ACAD9

acyl-CoA dehydrogenase family member 9, mitochondrial
acyl-Coenzyme A dehydrogenase family, member 9
MGC14452
NPD002

Mitochondrial complex I deficiency, nuclear type 20 　ミトコンドリア複合体I欠損核20型 (MC1DN20)　611126 AR　3　

ミトコンドリアにおける脂肪酸β酸化は、真核生物での主要なエネルギー産生代謝経路の一つです。この過程では、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（ACADs）と呼ばれる酵素群が重要な役割を果たします。ACADsは脂肪アシル-CoAのβ酸化における最初の重要な反応を触媒し、このプロセスにおいて律速段階を担います。

特にACAD9は、炭素数14から20の脂肪酸に作用するACADのグループに属しています。これは、中鎖から長鎖の脂肪酸の代謝に重要な役割を果たすことを意味します。ACAD9の活性は、これらの脂肪酸がエネルギーに変換される過程での第一歩となるため、体内のエネルギー代謝において重要です。

加えて、ACAD9遺伝子は脂肪酸酸化の役割だけでなく、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iのアセンブリー因子としても機能します。この役割により、ACAD9はミトコンドリア内でのエネルギー産生の効率化に寄与し、細胞呼吸のプロセスに不可欠な要素となっています。

Schiffらによる2015年の研究では、ACAD9がミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの組み立てにおいて重要な役割を果たすことが要約されています。この複合体は、細胞内でATPを産生する主要な経路の一つであり、ACAD9の機能不全はエネルギー代謝に影響を与える可能性があることを示唆しています。したがって、ACAD9は単なる代謝酵素以上の役割を担い、細胞のエネルギー産生と健康にとって重要な要素であることが分かります。

ACAD9遺伝子のクローニングと発現に関する研究は、この重要なミトコンドリア酵素の機能と生物学的役割を理解する上で重要な進展をもたらしました。

クローニング:
Zhangら（2002年）は、樹状細胞cDNAライブラリーから得られたcDNAの大規模ランダムシークエンシングを通じてACAD9をクローニングしました。
彼らによって同定されたACAD9のタンパク質は、推定621アミノ酸から構成され、分子量は68.8kDです。
このタンパク質はN末端にリーダー配列を持ち、ACADファミリーに共通する2つの保存されたモチーフと潜在的なN-グリコシル化部位を含んでいます。

組織内発現:
ノーザンブロット解析によれば、末梢血白血球を除くすべての組織でACAD9の2.6kbの転写産物が検出されました。

ミトコンドリアへの局在:
Ensenauerら（2005）の研究では、エピトープタグ付きACAD9がトランスフェクトされたヒト肝細胞のミトコンドリアに局在することが確認されました。

神経組織での役割:
Oeyら（2006）は、in situハイブリダイゼーションと酵素学的研究を通じて、ACAD9がヒト胚および胎児の脳と中枢神経組織における長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼであることを明らかにしました。

これらの研究により、ACAD9の生物学的な性質、ミトコンドリア内での役割、および神経組織内での重要な機能が明らかになりました。これは、ミトコンドリアの代謝機能や神経系の健康におけるACAD9の重要性を理解するための基礎を築いています。ACAD9に関連する障害や病態の研究においても、この知識は重要な役割を果たすでしょう。

Zhangら（2002年）の研究では、ACAD9遺伝子が18個のエクソンを含むことが明らかにされました。エクソンは、遺伝子の中でタンパク質をコードする領域を形成するDNAの断片です。この発見は、ACAD9遺伝子の構造を理解する上で重要であり、この遺伝子の機能や関連疾患の研究に役立つ可能性があります。ACAD9遺伝子は、特定のタンパク質の生産に関与していることが知られており、その詳細な構造の理解は遺伝子の機能的特性を解明するための基礎となります。

Zhangらによる2002年の研究では、ゲノム配列解析を通じてACAD9遺伝子が人間の染色体3のq26領域に位置していることが明らかにされました。染色体上で特定の遺伝子をマッピングすることは、その遺伝子の機能や関連疾患の研究において重要なステップです。ACAD9遺伝子のこの位置情報は、遺伝的疾患の原因を解明するための基礎データとして利用される可能性があります。

ACAD9遺伝子は、アシル-CoAデヒドロゲナーゼファミリーの一員であり、特に長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（LCAD）活性および中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（MCAD）活性をコードしています。これらの酵素は、ミトコンドリアで脂肪アシル-CoAのβ酸化という重要なプロセスを触媒し、脂肪酸代謝において律速段階を担っています。

●主な機能と特徴
長鎖脂肪酸代謝プロセス: この酵素は、長鎖脂肪酸（例えばパルミトイル-CoA）を代謝する過程で活性を示します。
中鎖脂肪酸代謝プロセス: 中鎖脂肪酸の代謝にも関与しています。
ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iアセンブリ: この酵素は、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体Iの組み立てにも影響を与える可能性があります。
局在: 樹状突起、ミトコンドリア膜、核に存在します。
●疾患との関連性
核型ミトコンドリア複合体I欠損症: この遺伝子の変異は、特定のタイプのミトコンドリア病、具体的にはアシル-CoAデヒドロゲナーゼファミリーメンバー9型の欠損症を引き起こす可能性があります。
●遺伝子のバリエーション
交互スプライシング: この遺伝子は、交互スプライシングにより複数の転写産物変異体を生成します。

この遺伝子によってコードされる酵素は、エネルギー産生のための脂肪酸の分解という重要な代謝過程に不可欠です。その変異はエネルギー代謝に影響を与え、特定のミトコンドリア疾患の原因となる可能性があります。したがって、この遺伝子やそれにコードされる酵素の研究は、代謝疾患の理解や治療法の開発において重要です。

Heら（2007）は、ACAD9 mRNAの欠損が確認されたミトコンドリア複合体I欠損症核タイプ20（MC1DN20）の3人の患者を報告しました。患者のうち、ACAD9タンパク質の顕著な欠損が認められました。これらの患者では、ACAD9とACADVL（超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ）が相互に補い合うことはなく、2つの酵素が異なる生理学的機能に関与している可能性が示唆されました。

Haackら（2010）は、ACAD9遺伝子の変異の複合ヘテロ接合体を持つ4人の患者を報告しました。これには2人の兄弟が含まれていました。

Dewulfら（2016）は、MC1DN20とACAD9の新規変異を持つ9人の患者を報告しました。2人の兄弟姉妹は2つのミスセンス変異の複合ヘテロ接合体で、より軽症であり、リボフラビン治療により良好な状態を維持していました。

Schiffら（2015）は、ACAD9欠損症患者で見つかった16の病原性ACAD9変異のACAD酵素脱水素酵素活性を評価しました。ACAD酵素活性は検出不能から正常レベルまで様々であり、複合体I欠損症との明確な相関は見られませんでした。不活性化変異は触媒ドメインに位置していましたが、ACAD酵素活性に影響を与えない変異はタンパク質のC末端ドメインに位置していました。ACAD9欠損患者の表現型の重症度と残存するACAD酵素脱水素酵素活性との間には逆相関があり、ACAD9が脂肪酸酸化において生理的な役割を果たしていることを示唆しました。このため、ACAD9欠損患者の治療は複合体Iと脂肪酸酸化の機能不全を緩和することを目指すべきであるとされました。

アレリック・バリアント（8例）Clinvar

.0001 ミトコンドリア複合体1欠損症、核タイプ20
acad9, 4-bp ins, -44taag, プロモーター
ミトコンドリア複合体I欠損症核20型（MC1DN20；611126）の患者において、Heら（2007）は、ACAD9遺伝子の1対立遺伝子が、最初のATGから44bp上流のプロモーター領域に4bpの挿入があることを発見した。この4bpの挿入をp3A9プロモーター構築物に導入すると、レポーター遺伝子の発現が75％減少した。cDNAの増幅により、肝臓と線維芽細胞にはACAD9の全長メッセージがないことが示された。全長のACAD9メッセージは、患者の線維芽細胞や肝臓のmRNAから作られたcDNAからは増幅できなかった。Heら(2007)は、ACAD9遺伝子とその転写産物の複雑さが、この患者の残りの対立遺伝子と別の患者の両方の対立遺伝子の分子欠損を解明する能力を妨げていると述べている。彼らは、明確な遺伝的疾患において突然変異が1つだけ（時には全く）同定されることは比較的一般的な現象であり、他のイントロンまたは転写されていない配列の変化が欠損の原因であると仮定している、と付け加えた。

.0002 ミトコンドリア複合体1欠損症、核タイプ20
acad9, phe44ile
ミトコンドリア複合体I欠損症核20型（MC1DN20；611126）を持つ女性の患者とその兄弟において、Haackら（2010）はACAD9遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン1の130T-A転位はphe44-to-ile（F44I）置換をもたらし、エクソン7の797G-A転位はarg266-to-gln（R266Q；611103.0003）置換をもたらす。いずれの変異も高度に保存された残基に生じた。プローバントの変異はエクソーム配列決定により検出された。この患者は生後間もなく心肺機能低下、肥大型心筋症、脳症、重度の乳酸アシドーシスを呈し、生後46日で死亡した。コントロールと比較して、複合体I活性は患者の筋肉で9〜14％、肝臓で1％、患者の線維芽細胞で32〜39％に低下した。複合体V活性は筋肉で52％、肝臓で38％に低下した。複合体Iのホロ酵素は変異細胞で35％減少しており、複合体Iの不安定性あるいはアセンブリーの障害が示唆された。患者の線維芽細胞に野生型ACAD9を導入すると、複合体Iの欠損は改善され、複合体Iホロ酵素の量は正常レベルに回復した。変異型細胞にリボフラビンを補充すると、複合体I活性が上昇した。この患者の弟は、出生時に筋緊張低下、心肥大、乳酸アシドーシスを呈したが、リボフラビンによる治療を積極的に行った結果、良好な臨床反応が得られた。兄妹ともに脂肪酸のβ酸化の欠損は認められなかった。

.0003 ミトコンドリア複合体1欠損症、核タイプ20
acad9, arg266gln
Haackら（2010）によるミトコンドリア複合体I欠損症核20型（MC1DN20；611126）のきょうだい児に複合ヘテロ接合状態で認められたACAD9遺伝子のarg266-gln（R266Q）変異については、611103.0002を参照。

.0004 ミトコンドリア複合体1欠損症核20型
acad9, arg417cys
ミトコンドリア複合体I欠損症核20型（MC1DN20; 611126）の女児において、Haackら（2010）はACAD9遺伝子の2つの変異（エクソン12の1249C-T転移によるarg417-to-cys（R417C）置換とR266Q変異）の複合ヘテロ接合を同定した（611103.0003）。両変異とも高度に保存された残基に生じた。患者は肥大型心筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスを呈し、12歳で死亡した。筋肉中の複合体I活性は正常の13％に低下していた。

.0005 ミトコンドリア複合体1欠損症、核タイプ20
acad9, ala326pro
ミトコンドリア複合体I欠損症核20型（MC1DN20；611126）の女児において、Haackら（2010）はACAD9遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン10の976G-A転移はala326-to-pro（A326P）置換をもたらし、エクソン16の1594C-T転移はarg532-to-trp（R532W；611103.0006）置換をもたらした。いずれの変異も高度に保存された残基に生じた。患者は肥大型心筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスを呈し、2歳で死亡した。筋肉中の複合体I活性は正常の26％に低下していた。

.0006 ミトコンドリア複合体1欠損症、核タイプ20
acad9, arg532trp
Haackら（2010）によるミトコンドリア複合体I欠損症核20型（MC1DN20；611126）患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたarg532-to-trp（R532W）変異については、611103.0005を参照。
Haackら（2012）は、MC1DN20の家族3人において、ACAD9遺伝子のホモ接合性1594C-T転移を同定し、arg532からtrpへの置換（R532W）をもたらした。患者は肥大型心筋症、乳酸アシドーシス、筋緊張低下、運動不耐性を有していた。複合体I活性は患者の1人の筋生検で正常の3％であった。

.0007 ミトコンドリア複合体1欠損症、核タイプ20
ACAD9、ALA170VAL（rs762521317）
Dewulfら（2016）は、運動不耐性を呈したミトコンドリア複合体I欠損症核20型（MC1D20；611126）を有する12歳男児と8歳女児の2兄妹を報告した。男児には成長遅滞もみられ、妹には「教育的後進性」がみられた。両兄妹とも、リボフラビン療法により20歳代で軽度の肥大型心筋症で臨床的に安定していた。両者ともc.509C-T転移（c.509C-T, NM_0104049.4）の複合ヘテロ接合体で、ala170からvalへの置換（A170V）と別のミスセンス変異（H563D; 611013.0008）を生じた。

.0008 ミトコンドリア複合体1欠損症、核タイプ20
acad9, his563asp
Dewulfら（2016）による、ミトコンドリア複合体I欠損核20型（MC1DN20; 611126）の2兄妹で複合ヘテロ接合状態で見つかった、his563からasp（H563D）への置換をもたらすACAD9遺伝子のc.1687C-G転座（c.1687C-G, NM_0104049.4）については、（611013.0007）を参照。

www.omim.org/entry/611103