ABCD4

69 kDa peroxisomal ABC-transporter
ABC41
ATP-binding cassette sub-family D member 4
ATP-binding cassette, sub-family D (ALD), member 4
EST352188
MAHCJ
P70R
P79R
peroxisomal membrane protein 69
PMP69
PMP70-related protein
PXMP1-L
PXMP1L

Methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblJ type　メチルマロン酸尿症、ホモシスチン尿症を伴うcblJ型（cb1J型メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症） 614857 AR　3　

ABCD4遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞の膜を横断し特定の分子を輸送する機能を持つ膜貫通ドメインを含んでいます。このタンパク質はATPアーゼ活性を持ち、ATP（アデノシン三リン酸）の加水分解を通じてエネルギーを供給し、分子の輸送を促進します。特に重要なのは、C末端に位置する高度に保存された細胞質ヌクレオチド結合ドメインで、これがタンパク質の活性化と機能に必要です。また、ABCD4タンパク質はコバラミン（ビタミンB12）の細胞内プロセッシングに関与しており、ビタミンB12の吸収、輸送、利用に重要な役割を果たしています。ABCD4遺伝子の変異はビタミンB12代謝に関連する遺伝的障害の原因となることがあり、これは神経学的障害や代謝異常などの症状を引き起こす可能性があります。ABCD4遺伝子とそのタンパク質産物の理解は、ビタミンB12代謝障害の診断と治療において重要であり、これらの知見は特定の代謝障害や神経系疾患の管理に寄与する可能性があります。

ペルオキシソーム膜には、PMP70（ABCD3; 170995）、ALDP（ABCD1; 300371）、およびALDR（ABCD2; 601081）を含むいくつかのATP結合カセット（ABC）トランスポーターが存在します。これらの3つのタンパク質は、すべてABCハーフトランスポーターであり、二量体化することで活性型トランスポーターを形成します。

Shaniら（1997年）とHolzingerら（1997年）は、ESTデータベースを検索し、PMP70およびALDPのホモログであるPXMP1L cDNAを同定しました。Shaniらはこの遺伝子をP70Rと命名し、HolzingerらはそれをPMP69と命名しました。Shaniらによれば、予測された606アミノ酸から成るこのタンパク質はABCハーフトランスポーターの構造を持ち、PMP70、ALDR、およびALDPと25〜27%の配列同一性を持つと報告されています。

免疫蛍光研究では、このPXMP1Lタンパク質はペルオキシソームに局在していることが示されました。ウェスタンブロットを用いた解析では、PXMP1Lに対する抗体は73kDのタンパク質を検出しました。ノーザンブロット解析では、PXMP1Lが調べたすべての組織で2.6kbのmRNAとして発現していることが示されました。

Holzingerら（1997年、1998年）は、代替スプライシングと代替ポリアデニル化部位の使用に起因する転写産物の変異体を発見しました。これは、このタンパク質の発現と機能の多様性を示唆するもので、ペルオキシソーム機能と関連疾患の理解に重要な情報を提供します。

Holzingerら（1998）の研究によると、PXMP1L遺伝子は19個のエキソンを含み、その全長は約16キロベース（kb）であると報告されています。エキソンは、遺伝子の中でタンパク質をコードする部分を指し、PXMP1L遺伝子のこの構造は、遺伝子の機能やタンパク質の合成に重要な役割を果たしています。

ABCD4遺伝子産物は、ATPバインディングカセット（ABC）トランスポーターのスーパーファミリーに属する特定のタンパク質で、細胞内および細胞膜を横切ってさまざまな分子を輸送する機能を持っています。これらのタンパク質は、ABC遺伝子のサブファミリーに分かれており、7つの主要なグループ（ABC1、MDR/TAP、MRP、ALD、OABP、GCN20、White）があります。特に、ALDサブファミリーに属するこのタンパク質は、ペルオキシソームで脂肪酸および脂肪アシル-CoAの輸入に関与していると考えられています。

これらのタンパク質はハーフトランスポーターであり、機能的なホモ二量体またはヘテロ二量体トランスポーターを形成するためには、別のハーフトランスポーター分子が必要です。この特定のペルオキシソーム膜タンパク質の詳細な機能は未だ不明ですが、別のペルオキシソームABCトランスポーターと組み合わさることで、アドレノロイコジストロフィーの表現型に影響を及ぼす可能性があると考えられています。また、このタンパク質はペルオキシソームの生合成過程にも関与している可能性があります。

選択的スプライシングによって、このタンパク質のいくつかの異なるタンパク質コードおよび非タンパク質コード変異体が生じることもあり、これによりタンパク質の機能的な多様性が生じます。これらの特性により、このタンパク質は細胞内の代謝プロセスや遺伝病における病態生理に重要な役割を担っていると考えられます。

PXMP1L遺伝子に関する研究では、その染色体上の正確な位置を特定するために、体細胞ハイブリッドパネルの解析とマッピングされたクローンの使用が重要な役割を果たしました。Shaniら（1997）による研究では、この遺伝子をヒトの染色体14q24にマッピングすることができました。続くHolzingerら（1998）の研究では、蛍光in situハイブリダイゼーションを用いてこの位置を確認し、PXMP1L cDNAの一部が染色体14q24.3由来のコスミドに含まれていることを明らかにしました。

これらの研究は、遺伝子の物理的位置を特定することで、その遺伝子の機能的な研究や、関連する遺伝病の理解に貢献しています。遺伝子の位置を特定することは、その遺伝子の役割、発現パターン、および疾患との関連を理解する上で基礎的な情報となります。PXMP1L遺伝子の場合、14q24.3の位置にマッピングされたことは、その遺伝子の生物学的な研究における出発点となり、将来的な遺伝学的および分子生物学的な解析の基盤を提供しています。

cblJ型メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症

Coelhoら（2012年）とKitaiら（2021年）の研究は、cblJ型メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症（MAHCJ）に関する分子遺伝学的な発見に重要な貢献をしています。これらの研究は、ABCD4遺伝子の変異とコバラミン（ビタミンB12）の代謝異常との関連を明らかにしています。

Coelhoらの研究では、MAHCJを持つ小児2例においてABCD4遺伝子の複合ヘテロ接合状態の変異を同定しました。これらの変異は機能喪失をもたらし、生後間もなく低緊張、呼吸困難、骨髄不全などの症状を引き起こしました。一部の患者には軽度の形態異常や心臓の異常、精神運動発達の遅れが見られました。これらの症状はcblF型メチルマロン酸尿症の患者で観察される症状と似ていました。

Kitaiらの研究では、ABCD4とLMBRD1のコバラミン輸送に関する役割がさらに探究されました。ABCD4はATP依存的にリポソームからコバラミンを輸送することが明らかにされましたが、LMBRD1はコバラミン輸送活性を示しませんでした。この結果は、ABCD4がリソソームから細胞質へのコバラミン輸送において重要な役割を担っていることを示唆しています。さらに、MAHJC患者において同定されたABCD4のミスセンス変異についても調査し、これらの変異がATPase活性やコバラミン輸送活性にどのように影響を及ぼすかを解明しました。

これらの研究は、ABCD4遺伝子の変異がコバラミンの代謝異常を引き起こし、それがメチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症といった疾患の発症につながることを示しています。このような遺伝子変異の同定とその機能的な解析は、これらの疾患の理解と治療法の開発に不可欠です。

副腎白質ジストロフィーにおけるABCD4の発現

小児期脳性副腎白質ジストロフィー（CCER；Childhood cerebral adrenoleukodystroph）、副腎脊髄ニューロパチー（AMN；adrenomyeloneuropathy）、脳脱髄を伴うAMNは、X連鎖性副腎白質ジストロフィー（ALD；adrenoleukodystrophy）の異なる表現型で、ABCD1遺伝子の変異が原因とされています。ALDの主な生化学的特徴は、血漿や組織における超長鎖脂肪酸（VLCFA）の蓄積です。

Asheuerらの2005年の研究では、ALD患者（3つの主要な表現型を持つ）と健康な対照群の線維芽細胞および脳におけるABCD1、ABCD2、ABCD3、ABCD4遺伝子、そしてVLCFA合成に関わる2つの酵素遺伝子（VLCSとBG1）の発現を調査しました。この研究では、ABCD1遺伝子の切断変異がALDの表現型変異を引き起こす可能性は低いと示唆されています。また、ALD患者の正常白質における飽和VLCFAの蓄積は、ALDの表現型と相関していることが観察されました。

重要なのは、ABCD2、ABCD3、VLCS遺伝子の発現は、ALDの重症度と相関しない一方で、ABCD4とBG1の発現は重症度と関連している可能性があるということです。これらの発現パターンは、ALDの発症初期に重要な役割を果たしている可能性があります。この研究により、ABCD4遺伝子が副腎白質ジストロフィーにおいて重要な役割を担っていることが示唆されています。

.0001 cblJ型メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症
ABCD4, TYR319CYS
相補群J（MAHCJ；614857）のメチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症の北米の小児において、Coelhoら（2012）は、ABCD4遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：最後の膜貫通ドメインのtyr319-to-cys（Y319C）置換をもたらす956A-G転移、および2bpの挿入（1746insCT；603214. 0001）、フレームシフトと早期終結（Glu583LeufsTer9）をもたらし、予測される細胞質核酸結合ドメインのC末端から14残基が除去された。変異はエクソーム配列決定により同定され、サンガー配列決定により確認された。罹患していない親はそれぞれ、いずれかの変異をヘテロ接合体で有していた。いずれの変異も1000 Genomes Projectのデータベースにはなかった。患者の線維芽細胞で野生型ABCD4を発現させると、生化学的表現型が救済された。

.0002 cblJ型メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症
ABCD4、2-bp挿入、1746ct
Coelhoら(2012)によるメチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症(MAHCJ; 614857)の小児で複合ヘテロ接合状態で見つかったABCD4遺伝子の2-bp挿入(1746insCT)についての考察は、603214.0001を参照。

.0003 メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症、cblJ型
ABCD4、IVS5DS、G-T、+1
メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症、相補群J（MAHCJ；614857）を有するヨーロッパの小児において、Coelho et al. (Coelhoら(2012)は、ABCD4遺伝子の2つのスプライス部位変異の複合ヘテロ接合を同定した：イントロン5におけるG-T変換（542+1G-T）により、膜貫通ドメインの1つをコードするエクソン5がスキップされ（D143_S181del）、エクソン14の最後のヌクレオチドにおける1456G-T変換により、エクソン13と14がスキップされる（G443_S485del; 603214. 0004）。細胞質ヌクレオチド結合ドメインにおける変異である。この変異は、微小細胞を介した染色体移植とエクソーム配列決定によって同定された。いずれの変異も1000 Genomes Projectのデータベースにはなかった。患者の線維芽細胞で野生型ABCD4を発現させると、生化学的表現型が救済された。

.0004 cblJ型メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症
ABCD4, 1456G-T
Coelhoら(2012)によるメチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症(MAHCJ; 614857)の小児において複合ヘテロ接合状態で見つかったABCD4遺伝子のエクソン14の最後のヌクレオチドにおける1456G-Tの転座については、603214.0003を参照のこと。

www.omim.org/entry/603214