承認済シンボル：ACSF3
遺伝子名：acyl-CoA synthetase family member 3
参照：
HGNC: 27288
AllianceGenome : HGNC : 27288
NCBI：197322
遺伝子OMIM番号614245
Ensembl :ENSG00000176715
UCSC : uc021tmq.2
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：Acyl-CoA synthetase family
遺伝子座: 16q24.3
遺伝子と関係のある疾患
概要
脂肪酸は体内で重要な役割を果たします。これらは細胞の膜構造やシグナル伝達の分子として組み込まれ、またエネルギーの貯蔵や代謝の過程にも関わっています。脂肪酸がこれらの必要な機能を果たすためには、活性化が必要です。この活性化過程では、ACSF3などの特定の酵素が関与し、脂肪酸とコエンザイムA（CoA）との間に活性化チオエステル結合を形成します。この結合は、脂肪酸の生物学的な活性を促進する重要なステップです（Watkinsら、2007）。
遺伝子の発現とクローニング
まず、Watkinsら（2007年）の研究では、データベース検索を用いて保存されたアシル-CoA合成酵素のモチーフ（特徴的な配列パターン）を同定しました。彼らは肝臓のcDNAライブラリーからPCR（ポリメラーゼ連鎖反応）を使ってヒトのACSF3をクローニングしました。この研究により得られた576アミノ酸からなるタンパク質は、アシル-CoA合成酵素に特有の5つのモチーフを全て含んでいることが確認されました。
次に、Witkowskiら（2011年）の研究では、マウスの様々な組織でACSF3の発現パターンを調べました。ウェスタンブロット分析を用いて、彼らはACSF3が特に褐色脂肪組織で高く発現していること、そして次いで腎臓と肝臓で発現していることを発見しました。一方で、脳、骨格筋、心臓ではこのタンパク質の発現が比較的低いことが明らかになりました。
これらの研究は、ACSF3の構造と体内での分布に関する基本的な情報を提供しており、この酵素の機能や代謝プロセスにおける役割の理解に寄与しています。
遺伝子の構造
Watkinsら（2007年）の研究では、ACSF3遺伝子についての重要な発見がありました。彼らはこの遺伝子が11のエクソンを持っていることを明らかにしました。エクソンは、遺伝子の中でタンパク質をコードする部分であり、これらのエクソンは最終的なmRNAに残り、タンパク質の合成に直接関与します。この発見は、ACSF3の遺伝的構造を理解する上で重要であり、その機能や調節メカニズムの解明に寄与する可能性があります。
遺伝子の機能
このテキストは、ヒトのACSF3遺伝子に関する複数の研究を要約しています。各研究はACSF3の生化学的特性、機能、および細胞内での役割に関して異なる側面を探っています。
Watkinsら（2007）の研究:
COS-1細胞で発現されたヒトACSF3をアッセイした。
ACSF3がリグノセリン酸（C24、非常に長鎖の脂肪酸）をパルミチン酸（C16）やオクタン酸（C8）より好むことを示した。
Sloanら（2011）の研究:
ヒトACSF3とBradyrhizobium japonicumのマロニル-CoA合成酵素を比較。
ACSF3は、次に近いヒトACSファミリーメンバーよりも、タンパク質の同一性（32％）と類似性（50％）が高いことを発見。
系統解析により、ACSF3は他のACSではなく、マロニル-CoA合成酵素と同根であることが判明。
ACSF3はマロン酸およびメチルマロン酸を活性化するが、酢酸は活性化しないことを明らかに。
GSTタグ付きACSF3は、マロン酸を基質として用いた場合の活性が高かった。
ACSF3の最初の59アミノ酸はミトコンドリアのリーダー配列であり、免疫染色によってミトコンドリア内での局在が確認された。
ACSF3はミトコンドリアのメチルマロニル-CoAおよびMCS合成酵素である可能性が示唆された。
Witkowskiら（2011）の研究:
組換えヒトACSF3がATP、Mg（2+）、CoAの存在下でマロン酸をマロニル-CoAに変換することを発見。
ACSF3はメチルマロネートとアセテートも利用するが、後者はより弱い。
354位の保存されたアルギニンを変異させると、マロニル-CoA合成酵素活性は消失。
HEK293T細胞でACSF3をノックダウンすると、マロニルCoA合成酵素活性が低下し、アシルキャリアタンパク質（NDUFAB1）に結合するマロニル量が減少した。
これらの研究は、ACSF3が脂肪酸代謝において重要な役割を果たし、特にミトコンドリアでの脂肪酸合成の第一段階に関与していることを示唆しています。また、これらの研究は、特定の遺伝的変異が代謝異常や疾患の発症にどのように寄与するかを理解する上で重要です。
マッピング
分子遺伝学
Sloanら（2011年）の研究: この研究では、CMAMMA患者9人中8人において、ACSF3遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異を同定しました。これらの変異には、9個のミスセンス変異、1個のインフレーム欠失、1個のナンセンス変異が含まれており、多くはACSF3のC末端に位置していました。これらの変異のほとんどは、ACS（アシル-CoA合成酵素）の機能に重要なモチーフに位置していました。また、被験者の線維芽細胞を用いた実験では、ACSF3の変異体細胞が通常の細胞よりも多くのメチルマロン酸（MMA）を生成し、ACSF3を発現させると代謝が正常化することが確認されました。
Alfaresら（2011年）の研究: カナダのケベック州で新生児の尿スクリーニングプログラムを通じて、CMAMMAを有する2人の患者でACSF3遺伝子のホモ接合体変異が確認されました。患者2とその弟はE359K変異を、患者1はR471W変異を持っていました。
Levtovaら（2019年）の研究: CMAMMA患者25人中19人についてACFS3の塩基配列決定を行い、最も一般的な変異はE359KとR558Wでした。また、スプライス部位変異やフレームシフト変異も発見されました。
これらの研究は、ACSF3遺伝子の変異がCMAMMAの発症に重要な役割を果たしていることを示しており、この遺伝子の機能的な理解と疾患の診断・治療に寄与する重要な情報を提供しています。
アレリックバリアント
.0001 マロン酸・メチルマロン酸複合尿症
acsf3, arg558trp
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症(CMAMMA; 614265)の4人の患者において、Sloanら(2011)はACSF3遺伝子のエクソン11のヌクレオチド1672でCからTへの転移を同定し、コドン558でargからtrpへの置換(R558W)を生じた。患者の1人はホモ接合体であり、生後22ヵ月で発作、脳症、再発性ケトアシドーシスを呈した。他の患者は複合ヘテロ接合体であり、43歳から55歳の成人期に神経学的症状を呈した。R558W変異は、ACSF3蛋白質のモチーフV（触媒反応に関与する保存領域）に生じた。
.0002 マロン酸・メチルマロン酸複合尿症
ACSF3, ARG523TER
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症（CMAMMA; 614265）を有する51歳の男性において、Sloanら（2011）はACSF3遺伝子のエクソン10のヌクレオチド1567においてCからTへの転移を同定し、コドン523においてargからterへの置換（R523X）をもたらした。患者は43歳で発症した複雑部分発作と記憶障害を呈した。彼はもう一方の対立遺伝子にR558W変異（614245.0001）を有していた。R523X変異は、ACSF3タンパク質のモチーフIIに起こり、構造変化と触媒機能に関与する保存領域である。
.0003 複合型マロン酸尿症およびメチルマロン酸尿症
ACSF3, GLU359LYS
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症(CMAMMA; 614265)の女性において、Sloanら(2011)は、ACSF3遺伝子のエクソン6のヌクレオチド1075におけるGからAへの転移の複合ヘテロ接合を同定し、コドン359におけるgluからlysへの置換(E359K)をもたらした。患者は55歳で精神症状を呈し、脳MRIでT2高強度化を認め、60歳で死亡した。この患者のもう一方の対立遺伝子はR558W変異を有していた（614245.0001）。E359K変異は、ACSF3遺伝子の基質結合に関与するモチーフIIIに生じる。
Alfaresら（2011）は、ケベック州の新生児尿スクリーニングプログラムを通じて発見されたCMAMMAを有する4歳のフランス系カナダ人の女児（患者2）において、ACSF3遺伝子のホモ接合性のc.1075G-A転移を同定し、glu359からlysへの置換（E359K）をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定によって同定され、エクソン5に生じたとされた。この患者は正期産で、臨床的には無症状であった。彼女には同様の罹患をした2歳の兄がおり、その兄もまた変異のホモ接合体であった。両親はヘテロ接合体であった。
.0004 マロン酸尿症とメチルマロン酸尿症の合併
acsf3, arg471trp
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症(CMAMMA; 614265)の66歳の女性において、Sloanら(2011)はACSF3遺伝子のエクソン9にc.1411C-T転移のホモ接合性を認め、コドン471(R471W)にargからtrpへの置換をもたらした。この変異は、構造変化と触媒機能に関与するモチーフIIに生じた。患者は失禁と軽度の記憶障害を呈した。
Alfaresら（2011）は、ケベック州の新生児尿スクリーニングプログラムを通じて検出されたCMAMMAを有する14歳のアシュケナージ系ユダヤ人の男児において、ACSF3遺伝子のホモ接合性のc.1411C-T転移を同定し、arg471からtrpへの置換（R471W）をもたらした。この変異はサンガー配列決定によって同定され、エクソン8に生じたとされた。患者は臨床的には無症状で、年齢相応の発育を示した。
.0005 マロン酸尿症とメチルマロン酸尿症の合併
acsf3, arg471gln
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症（CMAMMA; 614265）を有する5歳の女性において、Sloanら（2011）はACSF3遺伝子のエクソン9のヌクレオチド1412においてGからAへの転移を同定し、コドン471においてargからglnへの置換（R471Q）をもたらした。この変異はthr358-to-ile変異（614245.0006）との複合ヘテロ接合で見つかった。患者は4歳で低血糖、アシドーシス、体重増加不良、下痢エピソードを呈した。R471Q変異はACSF3タンパク質のモチーフIIに起こり、構造変化と触媒機能に関与している。
.0006 マロン酸尿症とメチルマロン酸尿症の合併
ACSF3, THR358ILE
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症（CMAMMA; 614265）患者において、Sloanら（2011）はACSF3遺伝子のエクソン6のヌクレオチド1073においてCからTへの転移を同定し、コドン358においてthr358からileへの置換（T358I）をもたらした。この変異はR471Q変異（614245.0005）との複合ヘテロ接合で見つかった。T358I変異は、基質結合に関与するACSF3タンパク質のモチーフIIIに生じた。
.0007 複合マロン酸尿症およびメチルマロン酸尿症
ACSF3, プロ243レウ
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症（CMAMMA; 614265）の16ヵ月齢の男性において、Sloanら（2011）は、ACSF3遺伝子のエクソン4のヌクレオチド728におけるホモ接合性のCからTへの転移を同定し、コドン243（P243L）におけるproからleuへの置換をもたらした。両親ともヘテロ接合体であった。患者は生後6ヵ月で発育不全とトランスアミナーゼ上昇を呈した。この変異は、基質結合に関与するACSF3タンパク質のモチーフIVに生じる。
.0008 マロン酸・メチルマロン酸複合尿症
ACSF3, MET198ARG
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症(CMAMMA; 614265)の17ヵ月齢の男性において、Sloanら(2011)はACSF3遺伝子のエクソン3のヌクレオチド593においてTからGへの転座を同定し、その結果コドン198においてmetからargへの置換が生じた(M198R)。この変異はホモ接合で認められ、両親は2番目のいとこであった。患者は、5ヵ月で退行を伴わない精神運動遅滞、小頭症、ジストニア、軸索性筋緊張低下、言語遅滞を呈した。変異はAMP結合に関与するモチーフIに生じた。
.0009 マロン酸・メチルマロン酸複合尿症
acsf3、lys462thrおよび18bpのdel、nt1394
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症（CMAMMA; 614265）の46歳女性において、Sloan et al. (2011)は、ACSF3遺伝子のシスに2つの変異を同定した：ヌクレオチド1385におけるAからCへの転位で、コドン462におけるlysからthrへの置換（K462T）、およびヌクレオチド1394から1411までのインフレーム欠失で、465位のグルタミンから470位のグリシンまでを包含する（del1394_1411, gln465_gly470del） 。この複合変異はR558W変異（614245.0001）との複合ヘテロ接合で見つかった。患者は43歳で、眼性片頭痛、記憶障害、脳MRIでのT2高濃度症を呈した。
.0010 複合マロン酸尿症およびメチルマロン酸尿症
ACSF3, c.1239+2T-G
マロン酸・メチルマロン酸複合尿症（CMAMMA；614265）の2人の無関係な患者、5歳の女児と16歳の男児（それぞれ患者5と19）において、Levtovaら（2019）はACSF3遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した。両患者はc.1239+2T-Gスプライス部位変異を有しており、女児はR558W変異（614245.0001）、男児はE359K変異（614245.0003）も有していた。
リファレンス
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
