ACTB

Baraitser-Winter syndrome 1　バライザー・ウィンター症候群1　243310　　AD　 3

Dystonia-deafness syndrome 1　ジストニア難聴症候群1　　607371　AD　 3

Thrombocytopenia 8, with dysmorphic features and developmental delay　血小板減少8（異形または発達障害を伴う）　620475　AD　 3

Becker nevus, syndromic or isolated, somatic mosaic　ベッカー母斑症候群または孤発性、体細胞モザイク　　604919　3　

Congenital smooth muscle hamartoma with or without hemihypertrophy, somatic mosaic　先天性平滑筋過誤腫　半身肥大症を伴う/伴わない、体細胞モザイク　620470　3

ACTB遺伝子産物は、Tatタンパク質結合活性、酵素結合活性、キネシン結合活性など。シナプス後アクチン細胞骨格の構造成分。ヌクレオソームDNA結合活性に寄与。アピカルタンパク質の局在化、サイトカラシンBに対する細胞応答、相同組換えを介した二本鎖切断修復の正の制御。アドヘレンスジャンクション、クロマチン、ラメラポディウムなど、いくつかの細胞構成要素に位置する。リボ核タンパク質複合体の一部。グルタミン酸作動性シナプスおよびシナプス後のアクチン細胞骨格で活性。Baraitser-Winter症候群1に関与。手足口病のバイオマーカー。
ACTB遺伝子は6種類のアクチンタンパク質のうちの1つをコードしている。アクチンは高度に保存されたタンパク質で、細胞の運動性、構造、完全性、細胞間シグナル伝達に関与する。コードされているタンパク質は収縮装置の主要な構成要素であり、ユビキタスに発現している2つの非筋細胞骨格アクチンのうちの1つである。この遺伝子の変異はBaraitser-Winter症候群1を引き起こし、ヒト患者では特徴的な顔貌を持つ知的障害を特徴とする。この遺伝子の多数の偽遺伝子がヒトゲノム全体に同定されている。2017年8月、RefSeqより提供。

ホスホリパーゼD（PLD1）とアクチンの相互作用:
研究者たちはPLD1とアクチン微小フィラメントの相互作用が細胞増殖、小胞輸送、分泌に重要であることを発見した。
球状アクチン（G-アクチン）はPLD1活性を阻害し、糸状アクチン（F-アクチン）は逆にPLD1活性を促進する。
このアクチンによるPLD1活性の調節は活性化刺激とは無関係であり、アイソフォーム特異的である。

β-アクチンmRNAの局在とオンコフェタールタンパク質ZBP1:
β-アクチンmRNAの活性アクチン重合部位への局在は、胚発生、分化、発癌における細胞移動を調節する。
この局在化にはZBP1が必要で、βアクチンmRNAの3-プライム非翻訳領域に保存された54ヌクレオチドエレメントに結合する。
ZBP1はアクチンに富んだ突起へのβアクチン転写産物の移動を促進し、細胞質での翻訳開始を阻害する。

β-アクチンのアルギニル化と細胞運動性:
アルギニル化酵素Ate1を欠損した細胞では、約40％のβ-アクチンがアルギニル化されていることが発見された。
β-アクチンはアルギニル化により分解されず、安定性に変化はないが、細胞の運動性に影響を与える。
Ate1-null細胞は野生型細胞よりも移動性が低く、ラフリング活性と皮質の流れに欠損を示した。

一酸化窒素（NO）の産生とβ-アクチン:
β-アクチンの重合がNOS3の活性化状態、ひいてはNO形成を制御することが示された。
NOS3はβ-アクチンの糸状体ではなく球状体と結合し、HSP90の存在によりこの親和性が増加する。
この三者複合体の形成はNOS活性と生理活性NOの指標であるサイクリックGMPを増加させる。

β-アクチンとγ-アクチンのアルギニル化と安定性:
β-アクチンのみが生体内でN末端がアルギニル化され、その機能を制御する。
アルギニル化されたγ-アクチンは不安定で、選択的にユビキチン化され分解される。
この不安定性は、2つのアクチンアイソフォーム間のヌクレオチドコード配列の違いによって制御される。

βアクチンmRNA結合タンパク質HNRNPRと運動ニューロン:
hnRNPRはβアクチンmRNAの軸索での共局在し、軸索成長円錐へのβアクチンmRNAの移動を減少させる。
hnRNPRの枯渇は樹状突起の成長と神経細胞の生存に影響しないが、軸索伸長の減少と関連している。

βアクチンmRNAとリボソームの樹状突起内でのマスキング:
樹状突起のβアクチンmRNAとリボソームは、ニューロン特異的な形でマスクされている。
化学的に誘導された長期増強は、一過性のmRNAのマスク解除を促し、刺激によってアンマスキングと翻訳が可能になる。

これらの研究は、細胞内でのβ-アクチンの機能とその調節メカニズム、および細胞運動性、神経細胞の成長、細胞間シグナル伝達に及ぼす影響についての重要な知見を提供しています。

偽遺伝子

Ngらによる1985年の研究では、人間ゲノム中に広がる偽遺伝子の存在とその分布に関する重要な発見が示されました。偽遺伝子とは、遺伝子の機能を持たない、あるいは失ったDNAの断片であり、しばしば正常な遺伝子の進化の産物とされています。

この研究で特定された主要な偽遺伝子は以下の通りです：

ACTBP1：X染色体のq13-q22領域に位置します。
ACTBP2：5番染色体に位置します。
ACTBP3：18番染色体に位置します。
ACTBP4：5番染色体に位置します。
ACTBP5：7番染色体のq22-7qter領域に位置します。
これらの偽遺伝子は、DNAクローンを用いた体細胞ハイブリッドマッピング法によって特定されました。体細胞ハイブリッドマッピングは、異なる種の細胞を融合させて作成されたハイブリッド細胞を用いて、特定のDNA断片の染色体上での位置を同定する方法です。

偽遺伝子の研究は、遺伝子の進化、機能、および調節に関する基本的な理解を深めるために重要です。また、これらの偽遺伝子が進化の過程でいかにして機能を失ったのか、またそれが現在のゲノムの構造や機能にどのように影響を与えているのかについての手がかりを提供します。

虫垂（RPKM 2395.4）、リンパ節（RPKM 2072.0）、その他24組織でユビキタスに発現

VandekerckhoveとWeber (1978) の研究では、哺乳類の細胞質アクチンが2つの異なる遺伝子に由来することが明らかになり、これは筋アクチンとは異なるアミノ酸配列を持つことを示しています。Leavittら (1982) は、化学変異原で処理されたヒト二倍体線維芽細胞の腫瘍細胞株においてβ-アクチンの変異型を観察しました。一方、Toyama and Toyama (1984) は、サイトカラシンBに耐性を持つKB細胞株を単離し、これらの細胞が親細胞よりもサイトカラシンBとの結合が少ないことを発見し、細胞運動プロセスにおけるβアクチンの重要性を示唆しました。

Gunningら (1983) は、ニワトリのβ-アクチンcDNAをプローブとしてヒト線維芽細胞cDNAライブラリーからβ-アクチンとγ-アクチンをクローニングし、これらのアクチンタンパク質から翻訳後にN末端のメチオニンが除去されることを発見しました。

最後に、Cuvertinoら (2017) は、胚マウス組織におけるActb遺伝子の発現パターンを調査し、脳の皮質ニューロン、脈絡叢上皮、分化尿細管、心臓の流出路での顕著な発現を報告しました。これらの発見は、アクチンの生物学的機能とその異なる形態に関する理解を深めるものです。

Lathamら（2018）の研究によれば、ACTB遺伝子は6つのエクソンを含む構造を持っています。この遺伝子はβ-アクチンタンパク質をコードし、細胞の構造と動きに重要な役割を果たすアクチン細胞骨格の一部を形成します。ACTB遺伝子の構造についてのこのような知見は、細胞生物学および遺伝学の分野での基本的な理解を深めるものです。

ジストニア難聴症候群1（DDS1）

ジストニア-難聴症候群1（DDS1）に関する研究の要約は以下の通りです。

Gearingら（2002年）とProcaccioら（2006年）の研究:
一卵性双生児のケーススタディで、DDS1の原因としてACTB遺伝子のヘテロ接合ミスセンス変異（R183W）が同定された。
表現型には発達正中奇形、感覚性難聴、遅発性全身性ジストニアが含まれる。
リンパ芽球系細胞株で行われた細胞研究では、アクチン細胞骨格の形態学的異常とラトルンクリンAに対するアクチン解重合ダイナミクスの変化が示された。
Riviereら（2012年）は、再現性の欠如と親のDNAが入手できないことを理由に、この発見を慎重に解釈する必要があると指摘した。

Conboyら（2017年）の研究:
15歳の男児（ハッター派の両親から生まれ）において、ACTB遺伝子のde novo heterozygous R183W変異が同定された。
この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認されたが、公開データベースには存在しなかった。
変異体の機能研究や患者細胞の研究は行われなかった。

Skogseidら（2018年）の研究:
22歳の女性において、ACTB遺伝子のR183W変異のヘテロ接合性が同定された。
この変異は全ゲノム配列決定およびサンガー配列決定によって確認された。
変異体の機能研究や患者細胞の研究は行われなかった。

Freitasら（2020年）の研究:
52歳のブラジル人女性において、ACTB遺伝子のR183W変異のヘテロ接合性が同定された。
この変異は全ゲノム配列決定によって同定された。
変異の機能研究や患者細胞の研究は行われなかった。

Zavalaら（2022年）の研究:
34歳のアルゼンチン人女性において、ACTB遺伝子のR183W変異のヘテロ接合性が同定された。
この変異は全ゲノム配列決定およびサンガー配列決定によって確認された。
変異体の機能研究や患者細胞の研究は行われなかった。

これらの研究は、DDS1とACTB遺伝子のR183W変異との関連を示唆していますが、いくつかの研究では変異の機能研究や患者細胞の研究が行われていないことが指摘されています。また、再現性の問題や親の遺伝的情報の欠如により、これらの結果の解釈には慎重さが求められています。

Baraitser-Winter症候群1（BRWS1）

Baraitser-Winter症候群1（BRWS1）に関する研究の要約は以下の通りです。

Riviereら（2012年）の研究:
BRWS1患者18人中10人にACTB遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異が同定された。
すべての症例で変異はde novo（新規発生）であった。
10例中7例はarg196-to-his（R1906H; 102630.0002）変異を有しており、残りは他のde novoミスセンス変異を有していた。

Johnstonら（2013年）の研究:
非定型BRWS1の7歳の女児において、ACTB遺伝子のde novoミスセンス変異（E117K; 102630.0006）が同定された。

Di Donatoら（2014年）の研究:
Fryns-Aftimos症候群と診断された患者3人において、ACTB遺伝子の変異が同定された。
これらの患者は重症BRWSと診断し直された。

Verloesら（2015年）の研究:
重症BRWS表現型と診断された患者2例において、T120I変異が同定された。
この変異は重篤な表現型と関連していると示唆された。

Cuvertinoら（2017年）の研究:
BRWS1に類似した発達障害を有する患者3人において、ACTB遺伝子のde novoヘテロ接合性機能喪失変異が同定された。
さらに、染色体7p22の大きな欠失に関連する多面的発達障害を有する30人の患者が報告された。
欠失患者由来の細胞では核内ACTB蛋白レベルの低下、細胞周期に関与する遺伝子の異常な制御と発現、細胞増殖の低下がみられた。
この研究は、BRWSは機能獲得機序だけでなく、機能喪失機序または優性陰性機序にも起因する可能性があると指摘した。

これらの研究は、BRWS1とACTB遺伝子変異との関連を示し、特にde novoミスセンス変異や機能喪失変異が重要であることを明らかにしています。また、変異の性質や染色体の欠失が症状の重篤性に影響を与える可能性が示唆されています。BRWS1の診断と治療に関して、これらの発見は重要な意味を持ちます。

ベッカー母斑症候群（BNS）

Caiら（2017）は、ベッカー母斑症候群の13歳の女児において、罹患皮膚にACTB遺伝子のミスセンス変異（R147C）が存在することを発見しました。この変異は隣接する正常皮膚では見つかりませんでした。彼らの研究では、非症候群性ベッカー母斑の22例を分析し、そのうち13例で同じコドンの点突然変異が見つかり、その中にはR147CとR147Sの置換が含まれていました。ヘッジホッグ経路のシグナル伝達の増加が示唆されました。

Ramspacherら（2022）は、ベッカー母斑症候群に罹患した17歳のフランス人女児において、以前に報告されたR147C置換の存在を同定しました。

先天性平滑筋過誤腫

Atzmonyら（2020）は、分節性先天性平滑筋過誤腫および半側頭筋肥大症（CSMH）を有する2歳の男児の病変部位から、ACTB遺伝子のR147Sミスセンス変異を特定しました。さらに、CSMHの他の12検体を解析し、8検体でACTB遺伝子のホットスポット体細胞変異を同定しました。これには、以前に報告されたR147S変異とG146における再発性の変異（G146A、G146V）が含まれていました。

血小板減少症8型（THC8）

血小板減少症8型（THC8）に関する研究の要約は以下の通りです。

Lathamら（2018年）の研究:
THC8を有する4家系6人の患者において、ACTB遺伝子のエクソン5と6に影響を及ぼすヘテロ接合性変異が同定された。
これらの変異はトリオベースの全エクソームシークエンシングにより発見され、サンガーシークエンシングで確認された。
変異にはエクソン5の1つのミスセンス変異（M313R）、エクソン6の1つのインフレーム欠失、1つのフレームシフト、1つの蛋白伸長を伴うフレームシフトが含まれていた。
エクソン6の変異は、アクチン結合タンパク質（ABP）との相互作用に重要なSD1ドメインに影響を与えた。
患者由来の線維芽細胞は遊走障害を示し、血小板はしばしば肥大し、微小管組織パターンの異常を示した。

Nunoiら（1999年）の研究の引用（Lathamらによる）:
THC8を有する15歳の日本人女児において、ACTB遺伝子のエクソン6にヘテロ接合性ミスセンス変異（E364K）が同定された。
変異アクチンは重合と解重合は正常に行えるものの、プロフィリンとの結合効率が低下していることが示された。
著者らはドミナントネガティブ効果を仮定し、患者の表現型は記述された障害と一致すると述べた。

Sandestigら（2018年）の研究:
THC8を有する4歳のスウェーデン人女児において、ACTB遺伝子のde novoヘテロ接合性ミスセンス変異（L171F）が同定された。
この変異はアクチン結合タンパク質との相互作用に関与するドメインに影響を及ぼすと指摘されている。

これらの研究は、THC8とACTB遺伝子変異との関連を示しており、特にアクチン結合タンパク質との相互作用に影響を及ぼす変異が重要であることを明らかにしています。患者の線維芽細胞や血小板の異常は、変異による細胞骨格フィラメントの障害と関連していることが示唆されています。これらの発見は、THC8の診断と治療において重要な意味を持ちます。

除外研究

Verloesら（2015）による研究では、B細胞性急性リンパ性白血病（ALL）患者のコホートを対象に、ACTB遺伝子の体細胞変異について調査が行われました。この研究では、95例のALL検体についてスクリーニングが実施された結果、ACTB遺伝子の体細胞変異は同定されませんでした。

この結果は、ACTB遺伝子変異がB細胞性急性リンパ性白血病の発症には重要な役割を果たしていない可能性を示唆しています。ACTB遺伝子は主に細胞骨格の構成要素であるアクチンの一種をコードしており、細胞の形状や運動に関与しています。しかし、この研究によって、ACTB遺伝子の変異がB細胞性急性リンパ性白血病の主要な遺伝的要因であるとは考えられないことが示されました。

このような除外研究は、特定の病気の原因となる遺伝的要因を特定する上で重要です。これにより、研究者は他の可能性のある原因や病態メカニズムに焦点を当てることができます。また、がんのような複雑な疾患において、どの遺伝子が関与しているか、または関与していないかを明らかにすることは、将来の治療戦略の開発に役立ちます。

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.0001 ジストニア難聴症候群1
ACTB, ARG183TRP
Gearingら（2002）が最初に報告したジストニア-難聴症候群-1（DDS1；607371）の双子において、Procaccioら（2006）はACTB遺伝子にヘテロ接合性のarg183-to-trp（R183W）変異を検出した。このアミノ酸置換はエクソン4におけるc.547C-T転移の結果であった。患者が示した奇形群はOpitz症候群（300000）に類似していたが、MID1遺伝子（300552）には変異が認められず、常染色体型Opitz症候群の原因遺伝子の関与を示す証拠は認められなかった。母親と2人の異母兄弟にはACTBの変異は確認されなかった。父親のサンプルは解析に利用できなかった。Riviereら(2012)は、再現研究がないこと、両親のDNAが入手できないことから、この報告は慎重に解釈されるべきであると示唆した。

Conboyら（2017）は、血縁関係にあるハッター派の両親から生まれたDDS1を有する15歳の男児において、ACTB遺伝子のde novo heterozygous R183W変異を同定した。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認されたが、Exome Sequencing ProjectやExACデータベースを含むいくつかの公開データベースには存在しなかった。この変異体の機能研究や患者細胞の研究は行われなかった。

DDS1を有する22歳の女性において、Skogseidら（2018年）は、R183W変異をもたらすACTB遺伝子のエクソン4におけるc.547C-T転移（c.547C-T、NM_001101.3）のヘテロ接合性を同定した。この変異は全ゲノム配列決定で同定され、サンガー配列決定で確認されたが、患者の母親には存在しなかった。父親は検査できなかった。変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

DDS1を有する52歳のブラジル人女性において、Freitasら（2020）はACTB遺伝子のR183W変異のヘテロ接合性を同定した。この変異は全ゲノム配列決定によって同定された。この変異の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

DDS1を有する34歳のアルゼンチン人女性において、Zavalaら（2022年）はACTB遺伝子のR183W変異のヘテロ接合性を同定した。この変異は全ゲノム配列決定によって同定され、サンガー配列決定によって確認された。この患者には、死亡した母親と死亡した兄弟姉妹を含む同様の罹患家族がいたが、遺伝子検査は受けなかった。変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

変異体の機能
Hundtら（2014）は、R183W変異がACTBのDNase1に対する親和性を増加させ、野生型と比較してフィラメントの成長が遅く、ATP加水分解が高く、解重合が速くなり、その結果、長い安定したフィラメントの形成が損なわれることを見いだした。この変異はまた、ACTBとMYH9（160775）との相互作用も阻害した。その結果、この変異は閉じた状態のコンフォメーションを誘導することが示唆された。Hundtら（2014）は、この変異は機能獲得効果をもたらすと述べている。

.0002 バライザー・ウィンター症候群1
ACTB, ARG196HIS
Baraitser-Winter症候群-1（BRWS1；243310）の患者10人中7人において、Riviereら（2012）はACTB遺伝子の587番目のヌクレオチドでヘテロ接合性のGからAへの転移を同定し、コドン196（R196H）でargからhisへの置換をもたらした。親のDNAが入手できた2人の患者では、この変異はde novoで生じたと判定された。この変異は他の212のエクソームでは同定されなかった。この変異を持つ患者から樹立されたリンパ芽球様細胞株は、対照細胞と比較して、F-アクチン含量が大幅に増加し、F-アクチンに富むフィロポディア様突起が多数、異常に生じており、その結果、細胞周囲が増大していた。

R196H変異を有することがRiviereら（2012）によって発見された患者の1人は、Fryns-Aftimos症候群の最初の報告でFrynsとAftimos（2000）によって患者1として報告されていた。

.0003 バライザー・ウィンター症候群1
ACTB, ARG196CYS
Baraitser-Winter症候群-1(BRWS1; 243310)の1人において、Riviereら(2012)はACTB遺伝子の586番目のヌクレオチドでヘテロ接合性のC-T転移を同定し、コドン196でarg-cys置換(R196C)を生じた。この変異は他の214のエクソームでは認められなかった。

Der Kaloustianら（2001）によって以前に報告された重症のBRWS1表現型を持つ患者（患者3）において、Di Donatoら（2014）はACTB遺伝子のc.586C-T転移（c.586C-T, NM_001101.3）を同定し、R196C変異をもたらした。彼らは、Riviereら（2012年）が報告したR196C変異を持つ患者は軽症であったことを指摘している。Di Donatoら（2014）は、彼らの患者のより重篤な表現型は、臨床的重症度と奇形スペクトラムに影響を及ぼす未知の遺伝子修飾因子による可能性を示唆した。

.0004 バライザー・ウィンター症候群1
ACTB, LEU65VAL
Baraitser-Winter症候群-1（BRWS1；243310）の患者において、Riviereら（2012）は、ACTB遺伝子のヌクレオチド193におけるヘテロ接合性のCからGへの転座、すなわちコドン65におけるleuからvalへの置換（L65V）をもたらすde novo変異を同定した。この変異は他の244のエクソームでは同定されなかった。

.0005 バライザー・ウィンター症候群1
ACTB, ASN12ASP
Baraitser-Winter症候群-1（BRWS1；243310）の患者において、Riviereら（2012）は、ACTB遺伝子のヌクレオチド34におけるヘテロ接合性のAからGへの転移であるde novo変異を同定し、コドン12におけるasnからaspへの置換（N12D）をもたらした。この変異は他の24のエクソームでは同定されなかった。

.0006 バライザー・ウィンター症候群1、非定型
ACTB, GLU117LYS
Johnstonら（2013）は、小頭症、知的障害、顔面異形症を有するが、裂頭症や痙攣発作を認めない非定型Baraitser-Winter症候群-1（243310）の7歳の女児において、ACTB遺伝子におけるde novo c.349G-A転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、glu117-to-lys（E117K）置換が生じた。この変異は罹患していない両親には認められなかった。患者のリンパ球は両親のリンパ球と比較して、フィブロネクチンでコートされた表面に接着する能力が著しく低下し、アクチンに富んだ突起はほとんど形成されなかった。酵母を用いた研究では、変異体では細胞骨格の正常な分極が事実上完全に失われ、変異体細胞は解重合剤ラトルンクリンAに対してほとんど完全に抵抗性であったことから、E117Kはアクチン単量体相互作用の強化とフィラメントの安定性の増加をもたらす可能性が示唆された。

.0007 バライザー・ウィンター症候群1
ACTB, THR120ILE
以前にFryns-Aftimos症候群と診断された重症型のBaraitser-Winter症候群-1（BRWS1; 243310）の患者（患者1）において、Di Donatoら（2014）はACTB遺伝子のc.359C-T転移（c.359C-T, NM_001101.3）を同定し、thr120-to-ile（T120I）置換をもたらした。この変異はdbSNPやExome Variant Serverデータベースでは見つからなかった。

以前に脳前頭顔面症候群（Guion-Almeida and Richieri-Costa、1992；Guion-Almeida and Richieri-Costa、1999）と診断された重症のBaraitser-Winter症候群-1（BRWS1；243310）の患者2人において、Verloesら（2015）はT120I変異を同定した。Verloesら（2015）は、この変異がより重篤なBRWS表現型と関連していることを示唆した。

.0008 バライザー・ウィンター症候群1
ACTB, 1-BP DUP, 1097G
Baraitser-Winter症候群-1（BRWS1；243310）の12歳の少年（患者XXIV）において、Cuvertinoら（2017）は、フレームシフト（Ser368LeufsTer13）をもたらすと予測される、ACTB遺伝子のエクソン6におけるde novoのヘテロ接合性1bp重複（c.1097dupG、NM_001101.3）を同定した。この変異は、子供に発達障害がみられた3人組4,293例のコホートのエクソーム配列決定によって発見され、ナンセンスを介したmRNAの崩壊を免れ、ACTB遺伝子の機能喪失とハプロ不全をもたらすと予測された。

Greveら（2022）は、この変異によりACTBのC末端領域が変化し、最後の8残基が置換され、分子が4残基伸長していることを指摘している。ACTB遺伝子の別の変異（102630.0020）も同じタンパク質の変化をもたらす。In vitroの研究で、この変異はACTBとprofilin-1（176610）との相互作用を乱し、アクチンの動態を損なうことが示された。

.0009 バレイツァー-ウィンター症候群1
ACTB, LYS373TER
Baraitser-Winter症候群-1（BRWS1；243310）の14歳の少女（患者XXV）において、Cuvertinoら（2017）は、ACTB遺伝子のエクソン6にde novoのヘテロ接合性のc.1117A-T転座（c.1117A-T, NM_001101.3）を同定し、lys373からterへの置換（K373X）をもたらした。この変異は、子供に発達障害がみられた3人組4,293例のコホートのエクソーム配列決定によって発見され、ナンセンスを介するmRNA崩壊を免れ、ACTB遺伝子の機能喪失とハプロ不全をもたらすと予測された。

.0010 バライター・ウィンター症候群1
ACTB, 1-bp 欠失, 329t
Baraitser-Winter症候群-1（BRWS1；243310）の18歳男性（患者XXVI）において、Cuvertinoら（2017）は、フレームシフトと早期終止（Leu110ArgfsTer10）をもたらすと予測される、ACTB遺伝子のエクソン3におけるde novoヘテロ接合性の1-bp欠失（c.329delT、NM_001101.3）を同定した。この変異は、子供に発達障害がみられた3人組4,293例のコホートのエクソーム配列決定により発見され、ACTB遺伝子の機能喪失とハプロ不全をもたらすと予測された。

.0011 ベッカー母斑症候群、体細胞、モザイク
ベッカー母斑、体細胞性、モザイク、含む
先天性平滑筋過誤腫、体細胞、モザイク、含む
ACTB, ARG147CYS
ベッカー母斑症候群とベッカー母斑

ベッカー母斑症候群（BNS；604919）の13歳女児において、Caiら（2017年）は罹患皮膚と非罹患皮膚のエクソームシークエンシングを行い、隣接する正常皮膚には存在しない病変皮膚におけるarg147-cys（R147C）置換をもたらすc.439C-T転移のヘテロ接合性を同定した。高度に保存された残基に影響を及ぼすこの変異体は、COSMIC、ExAC、EVSのデータベースでは認められなかった。22の非症候群性ベッカー母斑（BN）を解析したところ、13が同じコドンを含む点突然変異を有しており、そのうちの10がR147C置換、3がR147S置換であった（102630.0012）。トランスフェクトしたC2C12筋芽細胞での機能解析から、ヘッジホッグ（600726参照）経路のシグナル伝達が増加する傾向が示唆された。著者らは、Becker母斑症候群は、孤立性Becker母斑と比較して、複数の細胞系列に影響を及ぼす、発生早期の変異を反映している可能性があるという仮説を立てた。

先天性平滑筋過誤腫

先天性平滑筋過誤腫(CSMH; 620470)の1歳女児(MOS4)の左下背部の患部皮膚において、Atzmonyら(2020)は、ACTB遺伝子の既報のR147C体細胞ミスセンス変異のヘテロ接合性を同定した。

.0012 ベッカー母斑、孤立性、体細胞性、モザイク性
半側頭筋肥大を伴う先天性平滑筋過誤腫、体細胞、モザイク、含む
ACTB, ARG147SER
ベッカー母斑
ベッカー母斑（BN；604919）3検体において、Caiら（2017）は、高度に保存された残基でarg147-to-ser（R147S）置換を生じるc.439C-A転座のヘテロ接合性を同定した。この変異体は、COSMIC、ExAC、EVSのデータベースでは見つからなかった。トランスフェクトしたC2C12筋芽細胞での機能解析では、ヘッジホッグ（600726参照）経路のシグナル伝達が増加する傾向が示唆された。

半側肥大を伴う先天性平滑筋過誤腫
Atzmonyら（2020）は、右上肢および背部の半身肥大を伴う先天性平滑筋過誤腫（CSMH；620470）を発症した2歳の男児（MOS1）の患部皮膚から培養した線維芽細胞において、ACTB遺伝子のR147S体細胞変異のヘテロ接合性を同定した。この変異体は、同じ病変のケラチノサイトや患者の唾液中には認められなかった。

.0013 先天性平滑筋過誤腫、体細胞、モザイク
ACTB, GRI146ALA
先天性平滑筋過誤腫(CSMH; 620470)の生後5ヶ月の男児(MOS7)と生後8ヶ月の男児(MOS13)の背中の患部皮膚において、Atzmonyら(2020)は、ACTB遺伝子の変異ホットスポットにおける体細胞c.437G-C転位のヘテロ接合性を同定し、その結果、gly146-ala(G146A)置換が生じた。

.0014 先天性平滑筋過誤腫、体細胞、モザイク
ACTB, G146VAL
先天性平滑筋過誤腫(CSMH; 620470)の2歳男児(MOS8)の左背部の患部皮膚において、Atzmonyら(2020)は、ACTB遺伝子の変異ホットスポットにおける体細胞c.437G-Tのヘテロ接合性を同定し、その結果、gly146-to-val(G146V)置換が生じた。

.0015 先天性平滑筋過誤腫、体細胞、モザイク
ACTB, G146ASP
先天性平滑筋過誤腫(CSMH; 620470)の1歳男児(MOS9)の右上腕の患部皮膚において、Atzmonyら(2020)は、ACTB遺伝子の変異ホットスポットにおけるc.437G-A体細胞転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、gly146-to-asp(G146D)置換が生じた。

.0016 先天性平滑筋過誤腫、体細胞、モザイク
ACTB, G146SER
先天性平滑筋過誤腫(CSMH; 620470)の1歳女児(MOS10)の右大腿部の患部皮膚において、Atzmonyら(2020)は、ACTB遺伝子の変異ホットスポットにおける体細胞c.436G-A転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、gly146-to-ser(G146S)置換が生じた。

.0017 血小板減少症 8、異形および発達遅滞を伴う
ACTB, GLU364LYS
Nunoiら(1999)は、15歳の日本人の女児で、異形性と発達遅滞を伴う血小板減少症8型(THC8; 620475)において、ACTB遺伝子のエクソン6にヘテロ接合性のc.1174G-A転移を同定し、その結果、アクチン調節分子との結合に重要なドメインの保存残基にglu364-to-lys(E364K)置換が生じた。患者B細胞の研究から、変異型アクチンは重合と解重合は正常に行えるものの、プロフィリン（PFN1, 176610参照）との結合効率が低下していることが示された。著者らはドミナントネガティブ効果を仮定した。血小板減少に加えて、この患者は好中球の機能障害（走化性とスーパーオキシド生成能の障害）、白血球減少、知的発達障害を伴う発達遅延、皮膚光線過敏症、低身長を伴う感染症を繰り返していた。15歳の時に敗血症で死亡した。この小児の原報告では異形の特徴は指摘されていなかったが、Lathamら（2018年）は、この患者の表現型はTHC8と一致すると述べている。Lathamら（2018）はこの変異をc.1090G-A（c.1090G-A, NM_001101.3）と呼んでいる。

変異機能

Hundtら（2014）は、E364K変異がDNase1に対するACTBの親和性を高め、ヌクレオチドの交換を減少させることを見出した。彼らの研究によると、変異がプロフィリン親和性に及ぼす影響はわずかであった。分子モデリングにより、E364Kがアロステリックな引き金となってACTBが閉じた状態で優先的に形成されることが示唆された。Hundtら（2014）は、この変異は機能獲得効果をもたらすと述べている。

.0018 血小板減少症 8、異形および発達遅滞を伴う。
ACTB、17-bp欠損、NT992
中央ヨーロッパに先祖をもつ5.5歳の男児（P3）とその31歳の母親（P4）（B家系）において、異形性と発達遅滞を伴う血小板減少症8（THC8；620475）を発症し、Lathamら（2018）はヘテロ接合性の17-bp欠失（c.992 1008del, NM_001101.3）は、ACTB遺伝子のエクソン6（最後のエクソン）にフレームシフトを生じ、アクチン結合タンパク質（ABP）との相互作用に重要なSD1ドメインに早期終止（Ala331ValfsTer27）をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。変異はナンセンスを介したmRNAの崩壊をもたらさず、C末端のフレームシフトペプチドが検出されたが、患者線維芽細胞ではACTB蛋白質レベルが全体的に低下していた。患者由来の線維芽細胞はコントロールに比べて小さく、遊走速度、遊走軌跡、遊走面積の減少を示した。ACTG1（102560）とACTA2（102620）の発現は代償的に上昇し、ACTBフィラメントはACTA2を取り込んだ異常に太い線維に束なった。患者の線維芽細胞はまた、マクロ血小板減少症の表現型に関連するABPの動員増加を示した（例えば、ACTN1、102575を参照）。患者由来の血小板はしばしば肥大し、ACTBタンパク質レベルの低下と血小板皮質における異常な微小管組織パターンを示した。同様の微小管組織異常が患者の巨核球でも観察されたことから、ACTB変異は膜関連細胞骨格フィラメントを障害することにより、血小板成熟の最終段階を阻害することが示唆された。

.0019 8型血小板減少症、異形および発達遅滞を伴う
ACTB、12bp欠失、NT1012
中央ヨーロッパ系の血小板減少症8型（THC8; 620475）を有する5歳の男児（P5、C家系）において、Lathamら（2018年）は、デノボヘテロ接合性の12bpのインフレーム欠失（c.1012 1023del, NM_001101.3）は、ACTB遺伝子のエクソン6（最後のエクソン）において、SD1ドメイン内の残基338-341（Ser338_Ile341del）の欠失をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。この変異はナンセンスを介したmRNAの崩壊をもたらさなかったが、患者線維芽細胞ではACTB蛋白質レベルが全体的に低下していた。患者由来の線維芽細胞はコントロールに比べて小さく、異常なクラスターを形成し、遊走速度、軌跡、変位面積の減少を示した。ACTG1（102560）とACTA2（102620）の発現は代償的に上昇し、ACTBフィラメントはACTA2を取り込んだ異常に太い線維に束なった。患者の線維芽細胞はまた、マクロ血小板減少症の表現型に関連するABPの動員増加を示した（例えば、ACTN1、102575を参照）。患者由来の血小板はしばしば肥大し、ACTBタンパク質レベルの低下と血小板皮質における異常な微小管組織パターンを示した。同様の微小管無秩序化異常が患者の巨核球でも観察されたことから、ACTB変異は膜関連細胞骨格フィラメントを障害することにより、血小板成熟の最終段階を阻害することが示唆された。

.0020血小板減少症8、形態異常と発達遅滞を伴う
ACTB, 1-bp Dup, NT1101
西ヨーロッパ出身の5.5歳の女児（P6）において、異形性と発達遅滞を伴う血小板減少症-8（THC8；620475）を発症し、Lathamら（2018年）は、ACTB遺伝子のエクソン6にデノボヘテロ接合性の1bp重複（c.1101dup、NM_001101.3）を同定し、その結果、8個のアミノ酸が置換され、C末端に4残基が付加された（Ser368LeufsTer13）。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。この変異体の機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。著者らは、ACTB遺伝子の別の変異（102630.0008）が同じタンパク質の変化をもたらすことを指摘している。

変異体の機能
Greveら（2022）は、この変異によりACTBとprofilin-1（176610）との相互作用が障害され、アクチンの動態が損なわれることを示した。

.0021 8型血小板減少症、異形および発達遅滞を伴う
ACTB, LEU171PHE
スウェーデン人の4歳の女児で、異形性と発達遅滞を伴う血小板減少症-8（THC8；620475）において、Sandestigら（2018年）は、ACTB遺伝子のデノボヘテロ接合性のc.511C-T転移（c.511C-T、NM_001101.3）を同定し、その結果、タンパク質のWループ（SD3ドメイン）においてleu171-to-phe（L171F）置換が生じた。この変異は、トリオベースの全エクソーム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。この変異の機能研究や患者細胞の研究は行われていないが、著者らは、この変異がアクチン結合タンパク質との相互作用に関与するドメインに影響を及ぼしていることを指摘している。