承認済シンボル：ACADSB
遺伝子名：acyl-CoA dehydrogenase short/branched chain
参照：
HGNC: 91
AllianceGenome : HGNC : 91
NCBI：36
遺伝子OMIM番号600301
Ensembl :ENSG00000196177
UCSC : uc001lhb.4
ACADSB遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
ACADSB遺伝子のグループ：Acyl-CoA dehydrogenase family
Flavoproteins
ACADSB遺伝子座: 10q26.13
遺伝子の別名
2-methyl branched chain acyl-CoA dehydrogenase
2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase
ACAD7
ACDSB_HUMAN
acyl-CoA dehydrogenase, short/branched chain
SBCAD
short/branched chain acyl-CoA dehydrogenase
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
この新規cDNAは、アシル-CoAデヒドロゲナーゼファミリーの他のメンバーと配列上の類似性を持っており、特に短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼとの類似性が最も高かった（38%）。このcDNAは真核細胞（COS細胞）および原核細胞（大腸菌）で発現され、予想されるサイズのタンパク質を産生しました。このタンパク質はユニークな基質特異性を持ち、特に(S)-2-メチルブチリル-CoAという短鎖/分岐鎖アシル-CoA誘導体に対して最大の活性を示しましたが、他の2-メチル分岐鎖基質や短鎖/直鎖アシル-CoAにも有意に反応しました。
この基質特異性に基づき、Rozenらはこのタンパク質を短鎖/分岐鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼと命名しました。この発見は、アシル-CoAデヒドロゲナーゼファミリーにおける新しいメンバーの存在を示し、このファミリーの遺伝子とタンパク質の多様性に関する理解を深めるものでした。また、この研究は、代謝プロセスにおけるさまざまなアシル-CoAデヒドロゲナーゼの役割に関するさらなる研究の基盤を提供しました。
遺伝子の構造
マッピング
FISH技術は、特定のDNA配列に対して蛍光マーカーを使用することで、染色体上の遺伝子やDNA配列の正確な位置を視覚的に同定する手法です。これにより、遺伝子の物理的な位置が染色体上で特定され、遺伝学的マッピングにおいて非常に重要な役割を果たします。Ardenらの研究は、ACADSB遺伝子の位置決めにおける重要な進展を示しており、さらなる遺伝学的研究や遺伝病の理解に寄与しました。
ACADSB遺伝子の機能
ACADSB遺伝子産物である短鎖/分岐鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（ACADSB）は、アシル-CoAデヒドロゲナーゼファミリーの一員であり、脂肪酸および分岐鎖アミノ酸の代謝において重要な役割を果たしています。以下は、その主要な特徴を要約したものです。
ACADSBの役割と活性：
ACADSBは、脂肪酸代謝過程およびイソロイシン異化過程に関与しています。
この酵素は、アシル-CoA誘導体の脱水素反応を触媒し、主に(S)-2-メチルブチリル-CoAという短い分岐鎖アシル-CoA誘導体に対して最大の活性を示します。
また、他の2-メチル分岐鎖基質や短い直鎖アシル-CoAとも有意に反応します。
酵素の基質特異性：
ACADSBの基質特異性は、アシル-CoAデヒドロゲナーゼファミリーのメンバーを定義する上での主な特徴です。
遺伝子とタンパク質：
ACADSB遺伝子はミトコンドリア前駆体タンパク質をコードしています。
このタンパク質はミトコンドリアに取り込まれる際に切断され、約43.7キロダルトン（KDa）の成熟ペプチドを形成します。
ミトコンドリア内での位置：ACADSBはミトコンドリア内に存在し、機能を果たします。
この情報は、ACADSBが脂肪酸代謝およびアミノ酸異化における重要な酵素であることを示しており、その基質特異性やタンパク質の構造に関する知識は、さまざまな代謝障害における病態メカニズムの理解に寄与する可能性があります。また、ACADSBの機能不全が関連する病気の診断や治療戦略の開発にも重要な役割を果たすでしょう。
分子遺伝学
Andresenら（2000年）：
ACADSB遺伝子（600301.0001）のホモ接合体変異を2MBG患者において同定しました。
Gibsonら（2000年）：
2MBG患者におけるACADSB cDNA（600301.0002）のヘテロ接合の変異を報告しました。この患者の女性の兄弟姉妹も罹患していました。
Maternら（2003年）：
新生児スクリーニングで2MBGが発見された8人のモン族の子供のうち3人において、ACADSB遺伝子のエクソン10にc.1165A-Gのホモ接合変異を同定しました。
Madsenら（2006年）：
両親がソマリア出身の2MBGの男児において、ACADSB遺伝子（600301.0003）にホモ接合性のスプライス部位変異を同定しました。また、Gibsonらが以前に報告した2人の罹患兄弟にもスプライス部位変異を同定しています。
Sassら（2008年）：
2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（T148I, 600301.0004およびE387K, 600301.0005）を有する6人の患者（2組の兄弟を含む）を報告しました。これらの患者はトルコ系またはレバノン系アラブ人であり、臨床症状はありませんでした。
Alfardanら（2010年）：
2MBG患者5人（うち4人は新生児スクリーニングで同定され、臨床的には無症状であった）におけるACADSB遺伝子（600301.0004-600301.0008）のホモ接合または複合ヘテロ接合の変異を同定しました。
これらの研究成果は、2MBGの分子遺伝学的基盤を明らかにし、症状の発症に対する遺伝的変異の影響を示しています。これらの変異は、患者の診断、治療、および管理において重要な情報を提供します。
アレリックバリアント
.0001 2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症
acadsb, 1228g-a, ex10del
Andresenら(2000)は、メチルブチリルグリシン尿症(610006)の患者において、エクソン10のスキップを引き起こすACADSB遺伝子の1228G-A変異のホモ接合性を同定した。この患者は3歳の男児で、パキスタン出身の初従兄弟の両親の子であった。生後2年の間に、彼はますます扁平になり、運動発達の遅れ、全身性筋萎縮、斜視がみられた。3歳の時には支えがあれば歩けるようになった。両親と2人の兄弟は無症状であったが、母親は2-メチルブチリルグリシンも排泄していた。
.0002 2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症
Acadsb, leu222phe
Gibsonら(2000)は、北ヨーロッパ人の母親とエリトリア人の父親の間に生まれた男児において、血中および尿中の2-メチルブチリルグリシンと2-メチルブチリルカルニチンの孤立した増加を観察した(610006)。培養線維芽細胞において、2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼの単離ブロックが示された。ACADSBのDNA配列はヘテロ接合性の768C-T置換を含んでおり、蛋白質にleu222-to-phe（L222F）変化を引き起こしていた。妊娠と出産は正常であったが、乳児は3日目に哺乳不良、嗜眠、低体温、低血糖、無呼吸のエピソードのため再入院した。脳波と脳のMRIに変化がみられた。その後の妊娠で雌の胎児に影響が見られた。
Madsenら(2006)は、Gibsonら(2000)が報告した2人の兄弟姉妹がL222F変異とスプライス部位変異(600301.0003)の複合ヘテロ接合体であることを発見した。Madsenら(2006)は、L222Fの置換は763C-T転移に起因すると報告している。
.0003 2-@METHYLBUTYRYL-CoA DEHYDROGENASE欠損症
Acadsb, IVS3DS, A-G, +3
2-メチルブチリルグリシン尿症(610006)の男児（両親はソマリア出身）において、Madsenら(2006)はACADSB遺伝子のイントロン3にホモ接合性のA-to-G転移(c.303+3A-G)を同定した。その結果、mRNAはナンセンスを介した崩壊に至る可能性が高いが、残存するタンパク質は重要な酵素活性を持たないことが予測された。Madsenら(2006)は、Gibsonら(2000)によって報告された2人の兄弟姉妹のスプライス部位の変異も同定した。
.0004 2-METHYLBUTYRYL-CoA DEHYDROGENASE欠損症
Acadsb, thr148ile
Sassら(2008)は、レバノン出身の血縁関係にあるアラブ人夫婦の間に生まれた、2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(610006)の2人の兄弟において、ACADSB遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン4の443C-T転移はthr148-to-ile(T148I)置換をもたらし、エクソン10の1159G-A転移はglu387-to-lys(E387K; 600301.0005)置換をもたらす。兄弟の1人は新生児スクリーニングで診断され、もう1人は兄の診断後3歳で診断された。どちらの患者にも臨床的異常は見られず、発育も正常であったが、弟が生後10ヵ月で追跡不能となった。著者らはまた、トルコの血縁家族から2人の兄弟にT148I変異のホモ接合体を同定した。2人の男児はそれぞれ6歳と7歳の時点で正常な発育を示した。患者の線維芽細胞を用いたin vitro研究では、イソロイシンの分解障害が確認された。
新生児スクリーニングで2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症と同定されたヨーロッパ系の子供において、Alfardanら（2010年）はT148IとE387Kの複合ヘテロ接合を同定した。Alfardanら（2010）は、T148I変異をSBCAD発現ベクターに導入し、大腸菌で発現させた。SBCADタンパク質はウェスタンブロット分析では検出できず、SBCAD酵素活性も認められなかった。分子モデリングにより、T148残基は親水性ポケットに存在し、Ile置換が破壊的である可能性が示された。
.0005 2-@METHYLBUTYRYL-CoA DEHYDROGENASE欠損症
ACADSB, GLU387LYS
2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(610006)のトルコ人女児において、Sassら(2008)はACADSB遺伝子のエクソン10にホモ接合性の1159G-A転移を同定し、glu387からlys(E387K)への置換をもたらした。彼女は3歳で正常な発育を示した。E387K変異はトルコ人対照染色体146本中2本、レバノン人対照染色体96本中2本に認められ、これらの集団における対立遺伝子頻度は約2％であった。患者の線維芽細胞を用いたin vitro研究では、イソロイシンの分解障害が確認された。
新生児スクリーニングで2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症と同定されたヨーロッパ系の子供において、Alfardanら（2010年）はE387K変異とthr148-to-ile（T148I; 600301.0004）変異の複合ヘテロ接合を同定した。Alfardanら（2010）は、E387K変異をSBCAD発現ベクターに導入し、大腸菌で発現させた。SBCADタンパク質はウェスタンブロット分析では検出できず、SBCAD酵素活性も認められなかった。分子モデリングから、E387K変異はモノマー-モノマー結合に必須と思われる水素結合導管を破壊し、FAD結合も破壊して酵素の安定性に影響を与えることが示唆された。
.0006 2-@METHYLBUTYRYL-CoA DEHYDROGENASE欠損症
Acadsb, Gln99ter
2-メチルブチリルグリシン尿症(610006)の臨床的に無症状の患者において、Alfardanら(2010)はACADSB遺伝子のエクソン3にホモ接合性のc.295C-T転移を同定し、gln99からterへの置換(Q99X)をもたらした。この患者は新生児スクリーニングでC5-カルニチンの増加が認められた。
.0007 2-@METHYLBUTYRYL-CoA DEHYDROGENASE欠損症
ACADSB、IVS3DS、G-A、+1
Alfardanら(2010)は、2-メチルブチリルグリシン尿症患者2名（うち1名のみ症候性）において、ACADSB遺伝子のスプライス部位変異（IVS3+1G-A）のホモ接合性を同定した。この症候性患者は、通常の新生児スクリーニングでアシルカルニチンが検査される前に生まれ、3歳で発達遅延と運動失調を呈した。脳MRIは、皮質溝が減少した単純化された一般的パターンを示し、皮質形成異常を表している可能性が高い。Alfardanら（2010）は、この患者の神経症状は2-メチルブチリルグリシン尿症によるものではないと考えた。
.0008 2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症
ACADSB、TRP207TER
臨床的に無症状の2-メチルブチリルグリシン尿症(610006)患者において、Alfardanら(2010)はACADSB遺伝子のエクソン5にヘテロ接合性のc.621G-A転移を同定し、その結果trp207からterへの置換(W207X)が生じた。この患者は新生児スクリーニングでC5-カルニチンが増加しており、線維芽細胞のアシルカルニチンプロファイルは完全なACADSB欠損と一致していた。ゲノムDNA検査では2番目の変異は同定されなかったが、cDNA検査ではc.621G-A転移のみが認められたことから、2番目の対立遺伝子の転写消失、異常スプライシング、不安定RNA、正常エクソン5配列の部分欠失のいずれかをもたらす2番目の未同定の変異が存在することが示された。
リファレンス
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
