承認済シンボル：ACADVL
遺伝子名：acyl-CoA dehydrogenase very long chain
参照：
HGNC: 92
AllianceGenome : HGNC : 92
NCBI：37
遺伝子OMIM番号609575
Ensembl :ENSG00000072778
UCSC : uc002gev.5
ACADVL遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
ACADVL遺伝子のグループ：Acyl-CoA dehydrogenase family
Flavoproteins
ACADVL遺伝子座: 17p13.1
遺伝子の別名
ACADV_HUMAN
acyl-CoA dehydrogenase, very long chain
acyl-coenzyme A dehydrogenase, very long chain
LCACD
VLCAD
ACADVL遺伝子と関係のある疾患
概要
Aoyamaらの1995年の研究によると、VLCADはアシル-CoAデヒドロゲナーゼファミリー内でも特にそのサイズ、構造、およびミトコンドリア内での分布においてユニークな特徴を持っています。VLCADの活性は、超長鎖脂肪酸を代謝することによって、エネルギー産生に寄与し、体内の脂肪酸のバランスを維持するのに重要な役割を果たします。VLCAD欠損症は、この酵素の活性が低下または欠如することによって起こり、エネルギー産生の障害や様々な健康問題を引き起こす可能性があります。
遺伝子の発現とクローニング
Izaiら（1992年）は、ラット肝臓ミトコンドリアから新規のアシル-CoAデヒドロゲナーゼであるAcadvlを同定し、精製しました。これは、ミトコンドリア代謝に関わる酵素の新たな理解への一歩でした。
続いて、Aoyamaら（1995年）はヒトのミトコンドリアに存在する長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）に対応する2つの重複するcDNAクローンをクローニングし、その塩基配列を決定しました。このcDNAは40アミノ酸のリーダーペプチドを持つ655アミノ酸のタンパク質をコードし、成熟した615残基のタンパク質を産生しました。他のアシル-CoAデヒドロゲナーゼが43〜45kDのサブユニットのホモ四量体であるのに対し、ヒト肝臓から精製されたVLCADは70kDのサブユニットの154kDのホモ二量体であることもAoyamaらによって示されました。VLCADはミトコンドリア内膜にゆるく結合し、安定化には洗剤が必要でした。
Andresenら（1996年）は、ラットのVlcad cDNA配列を使用してGenBankデータベースからヒト胎児脳由来のESTを同定し、5-primeおよび3-prime rapid amplification of cDNA ends (RACE)を用いて重複するクローンを同定しました。彼らによるVLCAD cDNAの塩基配列解析では、Aoyamaら（1995年）によって発表された塩基配列との違いは見られませんでした。また、VLCADと他のヒトアシル-CoAデヒドロゲナーゼとの間には26〜33％の相同性が見出されました。ノーザンブロット分析では、様々なヒト組織において2.4kbのmRNA転写物が検出されました。
最後に、ZhouとBlumberg（2003年）はリアルタイムRT-PCRを使用してVLCADの発現を全ての調べた組織で検出し、特に心臓と骨格筋での発現が最も高く、胎盤と膵臓がそれに続いたことを示しました。これらの研究は、VLCADの機能と組織特異的発現に関する重要な情報を提供しています。
遺伝子の構造
さらに、Zhangら（2003）は、VLCAD遺伝子とDLG4遺伝子が染色体17p上に向かい合って配置されており、その転写領域が約220ベースペア（bp）重複していることに注目しました。プロモーター部分の欠失コンストラクトを使用したレポーター遺伝子アッセイでは、DLG4の必須プロモーター活性が約400bpの領域内にあり、VLCADの最小プロモーター全体を約270bpにわたって覆っていることが判明しました。フタル酸ジ（2-エチルヘキシル）（DEHP）処理により、最小VLCADプロモーターが発現をアップレギュレートできることが確認されました。部位特異的変異導入実験からは、変異したAP2結合部位がVLCADとDLG4の両方のプロモーターの転写活性を低下させ、VLCADプロモーターのDEHP処理への反応を消失させることが示されました。
ZhouとBlumberg（2003）の別の研究では、VLCADとDLG4遺伝子がオーバーラップしていることが確認され、これら2つの遺伝子は5-プライム末端で245ヌクレオチドを共有しています。DLG4の転写開始部位はVLCADエクソン1のコード領域に伸びており、重複領域を含むVLCADとDLG4遺伝子の上流領域には2つの潜在的なTATAレスプロモーターが存在し、いくつかの共通転写因子の結合部位を持っています。RT-PCRによると、VLCADとDLG4にはユニークな発現パターンがあり、これは両遺伝子が共通の制御エレメントを共有しているが、異なる組織特異的エレメントも持っていることを示唆しています。マウスでは、Dlg4遺伝子とVlcad遺伝子は向かい合って配置されていますが、重なり合うことはなく、約3.5kb離れています。
マッピング
シンテニー（synteny）とは、異なる個体や種において、遺伝子が染色体上で同じ順序で並んでいることを指します。この用語は、遺伝学やゲノム学において、遺伝子の物理的配置やその関連性を記述するために使用されます。
シンテニーの概念は、進化生物学において特に重要です。異なる種間での遺伝子のシンテニーの維持は、これらの種が共通の祖先を持ち、その遺伝子配列が進化の過程で保存されてきたことを示唆します。例えば、ヒトとマウスのゲノムには多くのシンテニックな領域が存在し、これらは遺伝子の機能や進化の研究において重要な情報を提供します。
シンテニーの研究は、遺伝子の保存された機能、進化の過程、遺伝的疾患の原因究明など、さまざまな生物学的問題の理解に役立ちます。また、ゲノム配列のアラインメントや比較ゲノミクスの分野で重要な役割を果たします。
これらの研究により、ACADVL遺伝子の正確な位置が確定され、超長鎖脂肪酸の代謝に関与する重要な遺伝子であることが明らかになりました。この情報は、遺伝子の機能や関連する疾患の理解を深めるのに役立ちます。
ACADVL遺伝子の機能
ACADVL遺伝子産物である超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼは、以下のような重要な機能を持っています。
アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性：このタンパク質はアシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性を持ち、ミトコンドリアでの脂肪酸のβ酸化に関与しています。β酸化は脂肪酸をエネルギーに変換する重要な代謝経路です。
フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）結合活性：このタンパク質は、FADと結合する能力を持ちます。FADは代謝反応において重要な補酵素であり、エネルギー生成に不可欠です。
同一タンパク質結合活性：このタンパク質は、同じまたは他のタンパク質との結合能力を有しており、これによって代謝経路におけるその機能が調整されます。
細胞の分化とβ酸化の役割：このタンパク質は、上皮細胞の分化および脂肪酸のβ酸化に関与し、細胞の代謝と機能に重要な役割を果たします。
超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症：この遺伝子産物の欠損は、心筋の脂肪酸β酸化を低下させ、心筋症と関連しています。
アルツハイマー病のバイオマーカー：このタンパク質またはその代謝物は、アルツハイマー病のバイオマーカーとしての潜在性を持っている可能性があります。
この情報は、ミトコンドリア内膜に位置し、脂肪酸β酸化経路の第一段階を触媒するアシル-CoAデヒドロゲナーゼの重要な役割を強調しています。このタンパク質の異常は、心筋症などの重篤な健康問題を引き起こす可能性があり、そのために重要な研究対象となっています。また、選択的スプライシングにより異なるアイソフォームが存在することは、その機能の多様性と調節の複雑さを示しています。
Izaiら（1992年）とAoyamaら（1995年）による研究は、Acadvl（ACADVL遺伝子によってコードされる超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ、VLCAD）の特性とその他のアシル-CoAデヒドロゲナーゼとの違いについて重要な情報を提供しています。以下に、それぞれの研究の主要な発見を要約します。
Izaiら（1992年）の研究：
ラットの肝臓ミトコンドリアから精製したAcadvl（VLCAD）の性質が、他のアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（短鎖、中鎖、および長鎖）と異なることを発見しました。
Acadvlは特に超長鎖脂肪酸に対して活性を示しました。これは、超長鎖脂肪酸の代謝におけるこの酵素の特異的な役割を示唆しています。
Aoyamaら（1995年）の研究：
ヒトのVLCADが、LCAD（長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ）に比べてパルミトイル-CoAに対して10倍の特異的活性を持つことを見出しました。
この酵素は、肝臓、心臓、骨格筋、皮膚線維芽細胞において、ミトコンドリアのパルミトイル-CoA脱水素反応の主要な触媒となることが確認されました。
これらの発見は、VLCADが脂肪酸代謝、特に超長鎖脂肪酸およびパルミトイル-CoAの代謝において重要な酵素であることを示しています。また、VLCADの特異的な活性は、特定の組織（特にエネルギー代謝が活発な肝臓や心筋）における脂肪酸の代謝において中心的な役割を果たしていることを示唆しています。このような知見は、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症などの代謝性疾患の理解に重要な情報を提供します。
ACADVL遺伝子の発現
副腎(RPKM 228.7)、十二指腸(RPKM 185.5)、その他25組織にユビキタスに発現
Izaiら（1992年）、Aoyamaら（1995年）、Andresenら（1996年）、およびZhouとBlumberg（2003年）の研究は、ヒトのVLCAD（超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ）に関する重要な発見を提供しています。以下に、各研究の主要な成果を要約します。
Izaiら（1992年）の研究：
ラットの肝臓ミトコンドリアから新規アシル-CoAデヒドロゲナーゼであるAcadvlを同定し、精製しました。
Aoyamaら（1995年）の研究：
2つの重複するヒトミトコンドリアVLCAD cDNAクローンをクローニングし、塩基配列を決定しました。
このcDNAは40アミノ酸のリーダーペプチドを持つ655アミノ酸のタンパク質をコードし、成熟した615残基のタンパク質をもたらしました。
ヒトの肝臓から精製されたVLCADは70kDのサブユニットを持つ154kDのホモ2量体であり、ミトコンドリア内膜にゆるく結合していました。
Andresenら（1996年）の研究：
ヒトVLCADのcDNAクローンを単離し、塩基配列解析を行いました。
VLCADと他のヒトアシル-CoAデヒドロゲナーゼとの間に26〜33%の相同性を見出しました。
ノーザンブロット分析により、様々なヒト組織で2.4kbのmRNA転写物が検出されました。
ZhouとBlumberg（2003年）の研究：
リアルタイムRT-PCRにより、調べた全ての組織でVLCADの発現を検出しました。
心臓と骨格筋での発現が最も高く、胎盤と膵臓がそれに続いていました。
これらの研究は、VLCADの生化学的特性、遺伝子構造、および組織特異的発現パターンに関する重要な知見を提供しており、超長鎖脂肪酸の代謝および関連する代謝性疾患の理解に寄与しています。また、VLCADの遺伝的および機能的特徴は、心筋症などの疾患の病態生理学的な洞察を深めるために重要です。
遺伝子の構造
ACADVL遺伝子、別名VLCAD（超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ）遺伝子の構造に関する研究は、遺伝子の配置や機能的相互作用に関して興味深い洞察を提供しています。以下は、主要な研究成果の要約です。
遺伝子構造（Straussら、1995年；ZhouとBlumberg、2003年）：
ACADVL遺伝子は、20のエクソンを含む構造を持っています。
この遺伝子の全長は約5.4キロベース（kb）です。
染色体上の配置（Zhangら、2003年；ZhouとBlumberg、2003年）：
VLCAD遺伝子とDLG4遺伝子は、染色体17p上で向かい合わせに位置しています。
これら2つの遺伝子の転写領域は約220ベースペア（bp）重なっています。
プロモーター活性とその制御（Zhangら、2003年）：
DLG4の必須プロモーター活性は約400bpの領域内にあり、VLCADの最小プロモーター全体を覆っています。
フタル酸ジ（2-エチルヘキシル）（DEHP）処理されたHepG2細胞では、最小VLCADプロモーターがDEHP処理に応答してVLCADの発現をアップレギュレートします。
AP2結合部位の変異は、VLCADとDLG4のプロモーター活性を低下させ、VLCADのDEHP処理に対する反応を消失させます。
遺伝子の重複と発現パターン（ZhouとBlumberg、2003年）：
VLCADとDLG4遺伝子は、5-プライム末端で245ヌクレオチドを共有しています。
これらの遺伝子は共通の制御エレメントを共有していますが、異なる組織特異的エレメントも持っています。
マウスでは、Dlg4遺伝子とVlcad遺伝子は向かい合わせに配向していますが、重なり合うことはなく、約3.5kb離れています。
これらの研究成果は、ACADVL遺伝子の複雑な構造と、隣接するDLG4遺伝子との機能的な相互作用を示しています。これらの知見は、VLCAD遺伝子の発現調節、および関連する代謝疾患の理解に重要です。また、これらの遺伝子間の相互作用が細胞の代謝やシグナル伝達にどのように影響を及ぼすかについてのさらなる研究を促しています。
分子遺伝学
Aoyamaら（1995年）：VLCAD欠損症患者2名の培養線維芽細胞でACADVL遺伝子に105bpの欠失を同定しました（609575.0001）。
Andresenら（1996年）：VLCAD欠損症の4人の非血縁患者において、ACADVL遺伝子に9つの異なる変異を同定しました。
この研究では、患者の線維芽細胞を用いたウェスタンブロット分析により、VLCADタンパク質の量的減少が明らかになりました。
Mathurら（1999年）：心筋症、非ケトン性低血糖症、肝機能障害、骨格ミオパチー、または肝脂肪症を伴う小児37人中18人において、ACADVL遺伝子に21の異なる変異を同定しました。
これらの変異の大部分が心筋症と関連しており、小児心筋症がVLCAD欠損症の最も一般的な臨床表現型であることが示唆されました。
Gobin-Limballeら（2007年）：ベザフィブラートに対する反応を調べるために、45の異なる変異を持つ33のVLCAD欠損線維芽細胞株を使用しました。ベザフィブラートは、特にミオパチーの表現型を持つ患者に対応する遺伝子型において、FAO容量を増加させることが示されました。
Penaら（2016年）：52例のVLCAD欠損症患者のうち46例で分子検査が可能で、44例では2つの変異が同定されました。
この研究では、報告された50種類の対立遺伝子のうち26種類が新規でした。
Evansら（2016年）：オーストラリアのビクトリア州で同定されたVLCAD欠損症患者22人のうち、5つの新規変異を報告しました。
これらの研究は、VLCAD欠損症の診断、病態生理学、治療戦略において重要な情報を提供しています。特に、VLCAD欠損症の遺伝子変異の多様性とそれに伴う臨床的表現型の異なり、さらにはベザフィブラートなどの薬剤に対する反応性の違いが示されています。これらの知見は、個別化医療や症状管理において重要な意味を持ちます。
動物モデル
Coxら（2001）の研究: VLCAD欠損マウス（Vlcad -/-）とLCAD欠損マウス（Lcad -/-）を作製し、それらを野生型マウスと比較しました。Vlcad -/-マウスでは肝臓と心臓の脂肪酸変化が軽度であったこと、そして絶食状態でのC16とC18アシルカルニチンの上昇が観察されました。Lcad -/-マウスでは、より顕著なC12とC14アシルカルニチンの上昇が見られました。また、LcadとVlcadの両変異をヘテロ接合に持つマウスは生存していたが、Lcad -/-/Vlcad -/-の複合遺伝子型を持つマウスは検出されなかったため、この遺伝子型は致死的である可能性が示唆されました。
Exilら（2003年）の研究: VLCAD欠損マウスを用いて、心筋疾患の発症と分子メカニズムを調査しました。VLCAD欠損心臓は、微小小胞脂脂質の蓄積とミトコンドリアの増殖を示し、多形性心室頻拍が誘発されやすいことが見出されました。また、生後直後から脂肪酸代謝経路の様々な遺伝子の発現が増加していることが観察されました。これらの結果は、VLCAD欠損症に関連するヒト疾患の超微細構造と生理学的相関に進行する可能性があると結論づけられました。
これらの動物モデルの研究は、VLCAD欠損症の生化学的および生理学的特性を理解し、人間での病態の理解に寄与する重要な手段です。また、潜在的な治療法の開発に向けた基礎研究としても価値があります。
アレリックバリアント
.0001 VLCAD不足
アカアド、105bp欠失
VLCAD欠損症（201475）の2人の患者において、Aoyamaら（1995）はVLCAD cDNAの1078-1182塩基を含む105-bpの欠失を同定した。この欠失はエキソンスキップに起因すると考えられ、前駆体VLCADのval360から始まる35アミノ酸のインフレーム欠失をもたらすと予測された。ワクシニアウイルス系を用いて、青山ら（1995）は患者の線維芽細胞で正常ヒトVLCADの定量的cDNA発現を行い、VLCAD活性を正常対照線維芽細胞活性の約20％に上げると、パルミチン酸β酸化フラックスが対照線維芽細胞で見られるレベルにまで上昇することを示した。これらの患者で報告された変異は、酵素のフォールディングとアセンブリーに対して、MCAD欠損症患者の変異対立遺伝子の約90％に見られる、よく特徴付けられたA985G変異（lys329-to-glu; 607008.0001）と同様の結果をもたらす（201450）。
.0002 VLCAD欠損症
acadvl, ivs11ds, g-a, +1
小児心筋症と突然死を伴うVLCAD欠損症患者(201475)において、Straussら(1995)は、ACADVL遺伝子のイントロン11のドナースプライス部位のコンセンサスジヌクレオチドにおけるホモ接合性のGからAへの転移を同定し、エクソン11のスキップをもたらした。
.0003 VLCAD欠損症
ACADVL, ARG613TRP
VLCAD欠損症(201475)の患者において、Souriら(1996)はACADVL遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：1837C-T転移はarg613-trp(R613W)置換をもたらし、ヌクレオチド343-477の135bp欠失はVLCADタンパク質から45アミノ酸の欠損をもたらす(609575.0005)。
.0004 VLCAD欠損症
acadvl, ivs5as, 1-bp del, g, -1
小児心筋症と突然死を伴うVLCAD欠損症（201475）の患者において、Straussら（1995）はACADVL遺伝子における2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した： R613W(609575.0003)とイントロン-エクソン6境界を形成する2つのグアニンヌクレオチドのうちの1つの1bp欠失である。正常配列はcccagGAAで、変異配列はcccaGAAであった。著者らは、この欠失の最も可能性の高い結果は、スプライスアクセプター部位の保存されたagジヌクレオチドが失われたことによるスプライシングの交代であろうと指摘している。あるいは、この部位でスプライシングが起こるかもしれないが、その場合はエクソン6の1ヌクレオチドが失われ、mRNAの読み枠がシフトすることになる。いずれにせよ、この変異は不安定なmRNAをもたらし、変異対立遺伝子からのVLCADタンパク質の発現を欠く可能性が高い。
.0005 VLCAD欠損
acadvl、135-bp欠失
Souriら(1996)によるVLCAD欠損症患者(201475)の複合ヘテロ接合状態で見つかった、45アミノ酸の欠損をもたらすACADVL遺伝子のヌクレオチド343-477の135-bp欠失についての考察は、609575.0003を参照。
.0006 VLCAD欠損症
acadvl, 3-bp del, nt388
VLCAD欠損症(201475)の患者において、Souriら(1996)はACADVL遺伝子(ヌクレオチド388-390)のホモ接合性の3-bp欠失を同定し、glu130の欠失(E130X)をもたらした。別の患者では、Souriら(1996)がK382Q変異(609575.0008)との複合ヘテロ接合で3-bp欠失変異を発見している。
.0007 Vlcad欠損症
acadvl, 3-bp 欠失, nt895
VLCAD欠損症(201475)の乳児において、Souriら(1996)はACADVL遺伝子の895-897ヌクレオチドの欠失を発見し、lys299の欠失(K299X)をもたらした。
.0008 VLCAD欠損症
ACADVL, LYS382GLN
VLCAD欠損症（201475）の乳児において、Souriら（1996）は、ACADVL遺伝子の1144A-C転座を同定し、lys382からglnへの置換（K382Q）をもたらした。
.0009 VLCAD欠損症
ACADVL, GLY401ASP
遅発性VLCAD欠損症(201475)の42歳の女性において、Smeltら(1998)は、ACADVL遺伝子における2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン13におけるG-to-A転移は、gly401-to-asp(G401D)置換をもたらし、エクソン14におけるG-to-A転移は、arg410-to-his(R410H; 609575.0010)置換をもたらす。この患者は横紋筋融解症を再発し、テトラデカジエン酸とヘキサデカジエン酸の濃度が著しく上昇した。
.0010 Vlcad欠損症
acadvl, arg410his
ACADVL遺伝子のエクソン14におけるG-to-A転移はarg410-to-his(R410H)をもたらし、Smeltら(1998)によるVLCAD欠損症患者において複合ヘテロ接合状態で発見されている。
.0011 VLCAD欠損症
acadvl、pro65leu、lys247gln
イスラエルのVLCAD欠損症患者(201475)において、Watanabeら(2000)はACADVL遺伝子のpro65-to-leu(P65L)変異とlys247-to-gln(K247Q)変異を持つ複合変異対立遺伝子のホモ接合性を発見した。K247Q変異は937A-Cトランスバージョンに起因する。P65L変異はエクソン3のスキップをもたらした。P65Lアミノ酸変化の原因となったヌクレオチド置換は、イントロン3の正常スプライス供与部位の11塩基上流に位置する194C-T転移であった。これはエクソンスプライシングに影響を与えるエクソン変異の例であり、同様の状況はACAT1遺伝子で報告されている（203750.0009を参照）。RT-PCRの結果、サイズの異なる2つのcDNA断片が見つかった。一方は予想された大きさで、もう一方は66塩基対短かった。P65Lの場合、アミノ酸の変化は酵素活性を低下させなかったが、K247Q変異は酵素活性を劇的に低下させた。
.0012 Vlcad欠損症
acadvl, phe458leu
VLCAD欠損症患者(201475)において、Coxら(1998)はACADVL遺伝子の1372T-C転移を同定し、phe458-to-leu(F458L)置換をもたらした。
.0013 VLCAD欠損症
ACADVL, ALA416THR
VLCAD欠損症（201475）の非常に軽度の症状を示す14歳の日本人女児において、Fukaoら（2001）はACADVL遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：1つはala416からthrへの置換（A416T）、もう1つはarg450からhisへの置換（R450H；609575.0014）である。In vitroでの機能発現研究は、両変異タンパク質が30℃で残存活性を保持することを示した。Fukaoら(2001)は、温度感受性軽度変異がこの患者の表現型をより軽度なものにしたと結論している。
.0014 Vlcad欠損症
acadvl、arg450his
Fukaoら(2001)による日本人VLCAD欠損症患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたACADVL遺伝子のarg450からhis(R450H)への置換については、609575.0013を参照。
リファレンス
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
