR156H変異と父親から遺伝したスプライス部位変異(608958.0026)の複合ヘテロ接合を同定した。この患者は治療なしで臨床的改善を示し、11歳の時の解析で、R156H変異がリンパ球細胞株と末梢血細胞のサブセットにおいてin vivoで正常に戻ったことが明らかになった。著者らは、体細胞モザイクが比較的軽度の表現型を引き起こしたと結論づけた。

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