ABCD1

ABCD1_HUMAN
ALD
ALDP
AMN
ATP-binding cassette, sub-family D (ALD), member 1

Adrenoleukodystrophy　副腎白質ジストロフィーALD　300100

XLR　3

ABCD1遺伝子がコードするアドレノロイコジストロフィー蛋白（ALDP）は、細胞のペルオキシソームという特定の構造に関連する重要な機能を持っています。以下に、ALDPの主な機能を要約します。

ペルオキシソーム内での役割:
ALDPはペルオキシソームの膜に位置しています。ペルオキシソームは細胞内の小さな袋状構造で、さまざまな代謝プロセスに関与しています。

ATP加水分解活性とアデニルリボヌクレオチド結合活性:
このタンパク質はATP加水分解活性を持ち、エネルギーを利用して分子を輸送することができます。また、アデニルリボヌクレオチド結合活性も持っています。

超長鎖脂肪酸（VLCFA）の処理:
ABCD1遺伝子産物は、ABC型脂肪-アシル-CoAトランスポーター活性を持ちます。これにより、細胞膜やオルガネラの膜を横断して様々な分子を輸送する能力があります。
ALDPの主要な機能の一つは、超長鎖脂肪酸（VLCFA）をペルオキシソームに取り込み、そこで分解することです。
VLCFAは通常の脂肪酸よりも長い炭素鎖を持ち、特別な代謝経路を必要とします。

関与する生物学的プロセス:
ABCD1遺伝子産物は、脂肪酸異化プロセス、ペルオキシソームへの長鎖脂肪酸輸入、超長鎖脂肪-アシル-CoA異化プロセスに関与します。

代謝障害と疾患:
ABCD1遺伝子における変異は、ALDPの機能不全を引き起こし、VLCFAの蓄積をもたらす可能性があります。
このような蓄積は、アドレノロイコジストロフィーという深刻な疾患を引き起こす原因となります。

細胞内の位置:
タンパク質はペルオキシソーム膜、ミトコンドリア膜、細胞質の核周辺領域などに存在します。

副腎白質ジストロフィーとの関連:

ABCD1遺伝子の欠損は、X染色体劣性遺伝性の神経系の脱髄疾患である副腎白質ジストロフィーの原因として同定されています。

ABCトランスポーターのスーパーファミリー:
ABCD1遺伝子産物は、ABCトランスポーターのスーパーファミリーのALDサブファミリーに属しています。
既知のペルオキシソームABCトランスポーターはすべてハーフトランスポーターであり、機能的なホモ二量体またはヘテロ二量体トランスポーターを形成するためにはパートナー分子が必要です。

ALDPの正常な機能は、細胞内での脂肪酸代謝のバランスを維持するために不可欠です。そのため、ABCD1遺伝子の変異によるALDPの機能不全は、細胞レベルでの重大な影響を及ぼし、複数の臓器にわたる広範な病理学的変化を引き起こす可能性があります。適切な診断と管理により、これらの症状の管理と生活の質の向上が可能となります。

ABCD1遺伝子産物のこれらの特性は、細胞内での脂肪酸の代謝と輸送において重要な役割を果たしており、副腎白質ジストロフィーなどの疾患の理解において中心的な役割を担っています。この知見は、これらの疾患の診断、治療、および予防のための戦略を開発するための基盤を提供します。

Mosserら（1993年）は、ポジショナルクローニングを使用して、85人の非血縁の副腎白質ジストロフィー（ALD）患者のうち6人に部分的に欠失した遺伝子を同定しました。家族内の症例では、この遺伝子の欠失が疾患と分離していることが観察されました。特に注目すべきは、ALDの臨床表現型が異なる2人の兄弟に同一の遺伝子欠失が見られたことです。ゲノム配列のコンピューター解析を通じて同定された候補エクソンは、エクソン連結およびcDNAライブラリーのスクリーニングに使用され、cDNAの単離に役立ちました。Mosserらによるノーザンブロットデータは、ペルオキシソームが豊富な組織（肝臓と腎臓）ではALDP転写物が低レベルであるのに対し、ペルオキシソームが少ない組織（心臓と骨格筋）では高レベルであることを示しています。

ValleとGartner（1993年）は、ALDPがペルオキシソーム膜トランスポーターであると考えられ、ペルオキシソーム酵素であるリグノセロイル-CoA合成酵素（超長鎖脂肪酸-CoA合成酵素としても知られる）のインポートに直接関与していると考えました。Aubourgら（1993年）は、ALDタンパク質がVLCFA-CoA合成酵素のインポートまたはアンカリングに関与するペルオキシソームトランスポータータンパク質である可能性を示唆する証拠をレビューしました。この遺伝子は2,235塩基のオープンリーディングフレームを持ち、745アミノ酸のタンパク質をコードしており、PMP70タンパク質（ABCD3; 170995）と38.5％のアミノ酸同一性と78.9％の類似性を持つことがわかりました。長鎖アシル-CoA合成酵素のラット遺伝子とは相同性がないことが確認されました。

Sardeら（1994年）は、マウスALD cDNAの配列を報告し、その相同配列が広範囲の生物種、例えばS. cerevisiaeやC. elegansに存在することを示唆しました。Shaniら（1995年）は、Saccharomyces cerevisiaeの遺伝子PXA1をクローニングし、その特徴を明らかにしました。この遺伝子は、配列と機能の類似性から、ALD遺伝子のオルソログ（相同遺伝子）であると提唱されました。

遺伝子の構造に関する研究では、ALD遺伝子およびそのマウス相当のAld遺伝子について重要な発見がなされています。

Sardeら（1994年）による研究では、ALD遺伝子が21kbに及び、10個のエクソンを含むことが報告されました。エクソンは、遺伝子のコード領域を構成するDNAの断片です。この発見は、ALD遺伝子の詳細な構造を理解する上で重要な一歩でした。

Kennedyら（1996年）は、マウスのAld遺伝子に関する研究を行い、この遺伝子もまた10個のエクソンを含んでいることを明らかにしました。また、マウスのAld遺伝子がX染色体のバンドB、セントロメアから47cMの位置に約22kbに及ぶと示しました。セントロメアは染色体の中心にある部分であり、cM（センチモーガン）は遺伝学において遺伝子間の距離を表す単位です。

これらの研究は、ヒトおよびマウスにおけるALD遺伝子の遺伝的特徴を明らかにするために重要であり、副腎白質ジストロフィーの病態生理学的理解に貢献しています。また、これらの情報は遺伝子治療や他の治療法の開発においても役立つ可能性があります。

Eichlerらの1997年の研究は、アドレノロイコジストロフィー（ALD）遺伝子の構造と進化に関して重要な洞察を提供しました。彼らの発見は以下のように要約できます。

遺伝子の重複: ALD遺伝子の特定の領域（エクソン7から10を含む9.7kbの領域）が、人間のゲノム内の複数の染色体（2p11、10p11、16p11、22q11）のペリセントロメリック領域近傍に重複していることが同定されました。

ヌクレオチド同一性: この重複領域の比較配列解析により、ヌクレオチド同一性は92%から96%であることが明らかになりました。これは、重複が高等霊長類の進化過程で比較的最近、約500万年から1000万年前に生じたことを示唆しています。

特異的反復配列の同定: 重複領域に隣接する配列の解析から、珍しい「GCTTTTTGC」という反復配列が同定されました。この配列は、染色体間の非相同交換の過程で特定の統合部位として機能する可能性があります。

2段階転座モデルの提案: Xq28からペリセントロメリック2p11への重複が一度起こり、その後より大きな重複カセットがペリセントロメリック領域に急速に分布したという2段階転座モデルが提案されました。

臨床的意義: この重複セグメントに関する知識は、ALD患者における効果的な突然変異の検出を容易にし、染色体間の非相同交換のペリセントロメリック指向性メカニズムの分子基盤についてさらなる洞察を与えると考えられます。

Eichlerらのこの研究は、ALDの分子遺伝学と進化生物学に対する理解を深める上で重要な寄与となりました。また、このような遺伝子構造の変化が疾患発生のメカニズムにどのように関与しているか、さらに探究するための基盤を提供しました。

副腎白質ジストロフィー（ALD）の分子遺伝学に関する研究は、疾患の原因となる遺伝子変異の同定と理解に大きな進歩をもたらしました。

Mosserら（1993年）は、ポジショナルクローニングを用いてXq28上の遺伝子を同定しました。家族性の症例では、欠失は疾患と分離していました。

Cartierら（1993年）は、6人の患者で推定ALD遺伝子の異常を発見し、その中の1人はALDタンパク質の保存領域にglu291からlysへの置換を予測させるミスセンス変異を有していました。

Mosserら（1994年）は、ALD蛋白に対するモノクローナル抗体を作製し、この蛋白質がペルオキシソーム膜に結合していることを示しました。

Sardeら（1994年）は、ALD遺伝子の変異の検出を容易にするために、エクソンに隣接するイントロン配列、3-プライム非翻訳領域および即時型5-プライムプロモーター領域の配列を決定しました。

Fanenら（1994年）は、ALDタンパク質のヌクレオチド結合フォールド（NBF）と呼ばれるATP結合ドメインに変異があるかどうかを調査しました。

Ligtenbergら（1995年）は、ALD遺伝子のオープンリーディングフレームの系統的解析を行い、28の非血縁血統全てに変異があることを証明しました。

Kempら（2001年）は、X連鎖性adrenoleukodystrophyにおけるABCD1変異について概説し、変異の大部分は点変異であるが、大きな欠失も報告されていることを示しました。

Corzoら（2002年）は、ABCD1とBCAP31遺伝子を含む連続遺伝子微小欠失症候群を報告しました。

これらの研究は、ALDの原因となる遺伝的変異の同定と理解において重要な役割を果たしました。また、ALDの異なる表現型における遺伝子発現の差異や、変異がペルオキシソーム膜に存在するATP結合トランスポーターに影響を与えることも明らかにしました。これらの知見は、ALDの診断、治療、および病態理解に大きく貢献しています。

動物モデルを用いた副腎白質ジストロフィー（ALD）の研究は、この病気の理解を深め、新たな治療法の開発に向けた重要な洞察を提供しています。以下に、主な研究成果を要約します。

これらの動物モデルを通じて、ALDの病態生理学に関する重要な情報が得られ、将来の治療法開発に向けた基礎的なデータが提供されています。特に、病気の発症メカニズムや進行過程に関する理解が深まり、潜在的な治療標的の同定につながる可能性があります。

副腎白質ジストロフィー（ALD）や副腎脊髄神経障害（AMN）などのX連鎖性副腎白質ジストロフィー（X-ALD）に関連するアレリックバリアント（遺伝的変異）の例を以下に示します。

ABCD1, GLU291LYS: Cartierら（1993）により発見。ALD患者の線維芽細胞で、エクソン1の塩基1258でのGからAへの転移により、グルタミン酸がリジンに置換される。

ABCD1, PRO484ARG: Bergerら（1994）により発見。思春期ALD患者のエクソン5、ヌクレオチド1451でのCからGへの転換により、プロリンがアルギニンに置換される。

ABCD1, IVS6AS, A-G, -2: Kempら（1995）により発見。イントロン6の3-プライム末端のスプライスアクセプター部位の-2位でのAからGへの転移。

ABCD1, IVS8AS, G-A, -10, 8-bp ins: Kempら（1995）により発見。エクソン9の開始点に8bpの挿入とイントロン8のスプライスアクセプター部位の-10位でのGからAへの置換。

ABCD1, ARG389GLY: Krasemannら（1996）により発見。エクソン3のヌクレオチド1551でのCからGへのトランスバージョンにより、アルギニンがグリシンに置換される。

ABCD1, ASN148SER: Fuchsら（1994）により発見。エクソン1のヌクレオチド829でのAからGへの転移により、アスパラギンがセリンに変換される。

ABCD1, TYR174ASP: Fuchsら（1994）により発見。エクソン1のヌクレオチド906でのTからGへの転座により、チロシンがアスパラギン酸に変換される。

ABCD1, GLY266ARG: Fuchsら（1994）により発見。エクソン1のヌクレオチド1182でのGからAへの転移により、グリシンがアルギニンに変換される。

ABCD1, ARG401GLN: Fuchsら（1994）により発見。エクソン3のヌクレオチド1588でのGからAへの転移により、アルギニンがグルタミンに置換される。

ABCD1, ARG418TRP: Fuchsら（1994）により発見。エクソン4のヌクレオチド1638でのCからTへの転移により、アルギニンがトリプトファンに置換される。

ABCD1, ARG464TER: Fanenら（1994）により発見。エクソン4のヌクレオチド1776でのCからTへの転移により、アルギニンが早期終止コドンに変換される。

ABCD1, 2bp欠損, 1801AG: Barceloら（1994）とFuchsら（1994）により発見。エクソン5のヌクレオチド1801-1802における2bp（AG）の欠失。

ABCD1, GLU477TER: Fuchsら（1994）により発見。エクソン5のヌクレオチド1815でのGからTへの転移により、グルタミン酸が477残基の早期終止コドンに変換される。

ABD1, SER515PHE: Fuchsら（1994）により発見。エクソン6のヌクレオチド1930でのCからTへの転移により、セリンがフェニルアラニンに変換される。

ABCD1, 1-bp欠損, 1937C: Fanenら（1994）により発見。エクソン6のヌクレオチド1937における1bpの欠失。

ABCD1, ARG518TRP: Fanenら（1994）により発見。エクソン6のヌクレオチド1938でのCからTへの転移により、アルギニンがトリプトファンに置換される。

ABCD1, IVS6DS, G-A, +1: Fanenら（1994）により発見。エクソン6のイントロン6のドナースプライス部位の最初のヌクレオチドである2020位でのGからAへの置換。

ABCD1, 2-bp欠失, 2177TA: Fanenら（1994）により発見。エクソン8のヌクレオチド2177における2-bp（TA）の欠失。

ABCD1, SER606LEU: Fanenら（1994）により発見。エクソン8のヌクレオチド2203でのCからTへの転移により、セリンがロイシンに置換される。

ABCD1, 1-bp欠損, 2204G: Fanenら（1994）により発見。エクソン8のヌクレオチド2204での1-bp（G）の欠失。

ABCD1, ARG617HIS: Fanenら（1994）により発見。エクソン8のヌクレオチド2236でのGからAへの転移により、アルギニンがヒスチジンに置換される。

ABCD1, ARG617CYS: Fanenら（1994）により発見。エクソン8のヌクレオチド2235でのCからTへの転移により、アルギニンがシステインに置換される。

ABCD1, 3-bp欠損, 1258GAG, GLU291DEL: Kanoら（1998）により発見。コドン291（GAG）の欠失を持つ日本人家族において発見された変異。様々なALDの表現型が観察された。

ABCD1, IVS8DS, G-A, +1: Guimaraesら（2001）により発見。ALD患者のABCD1遺伝子のスプライス部位の変異。

ABCD1, IVS1DS, G-A, -1: Guimaraesら（2001）により発見。非定型ALD患者のエクソン1のドナースプライス部位の-1位での変異。

ABCD1, 26bp欠損, NT369: O’Neillら（2001）により発見。6世代にわたる大血統において発見されたABCD1遺伝子のN末端に26bpの欠失。副腎脊髄神経障害の明確な臨床表現型が観察された。

これらの変異は、ALDやAMNの遺伝子型と臨床表現型の多様性を示し、疾患の診断と管理において重要な役割を果たしています。また、これらの変異は、疾患の病態の理解を深める上での基盤となっています。

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