ACAT1

ACAT
acetoacetyl Coenzyme A thiolase
acetyl-Coenzyme A acetyltransferase 1
acetyl-Coenzyme A acetyltransferase 1 (acetoacetyl Coenzyme A thiolase)
MAT
methylacetoacetyl-Coenzyme A thiolase
T2
THIL
THIL_HUMAN

Alpha-methylacetoacetic aciduria（β-ケトチオラーゼ欠損症 ） 203750 AR　3　

ACAT1遺伝子は、ミトコンドリア内で活性を示すアセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ、または短鎖長特異的チオラーゼ（EC 2.3.1.9）をコードしています。この酵素は、ケトン体の生成や脂肪酸の分解などの代謝過程に関与しています。特に、この酵素はアセチル-CoA分子を結合させることでアセトアセチル-CoAを生成し、この反応は特に絶食時や炭水化物が制限された状態で重要になります。

一方で、細胞質で活性を示すアセトアセチル-CoAチオラーゼは、ACAT2遺伝子（100678）によってコードされています。この酵素は、主に脂肪酸の合成とコレステロールの代謝に関与しています。ACAT2は特に肝臓や小腸などの組織で重要な役割を果たしています。

これら二つの酵素は、同じ基本的な反応を触媒するものの、異なる細胞内部位で活動し、体内の異なる代謝経路に関与しています。それぞれの遺伝子に起因する疾患や異常は、これらの代謝経路の不具合によって引き起こされる可能性があります。

Fukaoら（1990年）は、肝ミトコンドリアアセトアセチル-CoAチオラーゼ（T2）の前駆体をコードするcDNAをクローニングし、その塩基配列を決定しました。彼らが特定した前駆体は427アミノ酸から構成され、分子量は45.2kDでした。この配列には33残基のリーダーペプチドと分子量41.4kDの成熟酵素の394アミノ酸サブユニットが含まれていました。

さらに、Fukaoらはノーザンブロット法を用いて、3-ケトチオラーゼ欠損症患者の線維芽細胞におけるT2遺伝子の発現を解析しました。4つの細胞株すべてでT2 mRNAはコントロールと同じ1.7kbの転写産物として存在していましたが、2つの細胞株ではその含量が減少し、残りの2つでは正常であることが観察されました。

ヒトのT2酵素は、41kDのサブユニットから成るホモ四量体として機能します。この研究は、3-ケトチオラーゼ欠損症という代謝障害の分子基盤に関する重要な情報を提供し、この遺伝子の機能や疾患における役割の理解を深めるのに役立ちます。3-ケトチオラーゼ欠損症は、特定の脂肪酸の代謝に関わる酵素の欠乏によって引き起こされる遺伝的疾患で、診断と治療のための分子的アプローチに重要な情報を提供します。

Kanoらによる1991年の研究では、ACAT遺伝子が約27キロベース（kb）の長さに及び、12個のエキソンを含むことが明らかにされました。エキソンは遺伝子の中でタンパク質をコードする部分を指し、ACAT遺伝子のこの構造は、その機能や関連するタンパク質の合成に重要な役割を果たします。ACAT遺伝子は、特に脂質代謝に関連する酵素の機能に関わっていると考えられています。

ACAT1遺伝子の位置についての研究は、主にin situハイブリダイゼーションと種間戻し交配マウスを使用した解析に基づいています。

Masunoら（1992）の研究では、ACAT1遺伝子のEcoRIゲノム断片を含むプラスミドクローンを使用して、この遺伝子座をヒトの染色体11q22.3-q23.1に割り付けました。これは、遺伝子の特定の位置を特定するためのin situハイブリダイゼーション技術を用いたものです。

一方、Matsudaら（1996）の研究では、マウス、ラット、シリアンハムスターにおけるACAT1遺伝子の染色体位置を直接R-banding蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて決定しました。彼らは、この遺伝子がマウスの9C-D、ラットの8q24.1の近位端、シリアンハムスターの12qa4-qa5に共局在することを発見しました。これらの領域は、ヒト染色体11qと相同です。種間戻し交配マウスの研究では、Atm、Npat、Acat1遺伝子の間に組換え体は見られませんでした。

これらの研究は、ACAT1遺伝子の染色体上の正確な位置を特定し、ヒトと他の哺乳類の遺伝子の類似性を明らかにするのに役立ちました。

ACAT1遺伝子産物であるアセチル-CoA C-アセチルトランスフェラーゼについての説明は以下の通りです。

総合すると、アセチル-CoA C-アセチルトランスフェラーゼ遺伝子は、重要な代謝経路に関与する酵素をコードしており、その欠損は代謝異常症の原因となり得ることが分かります。また、この遺伝子は特定の疾患の診断や予後のバイオマーカーとしての潜在的な重要性を持つと考えられます。

ヒトACAT1（アセチル-CoA C-アセチルトランスフェラーゼ1）の生化学的特徴に関する研究では、凍結電子顕微鏡を使用して、この酵素の詳細な構造を解明する努力が行われています。以下は、この研究の主要な発見です。

これらの研究は、ACAT1の機能とその調節機構についての重要な洞察を提供しており、この酵素の標的としての潜在的な医薬品開発の基盤を築いています。

3-ケトチオラーゼ欠損症（T2欠損症）、またはアルファ-メチルアセト酢酸尿症は、ACAT1遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝子疾患です。以下は、この病気に関連するいくつかの重要な研究成果です。

深尾ら（1991）の研究: 3-ケトチオラーゼ欠損症のドイツ人男児において、ACAT1遺伝子の2つの異なる変異の複合ヘテロ接合を発見。一方の変異（A347T）は母親から、もう一方は父親から受け継がれた。これはACAT1遺伝子の変異型対立遺伝子の最初の報告となった。

Daumら（1973）の研究: オランダ人とチリ人家族の患者において、Fukaoら（1993）はACAT1遺伝子のスプライス部位とミスセンス変異のホモ接合性を同定した。

Sewellら（1998）の研究: アルファ-メチルアセト酢酸尿症の妊婦において、ACAT1遺伝子のエクソン11に2つの変異を発見。3bpの欠失（1033delGAA）はglu345の欠失を引き起こし、1bpの挿入（1083insA）はフレームシフトと早期終結をもたらした。

深尾ら（1998）の研究: 日本人のT2欠損症患者において、ACAT1遺伝子の変異の複合ヘテロ接合を発見。これにはいくつかの異なる変異が含まれていた。

Fukaoら（2002）の研究: T2欠損の原因となるACAT1遺伝子の6つの異なる変異を同定し、特徴付けた。これらの変異は様々な影響をもたらすことが示された。

Fukaoら（2003）の研究: 開始メチオニンコドンに1塩基置換を導入した9つの変異型T2 cDNAについてのin vivo一過性発現解析を行い、すべての変異体が野生型と比較して様々な程度でT2ポリペプチドを産生することを見出した。

Sakuraiら（2007）の研究: 6人のT2欠損患者において7つの新規変異と2つの既報変異を同定した。

これらの研究は、3-ケトチオラーゼ欠損症（T2欠損症）の遺伝的背景と病態生理に関する重要な情報を提供しています。

3-ケトチオラーゼ欠損症（3-ketothiolase deficiency, MIM #203750）は、ミトコンドリアのアセトアセチル-CoAチオラーゼ（ACAT1）の活性不足によって引き起こされる遺伝性代謝異常症です。ACAT1遺伝子のさまざまな変異がこの疾患に関連しています。以下は、ACAT1遺伝子の特定の変異とそれらが関連する研究の概要です。

.0001 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Ala347Thr
研究: Fukaoら（1991）は、ドイツ人男児においてACAT1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（母親から受け継いだAla347Thr変異と父親から受け継いだ発現消失変異）を報告しました。
.0002 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Gly150Arg
研究: Fukaoら（1992）は、父と息子が3-ケトチオラーゼ欠損症である白人家族を研究し、ACAT1遺伝子の3つの変異対立遺伝子（Gly150Argを含む）を同定しました。
.0003 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, IVS8, G-T, +1
研究: Fukaoら（1992）は、父子で複合ヘテロ接合状態にあったACAT1遺伝子のスプライス部位変異を報告しました。
.0004 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, IVS10, A-C, -2
研究: Fukaoら（1992）は、親子で複合ヘテロ接合状態にあったACAT1遺伝子の別のスプライス部位変異を報告しました。
.0005 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, IVS10, G-C, -1
研究: Fukaoら（1992）は、非血縁のベトナム人両親から生まれた患者において、ACAT1遺伝子の変異を同定しました。
.0006 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, IVS11, T-C, +2
研究: Fukaoら（1993）は、オランダ家系の患者において、ACAT1遺伝子の変異を同定しました。
.0007 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Met1Lys
研究: Fukaoら（1993）は、チリの家族において、ACAT1遺伝子の変異を同定しました。
.0008 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Gly379Val
研究: Fukaoら（1994）は、白人女児において、ACAT1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定しました。
.0009 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Gln272Ter
研究: Fukaoら（1994）は、ACAT1遺伝子の変異を同定しました。
.0010 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1、3-bp欠失、1033Gaa
研究: Sewellら（1998）は、複合ヘテロ接合体女性においてACAT1遺伝子の変異を報告しました。
.0011 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1、1-bp挿入、1083a
研究: Sewellら（1998）は、ACAT1遺伝子の変異を報告しました。
.0012 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Asn93Ser
研究: Fukaoら（1998）は、日本人患者においてACAT1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を報告しました。
.0013 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Ile312Thr
研究: Fukaoら（1998）は、日本人患者においてACAT1遺伝子の変異を報告しました。
.0014 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Ala333Pro
研究: Fukaoら（1998）は、日本人患者においてACAT1遺伝子の変異を報告しました。
.0015 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, Gln145Glu
研究: Fukaoら（2002）は、患者においてACAT1遺伝子のホモ接合性変異を報告しました。
.0016 3-ケトチオラーゼ欠損症
変異: ACAT1, 1-bp欠損, 149c
研究: Fukaoら（1998）は、日本人患者においてACAT1遺伝子の変異を報告しました。
これらの変異は、3-ケトチオラーゼ欠損症の臨床的な特徴と診断において重要な役割を果たします。患者におけるケトアシドーシスの発作や発育遅延などの症状の原因となります。

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