ACADS

ACAD3
ACADS_HUMAN
acyl-CoA dehydrogenase, C-2 to C-3 short chain
acyl-Coenzyme A dehydrogenase, C-2 to C-3 short chain precursor
Butyryl dehydrogenase
Butyryl-CoA dehydrogenase
SCAD
Unsaturated acyl-CoA reductase

Acyl-CoA dehydrogenase, short-chain, deficiency of 短鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症201470 AR　3　

ACADS遺伝子は、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）という酵素をコードする遺伝子です。SCADはミトコンドリア内で機能し、脂肪酸の酸化プロセスに不可欠な役割を果たします。このプロセスは、脂肪を分解してエネルギーに変換する際に重要です。

SCADの主な機能は、短鎖脂肪酸の代謝です。短鎖脂肪酸は、特定の食品に含まれているほか、体内で長鎖脂肪酸が代謝される過程で自然に生成されます。心臓や筋肉などの組織は、これらの脂肪酸を主要なエネルギー源として利用します。特に、食事からのエネルギーが利用できない時（例えば断食時）には、脂肪酸が肝臓を含む他の組織においても重要なエネルギー源になります。

SCADの機能不全は、短鎖脂肪酸の適切な代謝が妨げられることを意味し、これがさまざまな代謝異常を引き起こす可能性があります。ACADS遺伝子の変異は、短鎖脂肪酸代謝異常症と呼ばれる状態に関連していることがあり、この状態は代謝性アシドーシスや筋肉障害などの症状を引き起こす可能性があります。しかし、ACADS遺伝子の変異が持つ臨床的な重要性については、まだ完全には理解されていません。

Naitoらによる1988年と1989年の研究では、ヒト胎盤の短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）の前駆体をコードするcDNAのクローニングと塩基配列の決定が行われました。この研究で明らかにされた前駆体は、412アミノ酸の長さで、その配列には24アミノ酸のリーダーペプチド部分が含まれています。

SCADは、アシル-CoAデヒドロゲナーゼファミリーに属する酵素の一つであり、ミトコンドリアに存在するフラボタンパク質です。この酵素は、44キロダルトン（kD）の前駆体として合成され、その後ミトコンドリアに輸送されます。ミトコンドリア内でのタンパク質分解により、41kDの成熟型酵素に変換されます。

さらに、SCADと中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（MCAD）の比較研究から、これらの酵素間には高い相同性があることが示されました。これは、SCADとMCADが共通の祖先遺伝子から進化した可能性があり、遺伝子ファミリーに属していることを示唆しています。このような研究は、これらの酵素の機能や進化の理解を深めるのに貢献しています。

ヒトの短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）遺伝子に関するCorydonらの1997年の研究では、この遺伝子が約13キロベース（kb）の長さで構成されており、10個のエクソンを含んでいることが明らかにされました。エクソンとは、成熟したmRNAにおいてコードされ、最終的なタンパク質産物に翻訳される遺伝子の領域です。

一方、KellyとWoodによる1996年の研究では、マウスのAcads遺伝子について、約5,000ベースペア（bp）のコンパクトなシングルコピー遺伝子であることが示されました。この遺伝子は57から703bpの範囲にわたる10個のエクソンと、80bpから約700bpの範囲にわたる9個のイントロンから構成されています。イントロンは、初期のmRNAから除去される非コード領域で、成熟したmRNAには含まれません。

これらの研究は、ヒトとマウスのSCAD遺伝子の構造的な特徴を明らかにし、さらなる機能的研究の基盤を提供しました。遺伝子の構造を理解することは、遺伝子の機能やその変異が疾患にどのように影響を与えるかを理解する上で重要です。

Corydonら（1997年）は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を使用してSCAD遺伝子をマッピングしました。彼らの研究により、SCAD遺伝子がヒトの12番染色体の遠位に位置することが確認され、シングルコピー遺伝子であると結論付けられました。FISHは特定のDNA領域の染色体上の位置を特定する強力な技術であり、SCAD遺伝子の位置を特定することで、この遺伝子の機能や関連する疾患についてのさらなる研究が可能になります。SCAD（短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ）は、脂肪酸代謝に関与する重要な酵素の一つです。この遺伝子の正確な染色体位置の特定は、遺伝的疾患の診断や治療法の開発において役立つ情報を提供します。

ACADS遺伝子産物は、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）です。ACADS遺伝子は、4量体のミトコンドリアフラボタンパク質をコードし、ミトコンドリアの脂肪酸β酸化経路の初期段階を触媒する酵素を生産します。この遺伝子の変異はSCAD欠損症と関連しており、スプライシングにより異なるアイソフォームをコードする2つのバリアントが存在します。この酵素は、中心体、ミトコンドリア、核小胞体に存在し、脂肪酸β酸化に重要な役割を果たします。

短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）は、ミトコンドリアに存在する酵素で、脂肪酸のβ酸化経路の初期段階に関与しています。この酵素は、主に短鎖の脂肪酸（C4-C6）を代謝し、脂肪酸をアシル-CoAに変換することによって、エネルギー生成過程に貢献します。SCADの機能不全は、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（SCAD欠損症）という遺伝性代謝疾患を引き起こし、この症状には低血糖、筋力低下、神経学的問題などがあります。

短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）欠損症に関する分子遺伝学的研究は、疾患の遺伝子型と表現型の関係を明らかにしています。

Naitoら（1989）: SCAD欠損症患者3人の線維芽細胞で、ACADS遺伝子の点突然変異による欠損が示唆され、2つの変異が同定されました。

Corydonら（2001）: エチルマロン酸尿症およびSCAD欠損症患者10人で、SCAD遺伝子の主要な変異が確認され、これらの変異のスクリーニングの必要性が強調されました。

Teinら（2008）: アシュケナージ・ユダヤ系のSCAD欠損症患者10人で、319C-T変異と625G-A変異の複合ヘテロ接合体が確認され、臨床的特徴の多様性が報告されました。

Pedersenら（2008）: SCAD欠損症の114人の患者で29の異なる変異が同定され、変異タンパク質の四量体形成能力の低下が示されました。

これらの研究は、SCAD欠損症の遺伝的多様性と、表現型に影響を与える様々な遺伝子変異を明らかにしています。

アレリック・バリアント（16の選択例）ClinVar

.0001 scad欠損
ACAD, ARG46TRP
SCAD欠損症(201470)の患者において、Naitoら(1989, 1990)は複合ヘテロ接合の証拠を発見した。1本の染色体では136番目のヌクレオチドがCからTに転移し、arg46がtrpに変化していた。もう一方の対立遺伝子の変異については606885.0002を参照。研究した細胞株はNaitoら(1989)が報告した患者のものである。

.0002 scad欠損症
ACAD, ARG107CYS
SCAD欠損症(201470)の患者において、Naitoら(1989, 1990)はACADS遺伝子における2つの変異、すなわちarg107からcysへの置換(R107C)をもたらす319C-T転移とR46W(606885.0001)の複合ヘテロ接合を同定した。

Teinら（2008年）は、SCAD欠損症の表現型が多様なアシュケナージ・ユダヤ系の小児10人を報告した。3例は319C-T変異のホモ接合体であり、7例は319C-T変異と625G-A (606885.0007)の疾患感受性多型の複合ヘテロ接合体であった。共通の臨床的特徴として、筋緊張低下、発達遅延、言語遅延、ミオパシー、嗜眠、摂食障害があった。最も高濃度のエチルマロン酸尿症は319C-T変異のホモ接合体に認められた。罹患していないと推定される両親のうち5人は319C-T変異と625G-Aの複合ヘテロ接合体でもあり、この対立遺伝子の組み合わせはより軽度または無症状の表現型に適合することを示している。In vitroでの機能発現研究により、319C-T変異体タンパク質は機能的な4量体を形成できず、その結果酵素活性が完全に失われることが示された。319C-Tの保因頻度はアシュケナージ・ユダヤ人の間で15人に1人と推定され、創始者効果と一致した。

.0003 scad欠損症
acads, gly68cys
Gregersenら(1998)は、SCAD欠損症(201470)の2人の患者において、3つの疾患の原因となる変異（COS-7細胞での発現後の酵素活性の欠如によって確認された）を特徴付けた。1人の患者は274G-Tと529T-Cの2つの変異の複合ヘテロ接合体であり、それぞれgly68-to-cysとtrp153-to-argのアミノ酸置換を生じていた。

.0004 scad欠損
acads、trp153arg
606885.0003およびGregersenら(1998)を参照。

.0005 scad欠損症
acads、arg359cys
SCAD欠損症患者(201470)において、Gregersen et al. (1998)は、1つの対立遺伝子に511C-T点変異（arg147からtrpへのアミノ酸置換をもたらす）、もう1つの対立遺伝子に1147C-T変異（arg359からcysへのアミノ酸置換をもたらす）の複合ヘテロ接合を、対照個体の7％およびエチルマロン酸（EMA）の尿中排泄量が高い135人の患者の60％にホモ接合型で認められる625G-A多型とともに発見した。1147C-T変異は98人の正常対立遺伝子には存在しなかったが、EMA排泄量の上昇を認める133人の患者の3つの対立遺伝子に、一貫して625A-1147T対立遺伝子として検出された。

SCAD欠損症で平均IQが低い女児において、Corydonら(2001)は1147C-T変異のヘテロ接合性と625G-A変異のホモ接合性を認めた(606885.0007)。

.0006 scad欠損
acads, arg147trp
Gregersenら(1998)は、SCAD遺伝子のarg147-trp(R147W)アミノ酸置換をもたらす511C-T変異を、正常対照者およびEMA排泄上昇患者の625G多型対立遺伝子130個中13個、67個中15個に見いだした。対照と比較した患者における一般的な625G対立遺伝子のハプロタイプ511T-625Gの過剰発現は有意であり（Pは0.02未満）、511C-625Aと同様に511T-625G対立遺伝子がエチルマロン酸尿症への感受性を与えることを示唆している。Gregersenら(1998)は、一般的に検出される生化学的表現型であるエチルマロン酸尿症は、SCAD感受性対立遺伝子の役割に加えて、他の遺伝的および環境的因子が関与する複雑な多因子性/多遺伝子性の病態であると結論している。

Corydonら（2001）は511C-Tの変化を持つSCADタンパク質の発現研究を行い、R147Wタンパク質が野生型の69％の活性を持つことを見出した。

.0007 SCAD欠損
ACAD、Gly185SER
Corydonら(2001)は、線維芽細胞におけるエチルマロン酸尿症およびSCAD欠損症(201470)の10人の患者を研究し、SCAD遺伝子における625G-Aの変化、すなわち、gly185-to-ser(G185S)置換を9人の患者で発見し、そのうちの5人はこの変異のホモ接合体であった(3人はさらに変異があった)。この変異と511C-T(606885.0006)のヘテロ接合体は、一般集団の14％がホモ接合体またはダブルヘテロ接合体であることから、「変異体」と呼ばれている。大腸菌での発現研究により、G185S SCADタンパク質の活性は野生型の86％であることが示された。

.0008 SCAD欠損症
ACAD, GRI66SER
新生児期に筋緊張低下と呼吸困難を指摘されたSCAD欠損症の女児(201470)において、Corydonら(2001)は、625Aの変異(606885.0007)に対するホモ接合性に加えて、SCAD遺伝子の268G-Aの変化に対するヘテロ接合性を同定し、gly66-to-ser(G66S)置換をもたらした。G66Sタンパク質を大腸菌で発現させたところ、SCAD活性は検出されなかった。

.0009 SCAD欠損
ACAD、3-bp欠損、310gag
新生児期に筋緊張低下とその後の発達遅滞が認められたSCAD欠損症の男児(201470)において、Corydonら(2001)は、SCAD遺伝子におけるヘテロ接合性の3-bp欠失(310-312delGAG)を同定し、その結果、アミノ酸80のグルタミン酸残基が欠失した。この対立遺伝子を大腸菌で発現させたところ、活性は検出されなかった。この患者は625A対立遺伝子（606885.0007）のヘテロ接合体でもあった。

.0010 scad欠損症
ACAD、ARA168VAL
新生児期に筋緊張低下と痙攣を呈したSCAD欠損症の男児(201470)において、Corydonら(2001)はSCAD遺伝子のヘテロ接合性575C-T変化を同定し、ala168-to-val(A168V)置換をもたらした。この患者はまた、arg301からtrpへの置換（606885.0011）をもたらす973C-Tの変化についてもヘテロ接合体であり、625Aの変異についてはホモ接合体であった（606885.0007）。大腸菌での発現研究では、A168V変異体タンパク質のSCAD活性は検出されなかった。

.0011 SCAD欠損
ACADS, ARG301TRP
606885.0010およびCorydonら(2001)を参照。Corydonら(2001)による大腸菌での発現研究は、arg301-to-trp変異体タンパク質のSCAD活性が検出されないことを明らかにした。

.0012 SCAD欠損
ACAD、SER329Leu
生後3ヶ月で筋緊張低下と発達遅滞を呈したSCAD欠損症の男性乳児（201470）において、Corydonら（2001）は、SCAD遺伝子におけるヘテロ接合性の1058C-T変化を同定し、その結果、ser329-to-leu（S329L）置換が生じた。大腸菌での発現研究により、この変異タンパク質のSCAD活性は検出されないことが明らかになった。この患者は625Aのヘテロ接合体であることも判明した（606885.0007）。

.0013 SCAD欠損症
アカッズ、arg356trp
新生児期に筋緊張低下と痙攣を呈したSCAD欠損症の女児(201470)において、Corydonら(2001)は、arg356からtrpへの置換(R359W)をもたらすSCAD遺伝子の1138C-T変化のヘテロ接合を同定した。大腸菌での発現研究により、この変異タンパク質のSCAD活性は検出されないことが明らかになった。また、この患者は625A変異体（606885.0007）のヘテロ接合体であることも判明した。

.0014 SCAD欠損症、軽度
アカッズ、プロ55レウ
SCAD欠損症(201470)の生化学的証拠を有するが臨床症状を示さない血縁関係のない2人の日本人女児において、白尾ら(2010)はACADS遺伝子の変異の複合ヘテロ接合を同定した。2人の女児はともにエクソン2に164C-Tの変異を有し、プロ55からリュー（P55L）への置換をもたらし、1人の女児はエクソン9に1031A-Gの変異を有し、グル344からグライ（E344G; 606885.0015）への置換をもたらし、もう1人の女児はエクソン3に323G-Aの変異を有し、グライ108からアスプ（G108D; 606880.0016）への置換をもたらした。HEK293およびヒト骨肉腫細胞を用いたin vitroの機能発現研究により、3つの変異タンパク質はいずれも残存酵素活性が10％未満であり、異常凝集と一致して細胞内の不溶性画分に保持され、オートファジーに伴うミトコンドリア断片化の増加を引き起こすことが示された。変異型ACADSの機能障害が機能的に証明されたにもかかわらず、女児は2人とも4歳の時点で症状を示さなかった。白尾ら（2010）は、遺伝子型と表現型の相関は不明であると指摘している。

.0015 scad欠損、軽度
アカッズ、glu344gly
606885.0014および白尾ら（2010）を参照。

.0016 scad欠損、軽度
acads、gly108asp
606885.0014および白尾ら(2010)参照。

www.omim.org/entry/606885