ACOX1

Mitchell syndrome ミッチェル症候群　618960 AD　ペルオキシソームアシルCoAオキシダーゼ欠損症 3
Peroxisomal acyl-CoA oxidase deficiency 264470 AR　3　

ペルオキシソームにおける脂肪酸のβ酸化は、ミトコンドリアのβ酸化経路とは別の酵素システムによって行われます。この過程は主に以下のような特徴を持ちます。

ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼ (ACOX1):
ACOX1遺伝子は、ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼをコードしています。この酵素は、ペルオキシソームにおける脂肪酸β酸化経路の最初の酵素であり、律速酵素として機能します。
ACOX1は、アシル-CoAをトランスエノイル-CoAに酸化し、この反応の副産物として過酸化水素を生成します。
過酸化水素は細胞にとって有害なため、ペルオキシソーム内のカタラーゼによって分解されます。

分岐鎖ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼ (ACOX2):
ACOX2遺伝子は、特に分岐鎖脂肪酸の酸化を触媒する別のペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼをコードしています。
分岐鎖脂肪酸は、特定のアミノ酸（例えばロイシン、イソロイシン、バリン）の分解によって生じる代謝物です。

プリスタノイルペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼ (ACOX3):
ACOX3遺伝子は、プリスタン酸（特定の飽和脂肪酸）の酸化を触媒するペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼをコードしています。
プリスタン酸は、食事から摂取されるか、特定の生体内での生化学的プロセスによって生じます。

ペルオキシソームの脂肪酸β酸化は、エネルギー産生、細胞膜の脂質成分の調節、および有毒な脂質代謝物の無害化に重要な役割を果たします。ACOX1、ACOX2、およびACOX3は、これらの生物学的プロセスにおいて異なる役割を担っています。これらの酵素の機能不全は、代謝疾患の原因となることがあります。

Fournierら（1994年）、Aoyamaら（1994年）、Nohammerら（2000年）、およびFerdinandusseら（2007年）の研究は、ヒトおよび他種のペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼ（ACOX）に関する重要な洞察を提供しています。以下に、これらの研究からの主な発見をまとめます：

Fournierら（1994年）
ヒト肝臓cDNAライブラリーからの単離: ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼをコードするヒトのcDNAクローンを単離しました。
配列相同性: ヒトのタンパク質配列はラットと89%類似していました。
ペルオキシソーム標的シグナル: ヒトの配列には、ペルオキシソーム標的シグナルとして機能するC末端のSKL（ser-lys-leu）残基が含まれていました。
mRNAの同定: 肝臓で1.9kbと2.1kbの2種類のmRNAが同定されました。
Aoyamaら（1994年）
クローニング: ヒトのアシル-CoAオキシダーゼをクローニングし、これをAOXと名付けました。
機能的発現: この661アミノ酸のタンパク質は培養ヒト皮膚線維芽細胞で機能的に発現されました。
Nohammerら（2000年）
マウスのクローニング: マウスのアシル-CoAオキシダーゼをクローニングしました。
配列相同性: マウスタンパク質はラットおよびヒトとそれぞれ96%および87%の配列相同性を持っていました。
組織特異的発現: タンパク質およびmRNAの発現は肝臓で最も高く、次いで腎臓、脳、脂肪組織でした。
Ferdinandusseら（2007年）
ACOXアイソフォームの特徴: エクソン3Iまたは3IIをそれぞれ含む2種類のACOXアイソフォームの特徴を明らかにしました。
活性の違い: 3IアイソフォームはC10-CoAで最も高い活性を示し、長い鎖長につれて活性が低下しました。3IIアイソフォームはより幅広い基質に対して活性を示し、非常に長鎖のアシル-CoAに対しても活性がありました。
発現: ヒト線維芽細胞の研究で、両アイソフォームが同量発現していることが示されました。

これらの研究は、ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼがヒト、ラット、マウスで高い配列相同性を持ち、肝臓や他の組織で重要な代謝機能を果たしていることを示しています。また、異なるアイソフォームが特定の基質に対して異なる活性を示すことが明らかにされました。これらの知見は、ペルオキシソームにおける脂肪酸代謝の理解を深めるのに貢献しています。

Varanasiら（1994年）の研究は、ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼ（ACOX）遺伝子の構造に関して重要な情報を提供しています。以下に、この研究からの主な発見をまとめます。

遺伝子のサイズと構造:
ACOX遺伝子は約33キロベース（kb）に及び、14のエクソンを含んでいることが明らかにされました。
キャップ部位:
プライマー伸長解析により、3つの主要なキャップ部位が同定されました。これらは開始メチオニンコドンの50、52、53ヌクレオチド上流に位置していることが明らかになりました。
エクソン3の代替スプライシング:
エクソン3には2つの異なる形態、3Iと3IIが存在し、これらは代替スプライシングによって使用されます。
この代替スプライシングは、タンパク質の異なるアイソフォームの生成に寄与しています。

ACOX遺伝子のこのような複雑な構造と調節メカニズムは、遺伝子発現の調節やタンパク質の多様性に重要な役割を果たしています。代替スプライシングによって生成される異なるアイソフォームは、特定の代謝ニーズに応じて異なる基質特異性や酵素活性を持つ可能性があります。これにより、細胞は異なる生理的状態や組織特異的な要求に応じて適切に応答することができます。この研究は、ペルオキシソームにおける脂肪酸の代謝プロセスを理解する上で貴重な知見を提供します。

こちらの説明は、ペルオキシソーム内で脂肪酸β酸化経路の最初の酵素として機能するペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼに関するものです。この酵素は、アシル-CoAを2-トランス-エノイル-CoAに変換する役割を担っており、この過程で酸素分子に直接電子を供与し、過酸化水素を生成します。以下は、この説明に基づく重要なポイントです。

主な機能と活性
FAD結合活性：この酵素はフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）に結合し、その共因子として活性を示します。
PDZドメイン結合活性：PDZドメインはタンパク質-タンパク質相互作用に関与する構造であり、この酵素はPDZドメインと結合する能力を持つ可能性があります。
パルミトイル-CoAオキシダーゼ活性：アシル-CoAのオキシダーゼとして機能し、脂肪酸のβ酸化過程に関与します。

生物学的プロセス
コレステロールホメオスタシス：コレステロールの代謝と調節に関与します。
脂肪酸代謝プロセス：脂肪酸のβ酸化を含む代謝プロセスに関与します。
過酸化水素生合成プロセス：過酸化水素の生成に直接関与します。

細胞内局在
膜に存在し、ペルオキシソームで活性：ペルオキシソーム膜に存在し、ペルオキシソーム内で機能します。
疾患への関与
ペルオキシソームアシル-CoA酸化酵素欠損症：この酵素の欠損は、偽性小児副腎白質ジストロフィーとして知られる疾患を引き起こします。この病態は超長鎖脂肪酸の蓄積によって特徴づけられます。

遺伝子とタンパク質
異なるアイソフォームの存在：交互にスプライシングされた転写バリアントによって、異なるアイソフォームがコードされています。

ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼの機能と特性は、ペルオキシソーム内での脂肪酸代謝において重要な役割を果たしており、特定の代謝疾患の理解と治療法開発において重要な意味を持っています。また、この酵素が関与する生化学的経路の理解は、代謝疾患のより幅広い理解に寄与します。

Lazarowとde Duve（1976年）、ReddyとRao（1986年）、およびLiら（2000年）の研究は、ペルオキシソームにおける脂肪酸β酸化経路とその生物学的影響に関する重要な知見を提供しています。以下に、これらの研究からの主な発見をまとめます：

Lazarowとde Duve（1976年）
ペルオキシソームβ酸化の発見: ペルオキシソームでの脂肪酸β酸化が初めて報告されました。
酵素の特定: この経路はアシル-CoAオキシダーゼ、D-3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドラターゼ/デヒドロゲナーゼ二機能性タンパク質（HSD17B4）、および3-オキソアシル-CoAチオラーゼ（ACAA1）によって触媒されることが明らかにされました。
ReddyとRao（1986年）
ペルオキシソーム増殖剤の影響: ラットとマウスの肝臓において、ペルオキシソーム増殖剤への暴露がアシル-CoAオキシダーゼの誘導を引き起こし、これが酸化的DNA損傷と肝発癌の一因であると結論づけました。
Liら（2000年）
ACOX1の影響: 過酸化水素生成基質存在下でのラットACOX1の一過性過剰発現が、COS-1細胞において転写因子NF-κB（NFKB1）を活性化することを示しました。
活性化機構: ACOX1によるNFKB1のDNA結合活性の増加は、カタラーゼの過剰発現やビタミンEのような抗酸化物質によって阻止されることが確認されました。
生物学的意義: これは、ACOX1がペルオキシソーム増殖因子によって誘導されるNF-κBの活性化を少なくとも部分的に仲介していることを示唆しています。
これらの研究は、ペルオキシソームにおける脂肪酸β酸化経路の分子メカニズムと、これが細胞の応答および病態生理にどのように関連しているかについての理解を深めるのに貢献しています。特に、ACOX1による過酸化水素の生成がNF-κBの活性化に関与することは、酸化ストレス応答および炎症調節の分野で重要な意味を持ちます。

Varanasiら（1994年）およびMoghrabiら（1995年）の研究は、ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼ（ACOX）遺伝子の染色体上の位置に関する重要な情報を提供しました。以下は、これらの研究からの主な発見です。

Varanasiら（1994年）の研究
in situハイブリダイゼーション:
ビオチン標識プローブを使用したin situハイブリダイゼーションによって、ACOX遺伝子が染色体17q25に位置していることを明らかにしました。
遺伝子のマッピング:
この手法により、遺伝子の正確な染色体位置が特定されました。
Moghrabiら（1995年）の研究
PCR分析:
ヒトとげっ歯類のハイブリッドDNAを用いたPCR分析により、ACOX遺伝子が染色体17q23-qterに位置していることを示しました。
酵素の命名:
彼らはこの酵素を「ペルオキシソーム・パルミトイル-CoAオキシダーゼ」と呼んでいます。
これらの研究は、ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼの遺伝子の染色体上の位置を確立することに成功しました。染色体17qに位置するACOX遺伝子は、ペルオキシソームにおける脂肪酸β酸化の重要な酵素をコードしており、この遺伝子の変異は代謝障害の原因となる可能性があります。このような遺伝子マッピングの研究は、遺伝性疾患の原因の解明や治療法の開発に寄与する重要な一歩です。

ペルオキシソームアシル-CoA酸化酵素欠損症

ペルオキシソームアシル-CoA酸化酵素欠損症は、ACOX1遺伝子における変異によって引き起こされる代謝疾患で、特に超長鎖脂肪酸の異常蓄積を特徴とします。以下は、この疾患に関連する主要な研究の概要です。

Poll-Theら（1988）およびFournierら（1994）
発見：2人の兄弟において、ACOX1遺伝子に約17kbの欠失を同定。
病型：アシル-CoAオキシダーゼ欠損症（264470）。
Suzukiら（2002）
発見：日本人の患者においてACOX1遺伝子のホモ接合体変異を同定（609751.0002; 609751.0003）。
Ferdinandusseら（2007）
発見：22人の患者において、ACOX1遺伝子に20種類の変異を同定。
特筆：1人の患者はACOX1遺伝子のエクソン3IIに欠失があり、臨床的および生化学的に他の患者と区別がつかなかった（609751.0006）。
Massonら（2016）
発見：パキスタン人の子どもにおいてACOX1遺伝子のホモ接合性フレームシフト変異を同定（264470.0009）。この変異は、触媒部位の数残基下流からC末端まで230残基を欠くタンパク質になると予測された。
臨床的特徴：超長鎖脂肪酸C26:0の異常蓄積とC26:22比の増加を血漿中で確認。患者は臨床的疾患の進行と相関する脳MRI上の進行性の白質異常を示した。
これらの研究は、ペルオキシソームアシル-CoA酸化酵素欠損症の分子遺伝学的な基盤を理解する上で重要な貢献をしています。ACOX1遺伝子の変異は、疾患の発症に直接関与しており、病態の特徴、進行、および診断に影響を与えています。これらの発見は、この代謝疾患の診断、治療、および遺伝カウンセリングのための基盤となります。また、超長鎖脂肪酸の代謝におけるACOX1の役割と、これらの変異が生化学的および臨床的特徴にどのように影響を及ぼすかに関する理解を深めることができます。

ミッチェル症候群

Chungら（2020年）の研究は、ミッチェル症候群（MITCH; 618960）とACOX1遺伝子の関連について重要な知見を提供しました。以下にその主な発見をまとめます。

ミッチェル症候群におけるACOX1の変異
症例: 血縁関係のないミッチェル症候群患者3人において、ACOX1遺伝子のヘテロ接合性のde novo（新規発生）ミスセンス変異（N237S; 609751.0008）が同定されました。
変異の同定方法: トリオエクソーム配列決定によって、この変異が発見されました。
変異の機能的影響
タンパク質の二量体化: ハエを用いた研究で、ACOX1 N237S変異がタンパク質の二量体化を亢進させ、タンパク質のターンオーバーに抵抗性があることが示されました。
酵素活性の上昇: 変異型タンパク質は、野生型タンパク質に比べて酵素活性が上昇していました。これは機能獲得効果を示唆しています。
症候群の特徴
ミッチェル症候群は、ヒトでのACOX1の機能異常に関連しています。ACOX1はペルオキシソームにおける脂肪酸β酸化の初段階を担う酵素であり、この過程が調節されることで、細胞内の代謝バランスが変化する可能性があります。
Chungらの研究は、ミッチェル症候群の分子基盤を明らかにし、この疾患の理解を深める上で重要な一歩を踏み出しました。ACOX1遺伝子の変異が酵素活性の上昇やタンパク質の安定性にどのように影響を及ぼすかの詳細な理解は、将来的な治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

これらの研究は、ACOX1遺伝子の機能とその欠損が生物に及ぼす影響に関して貴重な洞察を提供しています。以下に、Fanら（1996年）、Infanteら（2002年）、およびChungら（2020年）の研究結果を要約します。

Fanら（1996年）
ACOX1欠損マウスの特徴:
ホモ接合体Acox1欠損マウスは生存可能でしたが、成長遅延と不妊が観察されました。
肝臓ではAcox1のmRNAとタンパク質が完全に欠損していました。
組織学的観察では、若い変異マウスの肝細胞に小胞脂肪変性が認められ、肝ペルオキシソームが減少または消失していました。
成長するにつれて、肝細胞の再生と変化が観察されました。
Infanteら（2002年）
極端に長鎖の多価不飽和脂肪酸の増加:
Acox1欠損マウスの肝臓では、極端に長鎖の多価不飽和脂肪酸が劇的に増加していました。
これらの極長鎖脂肪酸は、通常ペルオキシソームβ酸化によって処理される脂肪酸の暴走伸長副産物であることが示唆されました。
Chungら（2020年）
ハエにおけるACOX1変異の影響:
ACOX1の変異体では、幼虫から蛹への移行の遅延、翅の神経の変性、登攀能力の低下、早死にが観察されました。
ベザフィブラートによる超長鎖脂肪酸の合成阻害は、変異ハエの登攀能力を改善しました。
ヒトACOX1 N237S変異に対応するN250S変異ハエは、極めて重度の症状を示しました。
抗酸化物質の補充によって変異ハエの生存率が上昇しました。
これらの研究は、ACOX1がペルオキシソームにおける脂肪酸β酸化に重要な役割を担っていること、およびその欠損や変異が代謝異常、細胞変性、および臓器の機能不全を引き起こす可能性があることを示しています。特に、ACOX1の活性の変化は、細胞の酸化ストレス応答に重要な影響を及ぼし、多様な症状を引き起こすことが示唆されています。これらの発見は、ペルオキシソーム疾患の病態生理学と治療戦略の開発において重要な意味を持ちます。

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.0001 ペルオキシソーマルアシル-コアオキシダーゼ欠損症
acox1、17kb欠損
Poll-Theら(1988)によって以前に報告されたアシル-CoA酸化酵素欠損症(264470)の2兄妹において、Fournierら(1994)はACOX1遺伝子に約17kbの欠失を同定した。サザンブロット解析から、この欠失はエクソン2の下流から始まり、遺伝子の3プライム末端を超えて広がっていることが示された。

.0002 ペルオキシソーマルアシル-コアオキシダーゼ欠損症
acox1, met278val
Suzukiら(1994)によって報告されたアシル-CoA酸化酵素欠損症(264470)の日本人2兄妹において、Suzukiら(2002)はACOX1遺伝子のホモ接合性832A-G転移を同定し、met278からval(M278V)への置換をもたらした。血縁関係にある両親はこの突然変異に対してヘテロ接合体であり、30人の対照者では同定されなかった。

.0003 ペルオキシソーマルアシル-コアオキシダーゼ欠損症
acox1, gly178cys
日本人のアシル-CoA酸化酵素欠損症(264470)の小児において、Suzukiら(2002)は、ACOX1遺伝子のホモ接合性532G-T転座を同定し、その結果、保存残基のgly178-to-cys(G178C)置換を同定した。30人の対照群では変異は同定されなかった。

.0004 ペルオキシソーマルアシル-コアオキシダーゼ欠損症
acox1, gln309arg
アシル-CoA酸化酵素欠損症(264470)の患者において、Ferdinandusseら(2007)はACOX1遺伝子のエクソン7にホモ接合性の926A-G転移を同定し、その結果、補酵素FADのアデノシン部分と相互作用する2つのα-へリックス間のループにgln309からarg(Q309R)への置換が生じた。

.0005 ペルオキシソーマルアシル-コアオキシダーゼ欠損症
acox1, arg148ter
アシル-CoA酸化酵素欠損症(264470)の2人の患者において、Ferdinandusseら(2007)は、ACOX1遺伝子のエクソン4におけるホモ接合性の442C-T転移を同定し、arg148からterへの置換(R148X)をもたらした。

.0006 ペルオキシソーマルアシル-コアオキシダーゼ欠損症
acox1、18bp欠損、nt372
アシル-CoA酸化酵素欠損症(264470)の患者において、Ferdinandusseら(2007)は、ACOX1遺伝子のエクソン3IIのヌクレオチド372から始まるホモ接合性の18bp欠失を同定し、6アミノ酸のインフレーム欠失をもたらした。臨床的にも生化学的にも、この患者はコホートの他の患者と区別がつかず、超長鎖脂肪酸の蓄積を認めた。

.0007 PEROXISOMAL ACYL-CoA OXIDASE欠損症
acox1、15.5kb欠失
アシル-CoAオキシダーゼ欠損症(264470)の小児において、Carrozzoら(2008)はACOX1遺伝子のホモ接合性15.5-kb欠失を同定し、イントロン3およびエクソン4から14の大部分を除去した。この患者はイタリア人の近親者の間に生まれ、運動発達の欠如、早期発症の発作、痙性四肢麻痺、重度の精神遅滞、視神経萎縮などの重篤な表現型を示した。歳で呼吸不全により死亡した。

.0008 ミッチェル症候群
acox1, asn237ser
血縁関係のないミッチェル症候群（MITCH; 618960）の3人の患者において、Chungら（2020）は、ACOX1遺伝子のデノボヘテロ接合性のc.710A-G転移（c.710A-G, NM_004035）を同定し、その結果、タンパク質の結合ポケットにasn237からser（N237S）への置換が生じた。この変異はトリオエクソーム配列決定により発見された。N237S変異体はgnomADデータベースには存在しなかった。N237S変異体を発現するハエを用いた研究で、Chungら（2020）は、タンパク質の二量体化が増加し、ACOX1二量体がタンパク質のターンオーバーに抵抗性を示すことを示した。変異体タンパク質はまた、野生型と比較して酵素活性が増加していることが示され、機能獲得効果が示唆された。

.0009 ペルオキシソーマルアシル-コアオキシダーゼ欠損症
acox1, 1-bp del, 1396c
アシル-CoAオキシダーゼ欠損症（264470）のパキスタンの子供において、Massonら（2016）は、ACOX1遺伝子のエクソン10における1-bp欠失（c.1396delC、NM_004035.6）のホモ接合性を同定した。ACOX1遺伝子の直接塩基配列決定によって同定されたこの変異は、触媒部位の数残基下流からC末端まで230残基を欠くタンパク質を産生すると予測された。患者の血漿中の超長鎖脂肪酸を分析したところ、C26:0の異常蓄積とC26:22の比率の増加が認められ、フィタン酸とプリスタン酸のレベルは正常であった。機能研究は行われなかった。

www.omim.org/entry/609751